MENY

nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-10-30

11. Kategorisering av tumören

11.1 Patologins roll i den diagnosiska processen

Uppdaterad förenklad version av WHO:s indelning 2017:

  • Follikulära tumörer som ej räknas som cancer (kodas med slutsiffra 1- borderline):
    • Hyaliniserad trabekulär tumör
    • Follikulär tumör av oklar (uncertain) malignitetspotential
    • Väldifferentierad tyreoideatumör av oklar (uncertain) malignitetspotential
    • Icke-invasiv follikulär tyreoideatumör med “papillary-like” kärnor (NIFTP).
  • Papillär cancer
  • Follikulär cancer
  • Onkocytär cancer
  • Medullär cancer
  • Blandad medullär och follikulär cancer
  • Lågt differentierad cancer
  • Anaplastisk cancer

Härutöver specificerar WHO ett flertal sällsynta mucinösa och/eller skivepiteldifferentierade cancerformer och maligna tumörer med thymusliknande differentiering, samt lymfom och sarkom utgångna från tyreoidea. Vad gäller dessa hänvisas till WHO-klassifikationen från 2017 (34).

11.2 Anvisningar för remissinformation och provtagarens hantering av provet

Hänvisning till hemsidan för KVAST.

11.3 Klassificering av tumören

11.3.2 Papillär cancer (PTC)

En follikelcellsdifferentierad tumör som karaktäriseras av speciell kärnmorfologi. Utmärkande för cellkärnorna är kärnträngsel, kärninklusioner, kärnfåror och så kallat mattglasutseende.

Dessa karaktäristika uppträder mer eller mindre väl utvecklade och i varierande omfattning inom en given tumör. Vissa av dessa kärnfynd kan simuleras av benigna förändringar men också av preparationsartefakter uppkomna genom sträckning av paraffinsnitten vid för hög temperatur. Sträckningen bör ske vid en temperatur under 41 grader. Tumörens cellarrangemang är synnerligen variabelt, inte bara från en tumör till en annan utan också inom en och samma tumör. Ett helt renodlat papillärt växtsätt är sällsynt och det förekommer cancer som beteendemässigt är av papillär typ men har follikulär eller solid arkitektur, vilket understryker kärnmorfologins betydelse för klassifikationen. PTC kan ibland te sigavkapslad, och bevis för invasivitet genom kapsel eller in i kärl (som vid FTC) är inget krav för diagnosen om kärnbilden är den ”rätta”. Ett oregelbundet växtsätt mot omgivande tyreoideavävnad är snarast utmärkande för PTC.

Den sällsynta så kallade ”columnar cell”-varianten respektive tall-cellscancer utgör ett undantag från den typiska cellbilden. Vid tall-cellscancer ska tumörcellens höjd vara mer än 2 – 3 gånger bredden i >30% av tumörcellerna.

PTC är i nära en tredjedel av fallen multifokal och härdarna utgörs i regel av separata primärtumörer. För risk-klassificering enligt TNM används storleken på den största tumörhärden med tillägget (m) för multifokal.

Det har med all önskvärd tydlighet visats att den follikulära varianten av PTC kan vara svår att diagnostisera även för experter med stor erfarenhet. Den tilläggsinformation som kan erhållas med immunhistokemiska markörer(CK19, galectin-3, HMBE-1) är tyvärr av begränsat värde i det enskilda fallet. Papillära strukturer är i sig inte ett tecken på malignitet; papillär hyperplasi förekommer i benigna förändringar av olika slag. Kärnmorfologin är avgörande för cancerdiagnos. Den onkocytära varianten av PTC har per definition samma kärnmorfologi som vanlig PTC.

I senaste WHO klassifikationen uppmärksammar man följande subtyper av PTC: papillär cancer UNS, follikulär variant av PTC, avkapslad variant av PTC, papillärt mikrocarcinom, columnar cell variant av PTC, onkocytär variant av PTC. Två ytterligare subtyper är diffuse sclerosing variant och tall cell variant av PTC men dessa har ej fått någon egen diagnoskod. I vårdprogrammet särbehandlas endast papillärt mikrocarcinom, övriga varianter har samma behandlingsprinciper.

Variationsrikedomen hos PTC manifesterar sig även makroskopiskt. Ur klinisk synvinkel är det viktigt att känna till förekomsten av diffusa tumörer som simulerar kronisk tyreoidit och makrofollikulära tumörer som simulerar nodös kolloidstruma.

Cystbildning förekommer och kan bli extremt uttalad (även i metastaser). Där cystisk omvandling förekommer räknas cystans storlek som tumörens/metastasens.

11.3.3 Follikulär cancer (FTC)

En follikelcellsdifferentierad tumör som visar tecken på invasivitet och saknar den kärnmorfologi som är utmärkande för tyreoideacancer av papillär typ.

Fastslagen invasivitet kräver att tumören ifråga penetrerar hela sin kapsels tjocklek och/eller invaderar blodkärl inom eller utanför kapseln. Kärlinvasion kan ibland, trots immunhistokemisk färgning av endotel, vara svår att säkerställa och skilja från invaginat eller kontamination. Frånsett endotelfärgning har immunhistokemi litet värde i differentialdiagnostiken mellan FTC och adenom.

Säkerheten i diagnostiken beror på hur stor del av kapselzonen som undersöks mikroskopiskt. Om det är praktiskt möjligt bäddas hela kapseln vid undersökning av kapselförsedda tumörer. Vad gäller större tumörer finns systematiska studier som visar attman i de flesta fall fångar belägg för malignitet genom undersökning av 10 tumörskivor som kan bäddas två och två vilket ger 5 paraffinklossar för undersökning. Noggrann makroskopisk undersökning och val av suspekta områden torde vara mer framgångsrikt än oselekterad inbäddning av ett stort antal tumörskivor.

I senaste WHO klassifikationen har begreppet minimal och widely invasive FTC fått nya definitioner.

  • Minimal invasiv: Kapselgenombrott men ingen kärlinvasion
  • Avkapslad angioinvasiv: Kärlinvasiv tumör utan eller med enstaka kapselgenombrott
  • Widely invasive: Extensiva kapselgenombrott och kärlinvasion, ofta med extratyreoidal extension.

11.3.4 Onkocytär cancer/Hürthlecellcancer

I senaste WHO 2017 har Hürthlecelltumörer blivit en egen grupp, vilka kan förekomma i en benign form Hürthlecellsadenom, och i en malign form Hürthlecellcancer. Definitionsmässigt skall mer än 75 % av tumörcellerna visa oncocytär differentiering. I litteraturen finns motstridiga uppgifter om Hürthlecellscancer har sämre prognos eller ej.

11.3.5 Follikulära tumörer som ej räknas som cancer

I senaste WHO klassifikationen (2017) anges fyra tumörtyper som ej räknas som cancer men ej heller som renodlat benigna. Dessa tumörer kodas med slutsiffra 1 – borderline. Vissa av dessa tumörer kallades förr atypiskt adenom.

  • Hyaliniserad trabekulär tumör: En follikulär tumör med hyalint stroma och som kan ha kärnveck och inklusioner. Endast enstaka fall har givit metastaser.
  • Follikulär tumör av oklar (uncertain) malignitetspotential: En follikulär tumör som är avkapslad eller tydligt avgränsad utan några kärnförändringar som vid PTC. Förhållandet mot kapsel eller kärl är avvikande men ej diagnostiska för follikulär cancer.
  • Väldifferentierad tumör av oklar (uncertain) malignitetspotential: En follikulär tumör som har tveksamt förhållande mot omgivande kapsel och kärl och kärnorna visar partiellt eller fullständigt utvecklade papillära kärnor.
  • Icke-invasive follikulär tyreoideatumör med “papillary-like” kärnor (NIFTP): En tumör där kapselinvasion eller kärlinvasion har uteslutits helt och som består till mer än 99% av follikelmönster, saknar psammomkorn och har partiellt eller fullständigt utvecklade ”papillary-like” nuclei. Andra exklusionstecken är >30% solida delar, tumörnekros eller hög mitosaktivitet (>3 mitoser/ 10 HPF)

Eftergranskning bör ske av van tyreoideapatolog inför regional MDK. Uppföljning av patienter med dessa tumörer sker efter regional MDK rekommendation. Patienter med klar tumör efter MDK enligt ovan, handläggs enligt samma princip som papillär microcancer (PTC pTIa N0). De ska primärregistreras i kvalitetsregistret för epidemiologisk uppföljning. 

11.3.6 Medullär cancer (MTC)

En malign tumör med tecken på C-cellsdifferentiering. I nästan alla fall kan diagnosen verifieras genom immunfärgning av calcitonin. Vid dedifferentierad tumör med lågt innehåll av calcitonin talar immunoreaktivitet för Kromogranin A, Synaptofysin och CEA i en tyreoideatumör starkt för MTC. Amyloidinlagring är vanlig men inte obligat.

Frågan om det föreligger infiltration av tumörceller eller ej kan vara ytterst svårbedömd i tidig fas av den canceromvandling som utvecklas från C-cellshyperplasi hos bärare av RET-mutation som kan ge upphov till MEN 2. I teorin definieras det avgörande steget som penetration av det perifollikulära basalmembran som från början omger de prolifererande C-cellerna. Distinktionen mellan hyperplasi och en liten cancer är inte bara en akademisk fråga. Det finns exempel på omfattande metastasering som gett sig till känna 10 år efter excision av en 3 mm stor primärtumör.

MTC har mångfacetterad morfologimed ett flertal beskrivna varianter. Att särskilja dessa har i sig inte någon klinisk betydelse. Däremot är det viktigt att ha denna variationsrikedom i åtanke närhelst man stöter på tyreoideatumörer med ”avvikande” utseende. Det finns exempel på MTC med inslag av slembildning, melaninproduktion och skivepiteldifferentiering, som inte får misstas för metastaser. Det förekommer även exempel på extrem kärnpolymorfism som inte har någon prognostisk innebörd men som måste skiljas från odifferentierad (anaplastisk) cancer med tanke på behandlingen. 

11.3.7 Lågt differentierad cancer

En follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en intermediär position mellan differentierad (follikulär/papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens aggressiva beteende.

Denna tumörgrupp kan vara svårdefinierad och därför finns ett internationellt konsensusdokument utarbetat som ska följas (35). Diagnosen förutsätter ett malignt växtsätt (växt genom tumörkapsel, kärlinvasion, metastaser eller extratyreoidal invasion) i förening med i huvudsak tre växtmönster. Därtill ska ett av kriterierna tumörnekros, mitosrikedom eller karakteristisk kärnbild vara uppfyllda för att diagnosen lågt differentierad cancer ska föreligga (35).

Immunhistokemisk undersökning för tyreoglobulin visar homogent uttryck i majoriteten av tumörceller.

11.3.8 Anaplastisk tyreoidea cancer (ATC)

En malign tumör helt eller delvis uppbyggd av cytologiskt eller histologiskt odifferentierade celler, som immunhistokemiskt visar tecken på epitelial differentiering och saknar uttryck av endoteliala markörer. Definitionens krav på avsaknad av endoteliala markörer innebär en skärpning jämfört med WHO:s definition. Detta eftersom lågt differentierade angiosarkom med solid växt kan vara cytokeratinpositiva. Tilläggas kan att den kliniska diagnosen ATC måste baseras på finnålspunktion (FNAC) eller undantagsvis mellannålsbiopsi, och att den metoden inte kan ge säkra belägg för epitelial differentiering, som i allmänhet bara uppträder fokalt. Diagnosen ska inte heller fördröjas av immunhistokemiska analyser utan ska i första hand baseras på morfologisk bedömning av FNAC. Viktigaste differentialdiagnosen vid odifferentierad cancer är lymfom. Även lågt differentierade metastaser från primärtumör med annan lokalisation (t.ex. lunga eller ÖNH) bör övervägas.

Denna tumörtyp beskrivs vanligen i morfologiska termer som cellrik och uppenbart malign med höggradig cellpolymorfism och talrika mitoser. En differentialdiagnostisk fallgrop utgörs av kraftigt inflammerade tumörer där punktat och px kan ge intryck av purulent tyreoidit med reaktiva cellförändringar.

Att fastställa ursprunget av en anaplastisk cancer till tyreoidea är en fråga om klinisk bedömning. I allmänhet saknas immunreaktivitet för såväl tyreoglobulin som TTF-1.

11.3.9 Blandad medullär och follikulär cancer

En malign tumör med tecken på både C-cells- och follikelcellsdifferentiering. Immunhistokemisk undersökning som talar för bifasisk differentiering är grundläggande för diagnosen. Hos genuint bifasisk cancer anses den medullära komponenten vara styrande i prognostiskt avseende, men distinktionen från MTC kan vara viktig för behandlingen i fall med metastaser där den follikulärt differentierade komponenten tar upp radioaktivt jod.