nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-01-16

11. Kategorisering av tumören

11.1 Patologins roll i den diagnosiska processen

Förenklad version av WHO:s indelning 2004:

  • Papillär cancer
  • Follikulär cancer 
  • Medullär cancer
  • Blandad medullär och follikulär cancer
  • Lågt differentierad cancer 
  • Odifferentierad (anaplastisk) cancer

Härutöver specificerar WHO ett flertal sällsynta mucinösa och/eller skivepiteldifferentierade cancerformer och maligna tumörer med thymusliknande differentiering, samt lymfom och sarkom utgångna från tyreoidea. Vad gäller dessa hänvisas till WHO-klassifikationen från 2004 (33).

11.2 Anvisningar för remissinformation och provtagarens hantering av provet

Hänvisning till KVAST-dokumentet

11.3 Klassificering av tumören

11.3.1 TNM-klassifikation

11.3.2 Papillär cancer (PTC)

En follikelcellsdifferentierad tumör som karaktäriseras av speciell kärnmorfologi. Utmärkande för cellkärnorna är kärnträngsel, kärninklusioner, kärnfåror och så kallad mattglasutseende.

Papillär cancer (PTC)
Papillär cancer (PTC)

Dessa karaktäristika uppträder mer eller mindre väl utvecklade och i varierande omfattning inom en given tumör. Vissa av dessa kärnfynd kan simuleras av benigna förändringar men också av preparationsartefakter uppkomna genom sträckning av paraffinsnitten vid för hög temperatur. Sträckningen bör ske vid en temperatur under 41 grader. Tumörens cellarrangemang är synnerligen variabelt, inte bara från en tumör till en annan utan också inom en och samma tumör. Ett helt renodlat papillärt växtsätt är sällsynt och det förekommer cancer som beteendemässigt är av papillär typ men har follikulär eller solid arkitektur, vilket understryker kärnmorfologins betydelse för klassifikationen. PTC kan ibland te sigavkapslad, och bevis för invasivitet genom kapsel eller in i kärl (som vid FTC) är inget krav för diagnosen om kärnbilden är den ”rätta”. Ett oregelbundet växtsätt mot omgivande tyreoideavävnad är snarast utmärkande för PTC.

Den sällsynta så kallade ”columnar cell”-varianten respektive tall-cellscancer utgör ett undantag från den typiska kärnbilden. Vid tall-cellscancer ska tumörcellens höjd vara mer än 3 gånger bredden i mer än halva tumörytan.

PTC är i nära en tredjedel av fallen multifokal och härdarna utgörs i regel av separata primärtumörer. För risk-klassificering enligt TNM används storleken på den största tumörhärden med tillägget (m) för multifokal.

Det har med all önskvärd tydlighet visats att den follikulära varianten av PTC kan vara svår att diagnostisera även för experter med stor erfarenhet. Den tilläggsinformation som kan erhållas med immunhistokemiska markörer(CK19, galectin-3, HMBE-1) är tyvärr av begränsat värde i det enskilda fallet. Papillära strukturer är i sig inte ett tecken på malignitet; papillär hyperplasi förekommer i benigna förändringar av olika slag. Kärnmorfologin är avgörande för cancerdiagnos. Den onkocytära varianten av PTC har per definition samma kärnmorfologi som vanlig PTC. Det har beskrivits en lång rad histopatologiska varianter av PTC och det är inte av någon praktisk betydelse att precisera dessa. 

Variationsrikedomen hos PTC manifesterar sig även makroskopiskt. Ur klinisk synvinkel är det viktigt att känna till förekomsten av diffusa tumörer som simulerar kronisk tyreoidit och makrofollikulära tumörer som simulerar nodös kolloidstruma.

Cystbildning förekommer och kan bli extremt uttalad (även i metastaser). Där cystisk omvandling förekommer räknas cystans storlek som tumörens/metastasens. 

 

11.3.3 Follikulär cancer (FTC)

En follikelcellsdifferentierad tumör som visar tecken på invasivitet och saknar den kärnmorfologi som är utmärkande för tyreoideacancer av papillär typ.

Fastslagen invasivitet kräver att tumören ifråga penetrerar hela sin kapsels tjocklek och/eller invaderar blodkärl inom eller utanför kapseln. Kärlinvasion kan ibland, trots immunhistokemisk färgning av endotel, vara svår att säkerställa och skilja från invaginat eller kontamination. Frånsett endotelfärgning har immunhistokemi litet värde i differentialdiagnostiken mellan FTC och adenom.

Säkerheten i diagnostiken beror på hur stor del av kapselzonen som undersöks mikroskopiskt. Om det är praktiskt möjligt bäddas hela kapseln vid undersökning av kapselförsedda tumörer. Vad gäller större tumörer finns systematiska studier som visar attman i de flesta fall fångar belägg för malignitet genom undersökning av 10 tumörskivor som kan bäddas två och två vilket ger 5 paraffinklossar för undersökning. Noggrann makroskopisk undersökning och val av suspekta områden torde vara mer framgångsrikt än oselekterad inbäddning av ett stort antal tumörskivor.

Av prognostiska skäl urskiljs två huvudgrupper av FTC: å ena sidan minimalt invasiv (”minimally invasive” = invasion på en plats) och å andra sidan massivt infiltrerande (”widely invasive” = invasion på flera platser). Vid diagnostillfället är det i praktiken oftast uppenbart vilken kategori det rör sig om, men någon formellt definierad skiljelinje finns inte, och den senare kategorin kan även vara svår att avgränsa mot lågt differentierad cancer.

 

11.3.4 Varianter av FTC

Follikulär cancer där follikelcellerna visar ökad eosinofil/oxyfil färgbarhet benämns Hürthlecellscancer (oxyfil cancer/oncocytär cancer) om mer än 75 % av tumörcellerna visar eosinofil färgbarhet. I litteraturen finns motstridiga uppgifter om Hürthlecellscancer har sämre prognos eller ej men det är klart att de oftare har lymfkörtelmetastaser jämfört med ”vanlig” FTC. I WHO-klassifikationen är de inte en egen tumörform utan anges som en variant av FTC.

En klarcellig FTC förekommer och dessa måste med immunhistokemisk teknik särskiljas från metastaser av klarcellig njurcancer eller annan klarcellig cancer. 

11.3.5 Atypiskt follikulärt adenom

Begreppen ”atypiskt adenom” och ”högt differentierad tumör av oklar malignitetsgrad” (eng. ”well differentiated tumour of uncertain malignant potential”) har använts för att beteckna ett follikulärt adenom som har celltäthet och ovanlig histologisk cellbild men som saknar kapsel- eller kärlinvasion diagnostiska för cancer. 

I WHO-klassifikationen avråds från användning av begreppet atypiskt adenom. Detta beror bland annat på att termen använts utan strikta kriterier. Å andra sidan framhåller man att termen ”högt differentierad tumör av oklar malignitetsgrad” inte är allmänt accepterad. Några helt klara riktlinjer finns därför inte i WHO-klassifikationen. Oavsett terminologi ska detta vara tumörer som är fullständigt undersökta/utskurna och där diagnostiken inte går att driva längre. Om termen atypiskt adenom används bör två av följande tre kriterier vara uppfyllda: 

  • celltät tumör
  • tecken till proliferation i rutinfärgade snitt (mitoser)
  • oklart förhållande till kapsel och/eller kärl men där kriterier för cancer ej uppfylls (kapselinvasion och/eller kärlinvasion).

Uppföljning av dessa sker enligt lokala riktlinjer efter diskussion på MDK. 

11.3.6 Medullär cancer (MTC)

En malign tumör med tecken på C-cellsdifferentiering. I nästan alla fall kan diagnosen verifieras genom immunfärgning av calcitonin. Vid dedifferentierad tumör med lågt innehåll av calcitonin talar immunoreaktivitet för Kromogranin A, Synaptofysin och CEA i en tyreoideatumör starkt för MTC. Amyloidinlagring är vanlig men inte obligat.

Frågan om det föreligger infiltration av tumörceller eller ej kan vara ytterst svårbedömd i tidig fas av den canceromvandling som utvecklas från C-cellshyperplasi hos bärare av MEN2-mutation. I teorin definieras det avgörande steget som penetration av det perifollikulära basalmembran som från början omger de prolifererande C-cellerna. Distinktionen mellan hyperplasi och en liten cancer är inte bara en akademisk fråga. Det finns exempel på omfattande metastasering som gett sig till känna 10 år efter excision av en 3 mm stor primärtumör.

MTC har mångfacetterad morfologimed ett flertalbeskrivna varianter. Att särskilja dessa har i sig inte någon klinisk betydelse. Däremot är det viktigt att ha denna variationsrikedom i åtanke närhelst man stöter på tyreoideatumörer med”avvikande” utseende. Det finns exempel på MTC med inslag av slembildning, melaninproduktion och skivepiteldifferentiering, som inte får misstas för metastaser. Det förekommer även exempel på extrem kärnpolymorfism som inte har någon prognostisk innebörd mensom måste skiljas från odifferentierad (anaplastisk) cancer med tanke på behandlingen. 

11.3.7 Lågt differentierad cancer

En follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en intermediär position mellan differentierad (follikulär/papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens aggressiva beteende.

Denna tumörgrupp kan vara svårdefinierad och därför finns ett internationellt konsensusdokument utarbetat som ska följas (34). Diagnosen förutsätter ett malignt växtsätt (växt genom tumörkapsel, kärlinvasion, metastaser eller extratyreoidal invasion) i förening med i huvudsak tre växtmönster. Därtill ska ett av kriterierna tumörnekros, mitosrikedom eller karakteristisk kärnbild vara uppfyllda för att diagnosen lågt differentierad cancer ska föreligga (34).

Immunhistokemisk undersökning för tyreoglobulin visar homogent uttryck i majoriteten av tumörceller.

11.3.8 Odifferentierad (anaplastisk) cancer (ATC)

En malign tumör helt eller delvis uppbyggd av cytologiskt eller histologiskt odifferentierade celler, som immunhistokemiskt visar tecken på epitelial differentiering och saknar uttryck av endoteliala markörer. Definitionens krav på avsaknad av endoteliala markörer innebär en skärpning jämfört med WHO:s definition. Detta eftersom lågt differentierade angiosarkom med solid växt kan vara cytokeratinpositiva. Tilläggas kan att den kliniska diagnosen ATC måste baseras på finnålspunktion (FNAC) eller undantagsvis mellannålsbiopsi, och att den metoden inte kan ge säkra belägg för epitelial differentiering, som i allmänhet bara uppträder fokalt. Diagnosen ska inte heller fördröjas av immunhistokemiska analyser utan ska i första hand baseras på morfologisk bedömning av FNAC. Viktigaste differentialdiagnosen vid odifferentierad cancer är lymfom. Även lågt differentierade metastaser från primärtumör med annan lokalisation (t.ex. lunga eller ÖNH) bör övervägas.

Denna tumörtyp beskrivs vanligen i morfologiska termer som cellrik och uppenbart malign med höggradig cellpolymorfism och talrika mitoser. En differentialdiagnostisk fallgrop utgörs av kraftigt inflammerade tumörer där punktat och px kan ge intryck av purulent tyreoidit med reaktiva cellförändringar. 

Att fastställa ursprunget av en odifferentierad cancer till tyreoidea är en fråga om klinisk bedömning. I allmänhet saknas immunreaktivitet för såväl tyreoglobulin som TTF-1.

 

11.3.9 Blandad medullär och follikulär cancer

En malign tumör med funktionella tecken på både C-cells- och follikelcellsdifferentiering. Immunhistokemisk undersökning som talar för bifasisk differentiering är grundläggande för diagnosen, som fått SNOMED-kod 83463. Hos genuint bifasisk cancer anses den medullära komponenten vara styrande i prognostiskt avseende, men distinktionen från MTC kan vara viktig för behandlingen i fall med metastaser där den follikulärt differentierade komponenten tar upp radioaktivt jod.