nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-01-16

14. Medullär tyreoideacancer (MTC)

14.1 Diagnostik

Se även behandlingsöversikt i 2.1.3 Medullär tyreoideacancer (MTC).

Medullär tyreoideacancer (MTC) utgår från parafollikulära celler, C-celler. C-cellen producerar calcitonin, och bestämning av S-calcitonin används som tumörmarkör. MTC svarar för 5–10 % av all tyreoideacancer och förekommer i en sporadisk form (75 %) och en ärftlig (hereditär) form (25 %). Den ärftliga formen ingår som del i multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2A, MEN 2B). 

14.1.1 FNAC

FNAC har mer än 90 % sensitivitet vid palpabel och lättåtkomlig tumör. Immuncytokemisk analys av calcitonin på aspiratet är diagnostiskt. Ursköljning av finnålsinstrumentariet med 1 ml koksalt följt av mätning av calcitonin ökar träffsäkerheten ytterligare (51).

Biokemisk S-calcitoninanalys har mångdubbelt högre sensitivitet än cytologi vid icke-palpabel tumör. ”Blind” punktion rekommenderas inte. 

14.1.2 S-calcitonin

Diagnostisk princip:

  1. Palpabel tumör vid MTC = förhöjt basalt S-calcitonin.
  2. Tumör < 5 mm kan ha normalt basalt S-calcitonin. Pentagastrin provocerar en diagnostisk stegring av S-calcitonin redan vid ockult MTC.

Falskt positiv S-calcitoninförhöjning förekommer men föranleder sällan diagnostiska problem. Det kan ses vid andra endokrina tumörer (ö-cellstumörer, carcinoider, småcellig bronkialcancer), njurinsufficiens, kronisk tyreoidit, Mb Paget och laboratorieinterferens. Vid dessa tillstånd ger provokationstest i regel inte den karaktäristiska markanta stegringen i S-calcitonin. calcitonin är rejält förhöjt hos små barn, framför allt spädbarn (< 6 månader). Män har högre värden än kvinnor. 

14.1.3 Provokationstester

I utvalda fall kan provokationstest med kalciuminfusion vara av värde (2 mg Ca/kg kroppsvikt). Prover för calcitonin tas vid 0, 2, 5 och 10 minuter.  

14.1.4 Sporadisk cancer, preoperativ utredning

Sporadisk MTC är lika vanlig hos kvinnor och män och upptäcks vanligen i 40–50-årsåldern. Den debuterar ofta som en solitär knöl lokaliserad till en lob. Redan vid debuten kan palpabla lymfkörtlar finnas och det är viktigt att kartlägga eventuell spridning till lungor, lever och skelett. Vid stor tumörvolym och höga calcitoninnivåer kan patienten ha diarré som debutsymtom. Diagnosen ställs på förhöjd calcitoninnivå och finnålspunktion med cytologi. 

Preoperativ utredning:

  • Alla patienter: 
    • Analys av RET proto-onkogenen (ofta är det dock orimligt att invänta resultatet från undersökningen innan kirurgi)
    • Uteslutande av feokromocytom (se 14.2.1 Feokromocytom vid MEN 2)
    • CEA (av värde för den postoperativa uppföljningen). 
    • Joniserat kalcium och PTH (med syfte på eventuell hyperparatyreoidism) 
    • Ultraljudsundersökning av lokala lymfkörtelstationer 
  • Vid misstanke om generaliserad sjukdom: 
    • DT eller MR hals-thorax-buk
    • Ev. ultraljud lever med kontrast
    • Nuklearmedicinska undersökningar såsom 18F-FDG-PET/DT eller 68Ga-DOTATOC/TATE-PET kan övervägas men är främst förbehållna identifiering av återfall eller metastasering efter initial behandling, då annan radiologi inte kan påvisa något. 

14.2 Ärftliga former och screeningdiagnostik

Se även behandlingsöversikt i 2.1.3 Medullär tyreoideacancer (MTC).

Multipel Endokrin Neoplasi typ 2 (MEN 2) är en autosomalt dominant ärftlig sjukdom med hög penetrans och variabel klinisk expression. Vid MEN 2A förekommer MTC associerad med feokromocytom och primär hyperparatyreoidism. Vid MEN 2B förekommer MTC associerad med feokromocytom, ganglioneurom och marfanoida drag. 

MEN 2A kan ytterligare subklassificeras i en variant med kutan lichen amyloidos, en med samtidig Hirschsprungs sjukdom, samt en med MTC utan andra manifestationer, tidigare kallad FMTC (52).

Hos anlagsbärare är risken att utveckla MTC hög, upp emot 95 %. Tumören i de ärftliga formerna är ofta bilateral och multicentrisk i kombination med diffus och/eller fokal C-cellshyperplasi.

Sjukdomsgenen för MEN identifierades 1993 och visade att anlagsbärare för MEN 2A har en mutation i RET proto-onkogenen (RET) på kromosom 10. Patienter med MEN 2B bär också RET-mutationer. Vid MEN 2A är genförändringarna vanligen belägna inom RET:s exon 10 och 11, där någon av flera kodon för aminosyran cystein genomgått punktmutation. Mutationer i kodon 634 svarar för 85 % av mutationerna vid MEN 2A. Platsen för och typen av mutation har betydelse för sjukdomens utveckling och manifestationer inom familjerna. Det finns sålunda en viss genotyp-fenotypkorrelation. Mutationsanalys av RET sker genom molekylärgenetisk metodik varvid man kan fastställa om en individ är anlagsbärare eller inte. 

14.2.1 Feokromocytom vid MEN 2

Feokromocytom i binjurarna uppträder hos ca 50 % av patienterna med MEN 2A men prevalensen varierar från 6–100 % i olika släkter. Feokromocytom utvecklas vanligen senare än MTC. Kliniskt har feokromocytom en klart letal potential genom sin produktion av katekolaminer, som kan ge arytmier och blodtryckssvängningar med risk för cerebrovaskulära eller kardiovaskulära komplikationer. Ofta är symtomen initialt ganska sparsamma och misstolkas ofta länge innan den rätta diagnosen ställs. Vid odiagnostiserat feokromocytom kan livshotande symtom uppkomma vid akuta stressituationer, till exempel vid förlossning eller operation. Det är därför ett oeftergivligt krav att varje patient med misstänkt eller säkerställd MTC före operation utreds för feokromocytom. 

Hos individer som är anlagsbärare eller som har manifest MEN 2 bör metoxykatekolaminer i plasma eller urinkatekolaminer, alternativt urinmetoxykatekolaminer, analyseras årligen. Hos en del patienter kan MIBG-skintigrafi eller DT/MRT av binjurarna upptäcka feokromocytom tidigare än analys av urinkatekolaminer.

14.2.2 Primär hyperparatyreoidism vid MEN 2A

Paratyreoideaförändringar (vanligen nodulär hyperplasi) som delfenomen i MEN 2A ses hos ca 20 % av patienterna. I svenska släkter är siffran sannolikt lägre.

14.2.3 Naturalhistoria för MEN 2A

Tumörutvecklingen sker först som tidig multifokal bilateral C-cellshyperplasi (CCH) och senare som utveckling av multipla tumörhärdar. Metastasering sker till regionala lymfkörtlar på halsen och mediastinum och senare även hematogent. När patienten söker för kliniskt manifest palpabel tumör i tyreoidea har metastasering oftast skett. Diagnostiken vid MEN 2A bör därför ske tidigt, lämpligen som genetisk screeningundersökning av hela familjen. Screening av familjer med MEN 2-syndrom ger tidigare tumördiagnostik, bättre behandlingsresultat, mindre behandlingskomplikationer, bättre prognos och lägre mortalitet. 

14.2.4 MEN 2B 

MEN 2B är ett sällsynt, huvudsakligen sporadiskt, syndrom som utöver MTC och feokromocytom kombineras med marfanliknande yttre, framträdande tjocka läppar samt neurogangliomatos i munhålan och mag-tarmkanalen. Patienter med MEN 2B har en mer aggressiv tumörform som kan debutera tidigt i barndomen. 

14.2.5 Diagnostik och screening av MTC. Praktisk handläggning

  • Patient med diagnosticerad MTC utan kända släktingar med MEN 2
    • Patienten ska få information samt föreslås screening för mutation i RET-genen. Blodprov skickas för mutationsanalys vid ackrediterat laboratorium. Mutationsanalysen begränsas vanligen till de exon där MEN 2-mutationer beskrivits (exon 8, 10, 11, 13 – 16). 
  • Släkting till patient med MEN 2, där mutationen är identifierad
    • Blodprov skickas för mutationsanalys vid ackrediterat laboratorium. Det är viktigt att på remissen ange vilken mutation man identifierat i släkten och/eller vilken individ man hittat mutationen hos, så att laboratoriet riktar analysen mot ”släktens mutation”.
    • Vid negativmutationsanalys (eventuellt upprepat prov) kan den testade individen förklaras som icke anlagsbärare och avföras från vidare screening. 
    • Vid positivmutationsanalys(er) bör patienten opereras med profylaktisk total tyreoidektomi efter sedvanlig pre-operativ utredning 14.1.4 Sporadisk cancer, pre-operativ utredning, inklusive utredning för feokromocytom. 
  • Släkting till patient med MEN 2, där mutationen inte är identifierad
    • Patienten ska screenas kliniskt och biokemiskt avseende MEN 2.
    • Provokationstest med mätning av S-calcitonin kan övervägas. Bilddiagnostik utifrån resultat. 

14.2.6 Screening av barn 

Barn till personer med mutationsverifierad MEN 2 bör erbjudas anlagstest senast i 5-årsåldern vid MEN 2A för att anlagsbärare ska kunna tyreoidektomeras innan tumörer hinner spridas (se nedan). Vid risk för MEN 2B bör anlagstestningen ske så tidigt som möjligt.

14.3 Kirurgi vid sporadisk tumör

Se även behandlingsöversikt i 2.1.3 Medullär tyreoideacancer (MTC).

14.3.1 Behandlingsprinciper

Behandlingen av MTC är i första hand kirurgisk. Den är på grund av tumörbiologi och genetik alltid en specialistangelägenhet och bör därför centraliseras till enheter med tillräcklig erfarenhet och kompetens för att handlägga dessa tillstånd.

Vid mycket höga värden av basalt calcitonin kan det enstaka gånger vara av värde att inleda primäringreppet med en diagnostisk laparoskopi, för att utesluta metastasering till levern. Det finns en stark korrelation mellan basalt calcitoninvärde och tumörvolym. Skälet är i så fall att man kan/bör begränsa ingreppet på halsen för att minska komplikationsrisken, eftersom ingreppet ändå är utsiktslöst avseende bot (52). 

14.3.2 Tyreoideaoperation

Total tyreoidektomi ska betraktas som standard vid MTC. Sporadisk MTC är vanligen unifokal och unicentrisk. Hemityreoidektomi kan övervägas vid signifikant samsjuklighet och/eller fjärrmetastasering, liksom vid små tumörer (T1) utan tecken på metastasering. Ingreppet bör då följas av negativ provokationstest om man ska avstå från kompletterande tyreoidektomi (52). Det finns endast begränsade data som jämför hemityreoidektomi med total tyreoidektomi.

14.3.3 Central lymfkörtelutrymning (region VI)

Palpabel sporadisk MTC är ofta spridd till lokala eller regionala lymfkörtlar. Metastasering är vanligast centralt, och följs av ipsilaterala och kontralaterala kompartment. Bilateral central lymfkörtelutrymning rekommenderas för alla patienter. Undantag från denna rekommendation utgörs av patienter med så kallad mikro-MTC (< 10 mm), som ofta botas med total tyreoidektomi förutsatt att basalt calcitonin är normalt. 

14.3.4 Modifierad lateral lymfkörtelutrymning (region II–V)

Modifierad lateral lymfkörtelutrymning görs på tumörsidan och ev. kontralaterala sidan vid suspekt metastasering enligt preoperativ utredning. Många förespråkar ipsilateral utrymning vid MTC > T1 och vid högre calcitoninnivåer även om pre-operativ utredning inte påvisat några lymfkörtelmetastaser. Det finns även förespråkare för profylaktisk kontralateral lymfkörtelutrymning vid höga calcitoninnivåer (52). Det vetenskapliga underlaget för dessa strategier är litet.

 

14.3.5 Kirurgi vid ärftlig sjukdom

Sjukdomen är ofta multicentrisk och multifokal. Oavsett om kirurgin utförs på klinisk indikation (palpabel tumör) eller som en profylaktisk operation, görs därför total tyreoidektomi. 

14.3.5.1 Profylaktisk kirurgi vid ärftlig MTC (MEN 2A, MEN 2B, FMTC)

Det finns ingen prospektiv randomiserad undersökning av tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning vid asymtomatiska RET-mutationsbärare, varför rekommendationerna baseras på naturalförloppet för malign transformering till MTC. Genetisk screening är överlägsen biokemisk diagnostik (inklusive provokationstest). I de fall där föräldrar känner en tveksamhet till förebyggande tyreoidektomi, kan dock provokationstest fortfarande vara av värde. 

Eftersom det finns en korrelation mellan genotyp och fenotyp styrs tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi av i vilken kodon mutation föreligger (52).

Kortfattat: 

  • kodon 918 (MEN 2B) snarast möjligt
  • kodon 634 och 883: vid 5 års ålder, eller tidigare om calcitonin är förhöjt
  • övriga kodon: kan följas med calcitoninmätningar halvårsvis; om föräldrarna finner denna strategi osäker görs profylaktisk operation förslagsvis före skolstarten. Familjehistorien avseende insjuknandeålder och -stadium för mutationsbärarna påverkar inte sällan dessa beslut.

14.3.5.2 Central lymfkörtelutrymning

Vid palpabel sjukdom är risken mycket hög för lymfkörtelmetastasering. Central lymfkörtelutrymning ska alltid utföras. Vid profylaktisk operation styrs lymfkörteloperationen av typ av mutation samt ålder på patienten. Vid mutation i kodon 918 görs alltid lymfkörtelutrymning För övriga patienter, vid icke palpabel tumör och normalt basalt S-calcitonin, är risken för lymfkörtelmetastasering nära noll och lymfkörtelutrymning är inte lika nödvändig.

14.3.5.3 Modifierad lateral lymfkörtelutrymning (region II–V)

Lymfkörteloperationen styrs av typ av mutation, ålder på patienten samt preoperativa radiologiska fynd.

14.3.5.4 Paratyreoideaoperation vid MEN 2A

Mutationer i RET-genen motsvarande proteinets intracellulära komponent (kodon 768, 790, 791, 804, 891) är sällan associerade med övriga MEN 2A-tumörer. Penetransen av pHPT vid MEN 2A är lägre och sjukdomen har ett mildare förlopp jämfört med MEN 1. Profylaktisk operation för HPT är inte indicerad och vid manifest sjukdom bör enbart förstorade körtlar exstirperas. Kvarvarande körtlar suturmarkeras.

14.4 Operation av återfall

Se även behandlingsöversikt i 2.1.3 Medullär tyreoideacancer (MTC).

Inför operation görs en noggrann utredning för stadieindelning av tumören. Utredningen kan beroende av typ av återfall (centralt eller lateralt), innefatta endoskopi av struphuvudet, luft- och matstrupen, MRT eller DT hals-thorax-buk och PET. Valet av behandling styrs av patientens biologiska ålder, samsjuklighet och tumörtyp. Samma resonemang gäller vid fjärrmetastasering: resekabla enstaka metastaser i t.ex. lunga eller lever kan exstirperas om patientens allmäntillstånd tillåter.

14.5 Övriga behandlingsmöjligheter

Se även behandlingsöversikt i 2.1.3 Medullär tyreoideacancer (MTC).

14.5.1 Tyroxinsubstitution

Tyroxin ska ges efter total tyreoidektomi i substitutionsdos. Tyreoideastatus kontrolleras enligt sedvanliga postoperativa rutiner.

14.5.2 Strålbehandling

Vid icke-radikal kirurgi eller icke-resekabel tumör rekommenderas extern strålbehandling. Erfarenheter av denna är baserade på små retrospektiva studier. För behandlingsvolymer och stråldos, se kapitel 13.3 Extern strålbehandling. Ablation av normal tyreoideavävnad med 131I är inte indicerad efter operation av MTC.

14.5.3 Tyrosinkinashämmare 

Ett stort antal nya läkemedel i denna grupp är under prövning, framförallt olika former av tyrosinkinashämmare (TKI). Särskilt intresse knyts till TKI med hög affinitet till RET. Data talar för att vissa patienter uppvisar god respons både kliniskt och biokemiskt med förlängd progressionsfri överlevnad. Cabozantinib har indikationen avancerad, icke-kurabel MTC hos vuxna, liksom vandetanib (53, 54). Även andra TKI kan prövas vid terapisvikt. 

Vid svår diarré som bedöms bero på höga calcitoninnivåer, eller vid hormonella symtom beroende på sekretion av andra peptidhormoner (exempelvis ACTH), bör somatostatinanaloger prövas för symtomlindring. 

TKI bör koncentreras till onkologiska kliniker på universitetssjukhus (Nivå C), där man har vana att behandla dessa patienter med TKI. Detta eftersom det rör sig om en liten grupp av patienter med smalt tidsintervall för insättning av behandling för optimal effekt och eftersom det dessutom rör sig om kostsamma behandlingar.

14.5.4 Cytostatikabehandling

Behandling med cytostatika är inte indicerat efter operation för MTC. Cytostatika kan prövas som palliativ behandling i vissa situationer vid högproliferativ MTC.

14.6 Postoperativ uppföljning efter tyreoidektomi

Se även behandlingsöversikt i 2.1.3 Medullär tyreoideacancer (MTC).

14.6.1 PAD visar MTC

Cirka 3 månader postoperativt görs klinisk kontroll med basalt S-calcitonin och CEA utöver rutin-lab. Provokationstest kan övervägas.

Vid omätbara värden upprepas provtagningen var 3–6:e månad.När individens sjukdom bedöms vara kliniskt stabil kan man övergå till biokemisk och klinisk kontroll årligen. Ofta kan detta ske efter 1–2 år. Kontrollintervallet kan modifieras vid familjär MTC om cancern är mikroskopisk eller mycket liten (< 4 mm), eller om familjens tumörhistoria är välkänd. 

Förhöjda calcitoninnivåer avspeglar kvarvarande tumörmassa och bör leda till individualiserad uppföljning vid specialiserad enhet. Utöver klinisk undersökning görs ultraljud med inriktning på halsens lymfkörtlar. Klinik och biokemi får avgöra en individuellt anpassad radiologisk utredning. Hastigheten av calcitoninvärdets ökning (fördubblingshastigheten) kan användas i algoritmer för ställningstagande till onkologisk behandling.

14.6.2 PAD är normalt eller visar C-cellshyperplasi 

Aktuellt framför allt vid profylaktisk tyreoidektomi. Basalt S-calcitonin mäts. Provokationstest cirka 3 månader efter avslutad behandling kan övervägas. Om S-calcitonin som förväntat då är lågt eller icke mätbart föreslås ny provokationstest efter 5 år.

Obs! Pat som är anlagsbärare måste årligen och livslångt kontrolleras för feokromocytom.