nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-01-16

13. Papillär och follikulär tyreoideacancer, behandling

13.1 Kirurgi

Målsättningen med den kirurgiska behandlingen är ett komplett kirurgiskt avlägsnande av primärtumör och metastatiska regionala lymfkörtlar med så låg morbiditet som möjligt. 

Denna strategi:

  • möjliggör en korrekt stadieindelning av tumören
  • medger postoperativ radiojodbehandling (när indicerad)
  • medger biokemisk uppföljning med S-tyreoglobulin (S-Tg)
  • minskar sannolikt risken för lokalt återfall och metastasering.

13.1.1 Konferens

Samtliga opererade patienter ska diskuteras på multidisciplinär konferens inför ställningstagande till tilläggsbehandling och uppföljning. 

Samtliga patienter med kliniskt avancerad tyreoideacancer ska diskuteras preoperativt på multidisciplinär konferens inför behandlingsbeslut. 

Se även kapitel 12 Multidisciplinär konferens.

13.1.2 Kirurgisk handläggningsnivå

Kirurgisk behandling av tyreoideacancer förutsätter erfarenhet av såväl tyreoideakirurgi som lymfkörtelutrymning på halsen. Vissa patienter bör endast handläggas vid kirurgisk enhet med stor erfarenhet av cancerkirurgi och med tillgång till olika specialister (kirurg, ÖNH, onkolog), Nivå C. Det gäller patienter med lokalt avancerad sjukdom (T4), samtliga patienter med preoperativt diagnostiserade centrala och eller laterala lymfkörtelmetastaser, samtliga patienter med MTC, liksom patienter med återfall av cancer. 

Enheter som bedriver tyreoideacancerkirurgi förutsätts vara anslutna till det kirurgiska kvalitetsregistret (SQRTPA) och till det INCA-baserade nationella tyreoideacancerregistret.

13.1.3 Primär tyreoideaoperation

Total tyreoidektomi är grunden för kirurgisk behandling, då den förbättrar möjligheten till överlevnad för högriskpatienter och sannolikt minskar risken för återfall i sjukdomen. Undantag från denna generella regel görs för patienter med PTC ≤ 10 mm (pT1a N0 M0) som kan behandlas med hemityreoidektomi (undantag vid riskfaktorer enligt 2.1 Behandlingsöversikter). Således ska klinisk undersökning och ultraljud varken ha påvisat ytterligare noduli i den kontralaterala loben eller metastassuspekta lymfkörtlar. Vid multifokalitet ligger diametern för största lesionen till grund för T-klassificering. 

Hemityreoidektomi är även tillräcklig vid minimalt invasiv FTC mindre än 2 cm (pT1a-b, N0-X, M0). Vid samtliga övriga situationer görs total tyreoidektomi. 

Vid överväxt på struphuvud, luft- eller matstrupe ska radikal resektion eftersträvas. Omfattningen på ingreppet måste emellertid individualiseras och planeringen görs med fördel i samråd med ÖNH-kirurg och onkolog i samband med preoperativ multidisciplinär konferens. 

13.1.4 Central lymfkörtelutrymning (region VI)

Utrymning av centrala lymfkörtlar minskar risken för lokalt återfall och förlänger eventuellt överlevnaden jämfört med historiska kontroller. 

Frågan om profylaktisk central lymfkörtelutrymning har länge varit kontroversiell, inte minst p.g.a. associationen till fler komplikationer, framför allt hypoparatyreoidism. Nuvarande kunskapsläge stödjer inte att man rutinmässigt gör profylaktisk lymfkörtelutrymning.

Central lymfkörtelutrymning (region VI, se Appendix 1) ska utföras vid alla fall av T3- och T4-tumörer av differentierad tyreoideacancer samt vid påvisande av centrala och eller laterala lymfkörtelmetastaser diagnostiserade cytologiskt, radiologiskt eller vid peroperativ palpatorisk undersökning av det centrala kompartmentet (oavsett T-stadium). 

Vid central lymfkörtelutrymning avlägsnas paratrakeala lymfkörtlar från i höjd med krikoidalbrosket kraniellt till jugulum kaudalt och till a. carotis lateralt. Thymus medtas ej i preparatet, såvida det inte föreligger direkt tumörinfiltration av området. Pretrakeala lymfkörtlar avlägsnas från larynxbroskets övre begränsning och till jugulum kaudalt. Autotransplantation av de nedre paratyreoideakörtlarna bör ske liberalt med tanke på risken för devitalisering på grund av ischemi. 

13.1.5 Modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (region II-V)

Komplett utrymning av laterala lymfkörtelstationer ska utföras vid påvisade laterala lymfkörtelmetastaser diagnostiserade cytologiskt och/eller med radiologi. Extirpation av enstaka lymfkörtlar (”berry picking”) bör inte utföras. Profylaktisk utrymning rekommenderas inte. Ingreppet görs om möjligt som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (strävan efter bevarande av samtliga väsentliga nerver, blodkärl och muskler). Behovet av mediastinal körtelutrymning är ovanligt.

13.1.6 Kompletterande tyreoideaoperation

När differentierad tyreoideacancer påvisas efter kirurgi på annan indikation rekommenderas kompletterande ingrepp till total tyreoidektomi, exkluderande PTC < 10 mm (pT1a N0-X M0) och minimalt invasiv FTC mindre än 2 cm (pT1a-b, N0-X, M0) om kvarvarande lob är ultraljudsmässigt normal.

13.1.7 Kompletterande central lymfkörtelutrymning (region VI)

Reoperation med central utrymning av lymfkörtlar har en högre morbiditet än enbart total tyreoidektomi eller primär central lymfkörtelutrymning, varför detta endast utförs i undantagsfall som profylaktisk reoperation.

13.1.8 Kompletterande modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (region II-V)

Lateral lymfkörtelutrymning rekommenderas enbart vid diagnostiserad lymfkörtelmetastasering. Ingreppet görs som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning.

13.2 Radiojodbehandling

13.2.1 Indikationer

I enlighet med europeiska rekommendationer ges 131I till högrisk- och lågriskgrupperna av PTC och FTC, medan gruppen ”extrem lågrisk” inte ges någon 131I-behandling. Denna bör ges 4–12 veckor efter avslutad kirurgisk behandling. För utförlig beskrivning av riskgrupperna hänvisas till Behandlingsöversikterna i 2.1.1 Papillär tyreoideacancer (PTC) och 2.1.2 Follikulär tyreoideacancer (FTC). För praktiska rutiner rörande 131I-behandlingen hänvisas till EANM:s guidelines (35). 

Argument för 131I ablation

  1. Elimination av mikroskopiska härdar kan leda till minskad återfallsfrekvens och möjligen minskad mortalitet.
  2. Behandlingen underlättar tidig upptäckt av återfall baserat på S-Tg-analyser och 123I /131I-skintigrafi.
  3. Skintigram baserat på given 131I-behandling kan avslöja tidigare odiagnostiserade metastaser.
  4. Behandlingen medger reducerad dos tyroxin från fullständig suppression av TSH (< 0,1mU/L) till substitutionsbehandling för lågriskgruppen eller till mild TSH-suppression under 5 år för högriskgruppen (0.5–1,0 mU/L) under förutsättning att S-Tg och S-Tg-AK utfaller negativt och att det inte föreligger några andra tecken på återfall.
  5. Behandlingen möjliggör förnyad individualiserad riskbedömning. 


Radiojodbehandling indelas ofta i 3 kategorier baserat på huvudsyftet med behandlingen:

  1. Ablationsbehandling (”utsläckningsdos”), d.v.s. elimination av kvarvarande sköldkörtelvävnad (36-38).
  2. Adjuvant behandling, d.v.s. elimination av mikroskopisk sjukdom (38, 39).
  3. Behandling av manifest sjukdom framför allt av fjärrmetastasering.


Ett viktigt argument för att ge
131I även till lågriskgruppen är nya rekommendationer att reducera behandlingsdosen tyroxin från fullständig TSH–suppressionsdos till TSH-substitutionsdos om S-Tg och S-Tg-antikroppar utfaller negativt efter 131I-behandling (för högrisk gäller under samma förutsättningar reduktion till mild TSH-suppression under 5 år). Flertalet patienter, speciellt unga individer, slipper då en livslång högdosbehandling med tyroxin, och därmed risken för oönskade sidoeffekter. 

Ett annat argument till 131I-behandling av lågriskgruppen är att uppföljningsrutinerna kan förenklas. Vid lågrisk rekommenderas (baserat på 2 randomiserade studier) 131I-behandling med en lägre aktivitet (1,1 GBq = 30mCi) vilket tillsammans med rhTSH innebär att endast en dags isolering behövs och att man kan ge en lägre helkroppsdos.

En nyligen publicerad studie baserad på US National Cancer Database 1998–2006 visar att 131I-behandling ger en förbättrad överlevnad för patienter med papillär tyreoideacancer T3,N0 M0 & T1-3,N1,M0 vid en median uppföljningstid på 6 år (39). Detta gällde både unga (< 45 år) och äldre patienter (> 65år). Histologiskt aggressiva subgrupper av papillär cancer liksom Nx var exkluderade. Denna studie ger starkt stöd för adjuvant 131I-behandling av gruppen papillär tyreoideacancer T3,N0 M0 & T1-3,N1. Även en prospektiv studie av papillär cancer T3/N1 med ablation 1.1 GBq 131I och uppföljning i median nästan 6,5 år visar mycket god ablativ effekt och mycket få återfall (38).

13.2.2 Kontraindikationer

  • Absoluta: 
    • Graviditet/amning, se 13.8 PTC och FTC hos den gravida patienten.
  • Relativa:
    • Leukopeni (< 2x109/L) och/eller trombocytopeni (< 90x109/L), framför allt om hög aktivitet planeras (7,4 GBq).
    • Nedsatt lungfunktion i kombination med förväntat högt upptag av 131I vid utbredd lungmetastasering.
    • Neurologiska symtom eller skada, t.ex. metastaser i kotpelaren/intraspinalt med risk för medullakompression, som kan förväntas förvärras av ödem förorsakade av 131I; dessa risker kan reduceras genom samtidig steroidbehandling.

13.2.3 Praktiskt genomförande

S-TSH ska överstiga 30 mIE/L för att den absorberade stråldosen i resterande tyreoideavävnad ska bli tillräckligt hög.Det finns två olika strategier att höja S-TSH. Den tidigare använda metoden bygger på endogen TSH-ökning när patienten fick bli hypotyreotisk genom utsättande av tyroxinsubstition (se Appendix 2). Då många patienter har svårt att tolerera denna hypotyreos, och då den förlängda perioden med TSH-stegring kan innebära nackdelar för tumörsuppression, har denna strategi allt mer övergivits. 

Den nu gängse behandlingen innebär att patienten får en intramuskulär injektion 0,9 mg rhTSH under två konsekutiva dagar och 24 timmar därefter får 131I per os. Före injektionerna samt behandlingsdagen (före given behandling) kontrolleras TSH, fT4, S-Tg och S-TgAk. Dessa prover upprepas även postterapeutiskt. Med denna strategi har morbiditeten vid 131I-behandling drastiskt minskat. Denna metod har visat sig resultera i en kortare residenstid i blodet och minskad helkroppsdos samtidigt som den ger en högre absorberad stråldos i kvarvarande sköldkörtelvävnad (=målorgan) (40). Användandet av rhTSH är också positivt ur ett hälsoekonomiskt perspektiv.

Om patienten har varit utsatt för jodkontamination som blockerar jodupptaget i tyreoidea (t.ex. jod-kontrast vid DT) uppskjuts planerad 131I-behandling 3 månader. Före 131I-behandling rekommenderas om möjligt låghaltig joddiet (50 μg/dygn) under 1 vecka. (Se Appendix 7)

Ett postterapeutiskt helkroppsskintigram med planara bilder rekommenderas 3–7 dagar efter behandling. För att få förbättrad uppfattning om lokalisation av suspekt upptag kompletteras med sidoprojektioner eller kombinerad SPECT/DT.

Resultatet av ablationen utvärderas efter 6–9 månader. Efter total tyreoidektomi och 131I-behandling bör S-Tg-nivåerna vara < 1μg/L vid rhTSH-stimulering. Patienter med förekomst av S-Tg-Ak har falskt för låga S-Tg-nivåer. Detta är ett kliniskt viktigt problem då S-Tg-Ak finns hos 25 % av alla patienter med differentierad tyreoideacancer.

 

13.2.4 Dosplanering

Behandling med aktiviteter upp till 7,4 GBq (200 mCi)/behandlingstillfälle ges vanligen utan dosplanering. Vid högre aktivitet är dosplanering obligat, eftersom given aktivitet begränsas av maximalt acceptabel absorberad stråldos till blodet, vilken är 2,0 Gy.Vid dosplanering är det viktigt att undvika stunning, det vill säga att en given radioisotop för dosplanering/diagnostik medför ett försämrat upptag vid efterföljande 131I-behandling. Vid lågrisk har 1,1 GBq visat samma ablativa effekt som 3,7GBq. Rekommenderade aktiviteter av 131I/behandlingstillfälle för patienter > 18 år framgår av Behandlingsöversikterna i 2.1.1 Papillär tyreoideacancer (PTC) och 2.1.2 Follikulär tyreoideacancer (FTC).

För barn och ungdomar < 18 år rekommenderas reduktion av given aktivitet i relation till vuxen: 1/3 vid 5 års ålder; ½ vid 10 års ålder; 5/6 vid 15 års ålder (41). Papillär tyreoideacancer är den klart dominerande histologiska typen. Gruppen är heterogen, där en del studier indikerar att prognosen är sämre för den yngsta åldersgruppen. Vid metastatisk sjukdom bör man avvakta med re-behandling minst ett år, d.v.s. till full effekt har uppnåtts. Detta under förutsättning att sjukdomen inte visar tecken på progress. Vid upprepade behandlingar av utbredd diffus lungmetastasering rekommenderas mellanliggande funktionella lungundersökningar. Vid en del kliniker utgår man istället från en dosplanering baserad på absorberad stråldos till blodet för behandling av barn med metastaserad sjukdom. 

13.2.5 TSH-stimulering hos barn och ungdomar

Tidigare var rhTSH inte rekommenderat hos barn och ungdomar < 18 år. Man var då hänvisad till enbart endogen TSH-stimulering. På senare tid har man frångått denna restriktion. Den godkända dosen av rhTSH för vuxna har visat sig vara väl tolerabel även hos barn (42). Vid metastatisk sjukdom hos barn och ungdomar är erfarenheten för användande av rhTSH fortfarande sparsam.  

13.2.6 Metastatisk sjukdom

RhTSH + 131I vid metastatisk sjukdom har visat sig fungera väl både avseende upptag och effekt, även jämfört med endogen TSH-stimulering.131I-behandling har ofta en god effekt på lymfkörtel-, lung- och mjukdelsmetastaser medan effekten är betydligt blygsammare vid skelett- och CNS-metastaser.

13.2.6.1 Lungmetastaser

Aktivitet per behandlingstillfälle bör vanligen vara 7,4 GBq (200 mCi). Patienter med jodupptagande lungmetastaser kan ibland botas med 131I, framför allt vid liten tumörbörda med diffus utsådd hos unga individer. Vid behandling av kvarstående metastaser ges upprepad behandling så länge patienten har nytta av den. Flertalet remissioner sker vid en kumulativ aktivitet understigande 22 GBq. Vid högre kumulativ aktivitet måste en individuell bedömning ske med värdering av vinst/risk.Vid eventuell leukopeni (< 2x109/L) och/eller trombocytopeni (< 90x109/L) bör behandlingen uppskjutas. Behandlingen ges var 4–8:e månad under de första två åren och därefter med längre intervall.

Behandlingen görs utan föregående diagnostisk 131I-helkroppsundersökning för att undvika stunning  (= reduktion av den terapeutiska aktiviteten efter genomförd diagnostisk undersökning). Om det trots detta finns behov av helkroppskintigrafi före eventuell behandling rekommenderas användande av 123I (185 MBq administrerat i.v). 

13.2.6.2 Skelettmetastaser

Aktivitet per behandlingstillfälle bör vanligen vara 7,4 GBq (200mCi) 131I. Kompletta remissioner är ovanliga beroende på att den absorberade stråldosen ofta är betydligt lägre (< 20 Gy), vilket dock ofta är tillräckligt för att ge en god smärtstillande effekt, i synnerhet tillsammans med efterföljande extern strålbehandling. För att få tillräckligt höga absorberade stråldoser har man ibland vid begränsad skelettsjukdom gett aktiviteter > 7.4GBq (> 200mCi) /behandlingstillfälle). I dessa fall rekommenderas en dosplanering för att stråldoserna till benmärg och lunga inte ska bli för höga (se 13.2.4 Dosplanering).

13.2.7 Risker med radiojodbehandling

13.2.7.1 Akuta biverkningar

    1. Illamående och kräkningar
    2. Sialoadenit (spottkörtelinflammation)
    3. Tyreoidit 
    4. Tyreotoxikos

Om större mängd tyreoideavävnad finns kvar finns en risk för strålinducerad tyreoidit med ödembildning samt i sällsynta fall en strålinducerad tyreotoxikos. Till äldre patienter bör i dessa fall även risken för rhTSH-inducerad hypertyreos beaktas. 

13.2.7.2 Möjliga sena biverkningar

Det föreligger en signifikant ökad risk för leukemier och sekundära maligniteter när patienter har behandlats med höga kumulativa aktiviteter 131I. Risken tycks vara korrelerad till den kumulativt givna aktiviteten. Av detta skäl bör användning av 131I förbehållas patienter som bedöms ha verklig nytta av behandlingen. Genom användandet av rhTSH kommer helkroppsdoserna vid en given aktivitet att minska (40) och därmed rimligen risken för andra maligniteter. 

Strålfibros kan uppträda hos patienter med mycket utbredd diffus lungmetastasering efter upprepade aktiviteter av radiojod under kort tidsintervall. 

Vid långtidsuppföljning av barn behandlade med ablationsdoser har man inte kunnat påvisa någon ökad frekvens av infertilitet eller missbildningar hos avkomman.Det kan dock föreligga en temporär risk för infertilitet hos män vid upprepade 131I-behandlingar med aktiviteter överstigande 3,7 GBq per behandlingstillfälle. Vid höga kumulativa aktiviteter föreligger infertilitetsrisk hos både män och kvinnor, varför infrysning av spermier respektive ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan.

13.2.8 Utvärdering av behandlingseffekt efter given radiojodbehandling och uppföljning

Uppföljning bör ske 6–9 månader efter 131I-ablation. Den bör omfatta S-Tg och S-Tg-Ak före och efter stimulering med rhTSH, samt ultraljudsundersökning av regionala lymfkörtelstationer på halsen. Vid förekomst av Tg-Ak utföres även 123I helkroppsscintigrafi, se kapitel 13.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer.

13.3 Extern strålbehandling

13.3.1 Lokal eller regional sjukdom (exkl. ATC)

Extern strålbehandling kan övervägas vid avancerad sjukdom. Den bör övervägas vid makroskopiskt icke-radikalt opererad tumör inkluderande infiltration i vitala strukturer (t.ex. struphuvudet, luft- eller matstrupen eller större blodkärl) (7).

När tumörvävnaden bedöms ackumulera 131I kan båda behandlingarna kombineras och 131I bör då ges före extern strålbehandling. Tanken bakom denna rekommendation är dels att undvika att den externa strålbehandlingen minskar tumörvävnadens känslighet för radiojod, dels att radiojod skulle kunna öka tumörvävnadens känslighet för extern strålbehandling. Det vetenskapliga underlaget för detta resonemang är dock bristfälligt. Det är också en fördel att radiojodbehandlingen ges före eller tidigt under den externa strålbehandlingsperioden innan patienten har utvecklat mucosit, vilket kan försvåra isoleringen vid radiojodbehandlingen.  

För barn och ungdomar < 18 år ges extern strålbehandling enbart i undantagsfall på grund av risken för betydande behandlingsinducerad morbiditet (t.ex. tillväxtrubbningar), eftersom normalvävnad är extra känslig för joniserande strålning.

 

13.3.2 Behandlingsdos/fraktionering/volymer

Differentierad tyreoideacancer har en måttlig strålkänslighet och en stråldos på 65–70 Gy bör ges till områden med makroskopisk eller icke-radikalt opererad tumör; 50 Gy ges till områden med förmodad mikroskopisk sjukdom.

Vid differentierad tyreoideacancer ges vanligen konventionellt fraktionerad strålbehandling med 2 Gy/fraktion vid kurativt syftande behandling (vid mindre behandlingsvolymer kan högre dos/fraktion övervägas).

Patienter med differentierad tyreoideacancer som växer invasivt i struphuvudet, luft- eller matstrupen eller stora blodkärl löper stor risk för lokala återfall om tumörerna inte har opererats radikalt, varför extern strålbehandling kan rekommenderas. Det innebär att extern strålbehandling blir aktuell vid enstaka T4a-tumörer och ofta vid T4b-tumörer. Vid medullär tyreoideacancer ges strålbehandling också vid T4a-tumörer med tveksam radikalitet. Strålbehandling kan i dessa fall ges till ev. makroskopiskt kvarvarande tumör med marginal, tyreoideabädden och centrala lymfkörtlar (region VI).

Vid kvarvarande eller ej radikalt opererade lymfkörtelmetastaser kan strålbehandling av den sjuka sidans lymfkörtelstationer (region II-IV) övervägas utöver tyreoideabädd och centrala lymfkörtlar. Vid utbredd tumörväxt inkluderas bägge sidornas lymfkörtelstationer och övre mediastinum (region VII)

Vid differentierad tyreoideacancer gäller detta framför allt PTC och FTC av oxyfil typ (övriga varianter av FTC ger mycket sällan lymfkörtelmetastaser). Det kan även övervägas vid MTC med massiv lymfkörtelmetastasering.

 

13.3.3 Strålbehandlingstekniker

Tidigare har det varit komplicerat att genomföra strålbehandling mot tyreoidea med regionala lymfkörtlar till adekvat dos utan att förorsaka uttalade biverkningar i omkringliggande vävnader. Tidigare gavs ofta doser mindre än 45 Gy till delar av targetvolymen för att spara ryggmärgen. Med ny teknik som IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) och IMAT (Intensity-Modulated Radiation Arc Therapy) har det blivit möjligt att ge en effektiv behandling och samtidigt spara strålkänsliga organ som spottkörtlar och ryggmärg.   

13.3.4 Fjärrmetastaser

Strålbehandling av fjärrmetastaser bör följa allmänna principer för behandling av metastaser men med hänsyn tagen till att patienter med spridd PTC eller FTC ofta har en lång förväntad överlevnad. Strålbehandling bör övervägas vid smärtsamma skelettmetastaser och vid tumörspridning till kritiska lokaler med risk för patologiska frakturer, neurologiska komplikationer eller kompressionssymtom där en kirurgisk åtgärd inte är lämplig. Radiojod i kombination med extern strålbehandling kan öka behandlingssvaret vid PTC och FTC, speciellt vid smärtande skelettmetastaser. 

Vid påvisad fjärrmetastasering vägs lokal kontroll och morbiditet gentemot prognos. Behandlingsvolymer, doser och fraktioneringsmönster anpassas därefter.

Om den förväntade överlevnaden bedöms vara lång med gott allmäntillstånd bör man överväga en låg fraktionsdos (Gy/fraktion) för att reducera sena biverkningar och en högre total dos för att förbättra den lokala kontrollen.

Det går inte att ge några detaljerade rekommendationer för targetbestämning . Det blir i hög grad ett individuellt upplägg beroende på faktorer som graden av makroskopisk resttumör, omfattning av metastasering, resultat av lymfkörtelutrymning, kvarvarande lymfkörtlar och jodupptag. Nedan beskrivna targetvolymer kan användas som ett stöd vid definition av target och dosplanering. 

13.3.5 Targetvolymer

  • GTV (Gross Tumour Volume) = GTVT (makroskopiskt kvarvarande tumör i tyreoidea) och GTVN (makroskopiska lymfkörtelmetastaser).
  • CTVT (Clinical Target Volume Tumour)= Tyreoideabädden 
  • CTVN (Clinical Target Volume Node) = Centrala lymfkörtelstationer (= region VI) inkluderas även vid T4a/b utan påvisade alternativt radikalt opererade lymfkörtelmetastaser
  • GTVN med marginal samt sjuka sidans lymfkörtlar (= region II–IV), inkluderas vid kvarvarande alternativt ej radikalt opererade lymfkörtelmetastaser

Operationsärr behöver ej inkluderas i targetvolymen.

I avancerade fall med makroskopiskt kvarvarande utbredd sjukdom inkluderas hela tyreoideabädden, lymfkörtlar hals/fossa scl bilateralt, samt övre mediastinum till trakeas bifurkation. Denna targetvolyms storlek är dock förknippad med hög morbiditet som kan göra att behandlingen blir svår att genomföra trots modern teknik som IMRT/IMAT.  

13.3.6 Riskorgan

  • Ryggmärg
  • Slemhinna i munhåla
  • Spottkörtlar
  • Mandibel (risk för osteoradionekros) 

13.4 Systembehandling utöver radiojod

13.4.1 Cytostatikabehandling

Cytostatikabehandling har en mycket liten och minskande roll vid behandling av differentierad tyreoideacancer. Behandlingen bör inskränkas till symtomatisk progressiv sjukdom som inte längre kan kontrolleras med vare sig kirurgi, 131I, tyrosinkinashämmare eller extern strålbehandling.   

13.4.2 Tyrosinkinashämmare 

Under senare år har olika molekylärt riktade behandlingar börjat användas. Dessa kan klassificeras efter funktion, antingen att hämma cellsignalering och/eller angiogenes eller att stimulera till re-differentiering och därmed möjliggöra radiojodbehandling. Framöver kan vi förvänta oss att kunskapen om tumörernas molekylära status inte bara har betydelse för prognosen utan även för behandlingsvalet vid målriktade behandlingar.

Tyrosinkinashämmare (TKI) är lovande för såväl generaliserad MTC som PTC,FTC och lågt differentierad tyreoideacancer som inte kan behandlas med 131I. Flera randomiserade multicenterstudier pågår för närvarande. För progredierande metastaserande eller lokalt avancerad PTC, FTC och lågt differentierad tyreoideacancer är två preparat godkända: sorafenib (Nexavar) (43) och lenvatinib (Lenvima) (44). Utöver dessa behandlas patienter med TKI inom kliniska studier (vandetanib (45), selumetinib (46). Dessa preparat räknas till multikinas-hämmarna vilket innebär att de har flera effekter på cellnivå och kärl vilket också innebär ett flertal olika biverkningar.

För att en patient ska vara aktuell för TKI vid differentierad tyreoideacancer, ska följande kriterier vara uppfyllda: det ska föreligga en klar (recist-verifierad) progressiv sjukdom under senaste 14 månaderna, tumören ska vara jod-refraktär och behandlingen ska kunna förväntas förhindra kliniska symtom som i annat fall skulle ge sig till känna inom kort tid. Dessutom bör patienten vara i gott allmäntillstånd (WHO >2) för att ha nytta av behandlingen. Vid valet av TKI i det individuella fallet bör man också ta hänsyn till prepartens biverkningsprofil som skiljer sig något åt. Dosjusteringar p.g.a. toxicitet blir ofta nödvändiga under första månaderna vilket kräver tät kontakt med patienten och en god följsamhet (compliance).

Detta innebär att patienter inte är kandidater för TKI om de enbart har stigande s-Tg eller långsamt växande metastaser som inte ger symtom, eftersom den behandlingsrelaterade försämringen i livskvalitet sannolikt inte står i proportion till uppnådd tumöreffekt.  TKI är oftast inte heller aktuellt för patienter med dåligt allmäntillstånd och/eller allvarliga interkurrenta sjukdomar. 

TKI bör koncentreras till onkologiska kliniker på universitetssjukhus (Nivå C) där man har vana av behandlingen, eftersom det rör sig om en liten grupp patienter med smalt tidsintervall för insättning av behandling för optimal effekt och eftersom det dessutom rör sig om kostsamma behandlingar.

 

13.5 Hormonell suppressionsbehandling vid differentierad tyreoideacancer

Rekommendationer för suppressionsbehandling: 

  • Långtidsbehandling med tyroxin i suppressionsdos motiverar regelbunden kardiovaskulär bedömning. Regelbunden ekokardiografi (förslagsvis vart 5:e år) kan övervägas. 
  • Betablockerare kan ges på liberal indikation. 
  • Hos patienter med hjärtsjukdom bör fördelen med suppressionsbehandling vägas mot ökad kardiell risk (Se tabell målnivåer för långvarig tyroxinbehandling, dvs > 5år ). 
  • Övergång från fullständig suppressionsbehandling till mild suppressionsbehandling minskar sannolikt risken för kardiovaskulära och andra komplikationer. 
  • Vid långtidsbehandling med tyroxin i fullständig suppressionsdos bör man uppmärksamma andra riskfaktorer, som rökning, samt ge dietråd med sikte på adekvat tillförsel av kalcium och D-vitamin eller bisfosfonater. DEXA-mätning av skelett kan övervägas särskilt hos postmenopausala kvinnor.

Tyroxinbehandling efter tyreoidektomi kan ges som substitutionsbehandling (TSH= 0,5–2,0 mIE/L), mild suppressionsbehandling (TSH= 0,1–0,5 mIE/L) eller fullständig suppressionsbehandling (TSH < 0,1 mIE/L) relaterat till behandlingssvar och kardiovaskulär risk (Se tabell 13.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling). 

Substitutionsbehandling ges för att undvika hypotyreos; TSH inomreferensområdets nedre del eftersträvas i dessa fall. Bakgrunden till suppressionsbehandlingen är att PTC och FTC, till skillnad från MTC och ATC, vanligen uttrycker TSH-receptorer på cellytan ochatttillväxten därför kan stimulerasav TSH.  Suppressionsbehandlingen hämmar TSH-sekretionen och minskar därmed risken för tumörtillväxt vid differentierad tyreoideacancer. 

Vid suppressionsbehandling bör man sträva efter TSH ≤ 0,1 mIE/L. Det är inte visat att prognosen förbättras om TSH pressas ytterligare (≤ 0,05 mIE/L). TSH < 0.02 har visat klart förhöjd kardiovaskulär risk. Om patienten anses vara i fullständig remission vid uppföljning kan suppressionsbehandling senare ändras till substitutionsbehandling. Tidpunkt för ändringen är beroende av initial riskgruppstillhörighet för cancersjukdomen men också av kardiovaskulär risk (se 13.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling och 13.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer).

Det rekommenderas att tyroxin tas i engångsdos på morgonen på fastande mage 20–30 minuter före frukost alternativt vid sänggåendet på kvällen. Efter att avsedd TSH-nivå uppnåtts kontrolleras TSH med 6–12 månaders intervall. 

Trijodthyronin-behandling (T3-behandling) har inte någon plats vid suppressionsbehandling och dess värde vid substitutionsbehandling är inte klart visat.

Hos gravid medkvarvarande sjukdom eller hög risk för återfall ska man även under graviditeten sträva efter fortsattTSH-suppression till omkring 0,1 mIE/L. Den dagligatyroxindosen behöver då vanligen ökas med 25–50 µg eller mer.

13.5.1 Kardiovaskulära effekter vid fullständig suppressionsbehandling

Vid fullständig suppressionsbehandling med tyroxin har patienten bilden av en biokemisk subklinisk hypertyreos (TSH < 0,1 mIE/L, normala perifera tyreoideahormoner) eller ibland lindrig hypertyreos. Subklinisk hypertyreos är associerad med ökad hjärtfrekvens, förmaksarytmier, diastolisk dysfunktion, minskad arbetsförmåga och vid långtidsbehandling ökad vänsterkammarmassa. Individer 60 år eller äldre med lågt TSH har en trefaldigt ökad risk för förmaksflimmer under en tioårsperiod jämfört med individer med normalt TSH. Den prognostiska innebörden av ökad vänsterkammarmassa är oklar. Patienter över 60 års ålder med endogen subklinisk hypertyreos har visats ha en överdödlighet, särskilt i kardiovaskulär död, jämfört med eutyreoida individer (47). 

En långtidsstudie av differentierad tyreoideacancer visade nyligen en förhöjd mortalitet (3,3x) och framför allt en klart ökad risk för kardiovaskulär död (4,4x) jämfört med en kohort av ålders- och könsmatchad population från samma region (12). Man kunde också visa att graden TSH-suppression var prediktiv för dödlighet i hjärtkärlsjukdom även efter korrektion för ålder, kön och specifika faktorer för kardiovaskulär mortalitet. Hög serumnivå av fT4 är associerad med negativa kardiovaskulära effekter i alla åldersgrupper.  

13.5.2 Skeletteffekter vid fullständig suppressionsbehandling

Hypertyreos är en viktig riskfaktor för osteoporos och frakturer, medan bilden inte har varit lika klar vid subklinisk hypertyreos. 

Man har i en retrospektiv uppföljning av 569 kvinnor (medianålder 48 +/-14 år) med ”låg- eller intermediärrisk tyreoideacancer” (enl ATA klassifikation, jfr Appendix 4) som behandlats med tyroxin i median 6,5 år. I studien jämfördes de patienter som hade ett TSH
< 0,4 mU/mL med gruppen som hade ett TSH > 0,4 mU/mL och kunde påvisa en klart ökad risk för osteoporos i den supprimerade gruppen. Däremot sågs inte någon ökad risk för återfall i den icke-supprimerade gruppen (48).
 

13.5.3 Praktisk tillämpning

Prover för tyreoideastatus ska tas tidigast 8 timmar efter intag av tyroxin. Postoperativt insätts tyroxin initialt i suppressionsdos till TSH ≤ 0,1 mIE/L. TSH mäts åtminstone 3 månader efter insatt behandling. Tyroxindosen justeras sedan med 25 µg upp eller ned och TSH kontrolleras på nytt 3 månader senare. Vi avråder från förskrivningar av tyroxin som är baserade på varierande dosering under veckan p.g.a. att detta leder till försämrad compliance. När TSH-suppression är uppnådd fortsätter patienten med denna tyroxindos. fT4 och TSH kontrolleras var 6–12:e månad. 

Tyroxin i fullständig suppressionsdos (TSH ≤ 0,1 mIE/L) är fortsättningsvis obligatorisk till alla patienter med tecken på kvarvarande sjukdom (strukturellt inkomplett behandlingssvar), inkluderande de patienter som har påvisbart tyreoglobulin utan andra sjukdomstecken (biokemiskt inkomplett behandlingssvar) såvida det inte föreligger kardiovaskulära risker med behandlingen (se 13.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling). Observera att behandlingssvaret kan ändras i både gynnsam och ogynnsam riktning. Man räknar med att många patienter med ett isolerat biokemiskt inkomplett svar spontant går i remission under en längre tidsperiod (5–10 år) men också att ännu fler utvecklar ett återfall under samma tidsrymd.

Mild suppressionsbehandling är vidare indicerat hos högriskpatienter som är i tidig remission efter behandling (utmärkt behandlingssvar vid den initiala bedömningen). Denna behandling bör då fortsätta i 5 år. Om utredningen efter 5 år visar ett fortsatt utmärkt behandlingssvar ändras den till substitutionsbehandling, d.v.s. med TSH i nedre delen av referensområdet 0,5–2,0 mIE/L.

En lågriskpatient bedöms som botad om kontroll 9-12 månader efter avslutad radiojodbehandling uppvisar ett utmärkt behandlingssvar, alltså att somatiskt status är utananmärkning(ultraljud hals är normalt, S-Tg-Ak är negativa och rhTSH-stimulerat S-Tg är omätbart). Risken för återfall uppskattas idessafall till < 1 % på 10 år. Tyroxindosen kan redan då minskas till en TSH-nivå inom nedre delen av referensområdet d.v.s. 0,5–2,0 mIE/L. Fortsatt uppföljning består av fortsatt substitution med kontroll av TSH och fT4.

För patienter i extrem lågriskgrupp ges tyroxin enbart vid behov och då som substitution.

13.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling

Behandlingssvar:

Utmärkt behandlingssvar

Oklart behandlingssvar

Biokemiskt inkomplett behandlingssvar

Strukturellt inkomplett behandlingssvar

Risk med tyroxin-behandling:

       

Minimal *

Ingen TSH-suppression

Mild TSH- suppression

Fullständig TSH-suppression

Fullständig TSH-suppression

Moderat *

Ingen TSH-suppression

Ingen TSH-suppression

Mild TSH- suppression

Fullständig TSH-suppression

Hög **

Ingen TSH-suppression

Ingen TSH-suppression

Ingen TSH-suppression

Mild TSH- suppression

*Förekomst av diabetes, hypertoni, kärlkramp, hög ålder, osteporos (ffa kvinnor). Om minimal eller moderat beroende på riskfaktorernas grad och antal.

** Genomgången kardiovaskulär händelse; uttalad hjärtinkompensation, tidigare frakturer (48). Frakturrisken kan dock reduceras genom förebyggande osteoporosbehandling.

Målnivåer för TSH vid långvarig tyroxinbehandling (> 5 år) relaterade till uppnått behandlingssvar och risker med TSH-suppressionsbehandling, ffa kardiovaskulära risker:

  • Fullständig suppression: TSH < 0,1 mIE/L
  • Mild suppression: TSH = 0,1–0,5 mIE/L (nedre referensvärdet beroende på assay)
  • Ingen suppression (substitution): TSH=0,5–2,0 mIE/L
  • TSH nivåer < 0,05 bör undvikas p.g.a. ökad risk för kardiovaskulära händelser utan ytterligare behandlingseffekt.

Observera att både behandlingssvaret och risknivån kan förändras under behandlingens gång.

Definitioner av behandlingssvar: Se kapitel 13.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer.

13.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer

13.7 Åtgärder vid misstänkt eller påvisat återfall

  • Om positiv lgl-metastas: kirurgi (49). 
  • Om suspekt lokalt återfall: skopi av luft- och matstrupen inför re-operation och/eller extern strålbehandling.
  • Om positivt S-Tg utan påvisat regionalt/lokalt återfall: behandling med postterapeutisk 131I-skintigram. Vid suspekt 131I-upptag på planart skintigram rekommenderas komplettering med SPECT/DT vid samma undersökningstillfälle. FDG-PET i kombination med DT utförs vid misstänkt dedifferentiering eller vid histopatologiskt lägre differentiering.

Vid återfall bör patienten remitteras till en högspecialiserad enhet för bedömning och planering av behandling vid multidisciplinär konferens.

Vid lokalt och regionalt metastaserad sjukdom bör alltid möjligheten till lokal kirurgi diskuteras. Kirurgi kan även bli aktuellt vid vissa symtomgivande fjärrmetastaser.

Om metastaserna inte bedöms vara åtkomliga för kirurgi men vara radiojodupptagande bör radiojodbehandling övervägas, se kapitel 13.2 Radiojodbehandling (131I-behandling)).

Vid metastasering där vare sig kirurgi eller radiojodbehandling bedöms lämpligt ska beslutet om behandling alltid baseras på en individuell bedömning. Nedan ges några exempel på behandlingar som kan vara aktuella.

13.7.1 Lungmetastaser 

Vid endobronkiell tumörväxt:

  • Diatermi
  • YAG-laser
  • Kryoterapi
  • Argonplasma – APC
  • Stentar
  • Brachyterapi


Vid utifrån kommande kompression:

  • Extern strålbehandling 
  • Silikonstentar
  • Täckta metallstentar

13.7.2 Lymfkörtelmetastaser

  • Etanolinjektion via u-ljud (50)

13.7.3 Skelettmetastaser

  • Extern strålbehandling av symtomgivande metastaser 
  • Bisfosfonater alternativt Rank-ligand-hämmare, kombinerat med kalicum-vitamin D3.

Om sjukdomen progredierar och ger symtom, eller bedöms ge symtom inom en snar framtid, och om lokala behandlingar inte längre bedöms vara effektiva bör patienten erbjudas behandling med tyrosinkinashämmare, se kapitel 13.4.2 Tyrosinkinashämmare.

13.8 PTC och FTC hos den gravida patienten

13.8.1 Förekomst

Det finns inga vetenskapliga belägg för att förekomsten av tyreoideacancer skulle vara minskad eller ökad hos gravida jämfört med andra.

13.8.2 Utredning

En gravid kvinna med en knöl i tyreoidea ska utredas som angivet i kapitel 10 Diagnostik, med en klinisk bedömning som inkluderar ärftlighet för tyreoideasjukdomar, MEN 2 och familjär kolonpolypos, ultraljud av halsen, nålbiopsi och TSH-funktionsprov. Tolkningen av tyreoideaprov hos gravida bör diskuteras med endokrinolog. Denna utredning innebär ingen risk att påverka graviditetsförloppet. 

Om diagnosen är medullär tyreoideacancer ska patienten remitteras till enhet inom regionen med högspecialiserad vård (Nivå C).

Tyreoideascintigrafi är kontraindicerad hos gravida.

13.8.3 Kirurgisk behandling 

Gravida patienter med en klart misstänkt/verifierad tyreoideacancer opereras lämpligen under andra trimestern. Om en cancer upptäcks tidigt i graviditeten kan den monitoreras med ultraljud och om tillväxt sker fram till graviditetsvecka 24 (> 50 % volymsökning, > 20 % i diameter i två dimensioner) rekommenderas kirurgi. Operation av tyreoideacancer under andra trimestern har inte visat sig innebära någon risk för vare sig patienten eller fostret. För tumörer upptäckta under senare delen av graviditeten uppskjuts kirurgin till efter förlossningen. Om man skjuter upp en operation kan man överväga TSH-suppressionsbehandling för att hålla TSH i det låga normalområdet (0,1–1,5 mIE/L). 

Flera studier har undersökt hur prognosen vid differentierad tyreoideacancer påverkas av graviditet och man har inte kunnat påvisa någon försämring av prognosen. 

Den kirurgiska behandlingen skiljer sig inte från den icke-gravida patienten, men en eventuell postoperativ hypoparatyreoidism ska bedömas och behandlas med hänsyn tagen även till fostrets behov.

13.8.4 Radiojodbehandling

131I-behandling är kontraindicerad under pågående graviditet eller amning. Om 131I- behandling har getts till en gravid kvinna föreligger indikation för abort. Om graviditet inte helt kan uteslutas trots negativ u-β HCG, rekommenderas s-β HCG, eventuellt kompletterat med ultraljudsundersökning. Tidsaspekten avseende när 131I-behandling kan och ska ges efter graviditet är individualiserad och bedöms vid specialiserad onkologklinik. Värt att notera är att amningen ska vara avslutad minst 6–8 veckor innan 131I-behandling.

13.8.5 Extern strålbehandling

Extern strålbehandling av differentierad tyreoideacancer är kontraindicerad vid graviditet.

13.8.6 Uppföljning

Sker enligt respektive cancerform.

13.8.7 Graviditet hos nyligen radiojodbehandlad patient 

Såväl kvinnor som män bör avstå från barnalstring under det första halvåret efter behandling, eftersom äggceller och spermier kan påverkas negativt av 131I-behandling. De bör också uppmärksammas på att det kan bli ytterligare 131I-behandlingar, varför de åtminstone bör vänta tills de har fått resultatet av behandlingen (det vill säga i 6–9 månader). 

Graviditet är kontraindicerad hos patienter med progressiv sjukdom där behandling är indicerad, men inte nödvändigtvis vid stabil manifest sjukdom. Individuell bedömning är här nödvändig. Viktigt är att S-TSH har stabiliserats. Vid graviditet rekommenderas att S-TSH ligger kring 0,1 mIE/L.

För kvinnor finns en ökad risk för tidig menopaus vid upprepade behandlingar med 131I, varför möjligheten att frysa ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan. 

American Thyroid Association (ATA) har publicerat riktlinjer för handläggning av tyreoideafunktionsrubbningar i anslutning till graviditet. För ytterligare information hänvisas till ATA guidelines 2011.

13.9 PTC och FTC hos barn och unga vuxna

13.9.1 Förekomst

Det är ovanligt med knölar i tyreoidea hos barn (1–1,5 %). Däremot är en knöl i tyreoidea oftare cancer hos barn än hos vuxna, 22–26 % jämfört med cirka 5 % hos vuxna. Detta understryker vikten av utredning för cancer om ett barn har en knöl i tyreoidea. Den vanligaste tumörformen är PTC (> 90 % av alla fall) och vanligtvis finner man en mer utbredd spridning hos barn än hos vuxna. Lymfkörtel- och lungmetastaser är klart vanligare än hos vuxna (41). 

Trots mer extensiv sjukdom är långtidsöverlevnaden hög, möjligen beroende på att metastaserna svarar bra på radiojodbehandling. FTC är mycket ovanligt och sporadisk MTC extremt ovanligt hos barn och unga.

Incidensen i Sverige år 2005–2010 var 10 nyupptäckta fall/år av tyreoideacancer hos personer ≤19 år (av i medeltal 365 nyupptäckta fall årligen under samma period). Det är 10 gånger vanligare hos 15–19 åringar jämfört med yngre barn. I gruppen 15–19 åringar ser man även en klar övervikt hos flickor (5:1), jämfört med den yngre gruppen där könsfördelningen är 1:1.

13.9.2 Riskgrupper

Den främsta riskgruppen är barn som har fått strålbehandling för en primär malignitet såsom Hodgkins lymfom, leukemi eller CNS-tumörer. Det är känt att dessa barn utvecklar knölar i tyreoidea med en ökningstakt på 2 % per år med högst och utplanande incidens 15–20 år efter behandlingen. Det finns även flera ovanliga genetiska syndrom som är kopplade till ökad risk för tyreoideacancer. 

13.9.3 Utredning

Alla knölar i tyreoidea hos barn ska utredas med ultraljud och cytologi. Värt att notera är att PTC hos barn kan debutera som en diffus förstoring av en lob eller av hela tyreoidea varför ultraljud alltid bör utföras och fynden styra ett eventuellt behov av cytologi (vid PTC finns det i majoriteten av alla fall typiska fynd på ultraljud som föranleder cytologi). Risken för malignitet synes ökad inom samma Bethesda-grupp som hos vuxna. Risken för malignitet vid Bethesda 3 var 28 % hos barn jämfört med 5–15 % hos vuxna och risken vid Bethesda 4 var 58 % jämfört med 15–30 % hos vuxna. Därför bör man ändå starkt överväga kirurgi även vid negativa fynd för malignitet. 

Ultraljudsfynd förenliga med FTC bör bli föremål för diagnostisk hemityreoidektomi oavsett cytologisvar. S-TSH och S-calcitonin bör då bestämmas preoperativt. Stämbandsundersökning preoperativt är obligatorisk. 

13.9.4 Kirurgi 

Kirurgin vid konstaterad malignitet (PTC) bör vara total tyreoidektomi. När ultraljud och/eller cytologi har visat spridning till lymfkörtlar ska central lymfkörtelutrymning och lateral modifierad lymfkörtelutrymning göras. 

Vid diagnostisk operation bör lobektomi och isthmusektomi utföras. Vid fynd av centrala misstänkta lymfkörtlar under en diagnostisk operation bör fryssnitt övervägas för att om möjligt bespara barnet en kompletterande operation i ett senare skede.

Kirurgin för barn och unga vuxna bör endast utföras vid högspecialiserade enheter (Nivå C).

13.9.5 Radiojodbehandling

Behandlingsrekommendationer för barn och unga vuxna anges i se kapitel 13.2 Radiojodbehandling (131 I-behandling).

13.9.6 Extern strålbehandling

Ges endast i undantagsfall, se kapitel 13.3 Extern strålbehandling.

13.9.7 Uppföljning

Uppföljningen styrs av tumörtyp och metastaseringsmönster. Den måste i hög grad individualiseras och bör ske vid särskilda specialistcentrum som är vana vid handläggande av tyreoideacancer samt har pediatrisk endokrinologisk expertis.