MENY

nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-01-16

10. Diagnostik

10.1 Klinisk bedömning

Anamnes

  • Ärftlighet
  • Varaktighet
  • Lokala och generella symtom
  • Tidigare strålning mot huvud-halsregionen


Status

  • Tyreoidea: tumörstorlek, konsistens, yta, ruckbarhet etc.
  • Lymfkörtlar: antal, storlek (i cm), läge (region I–VI)
  • Venstas
  • Status – larynx
  • Heshet/stridor
  • Stämbandsrörlighet, röstkvalitetsbedömning

10.2 Biokemisk undersökning

TSH och fritt T4 räcker som screening för tyreoideafunktion (13). Om operation planeras bör även S-kalcium analyseras. Vid klinisk misstanke om MTC kompletteras med S-calcitonin och S-CEA.

10.3 Tyroglobulin och tyroglobulinantikroppar

Prov för S-Tg-bestämning bör tas i anslutning till de kliniska kontrollerna vid uppföljning. S-Tg-Ak analyseras alltid parallellt. S-Tg bör inte bestämmas förrän tidigast 2 veckor efter finnålspunktion och 4–6 veckor efter total tyreoidektomi.

Tyreoglobulin (Tg) är mätbart i serum hos nästan alla icke tyreoidektomerade individer. All form av ökad aktivitet i sköldkörteln, oavsett orsak, resulterar i ökad utsöndring av Tg i cirkulationen. Ungefär två av tre patienter med differentierad tyreoideacancer, follikulär och papillär, uppvisar en ökning av S-Tg. Metastaser av differentierad tyreoideacancer har oftast kvar förmågan att syntetisera och utsöndra Tg och särskilt vid skelettmetastaser kan mycket höga serumkoncentrationer ses. Analys av S-Tg används därför efter tyreoidektomi för att upptäcka återfall och för att följa sjukdomsförloppet efter behandling för tyreoideacancer (undantag MTC) (7, 13-16). 

Vid stimulering av follikelcellens TSH-receptor tas Tg-molekylen upp i cellen från follikellumen via endocytos och bryts ner varpå T4 och till viss del T3 frisätts till cirkulationen. Vid jodbrist bildas proportionellt sett mer T3. Normalt insöndras även en liten mängd icke eller endast delvis degraderat Tg till cirkulationen. Vid suppressionsbehandling med tyroxin, där TSH-frisättningen undertrycks, sjunker S-Tg påtagligt. Efter total tyreoidektomi eller radiojodbehandling där all tyreoideavävnad avlägsnats/destruerats så sjunker Tg i blodet till omätbara nivåer. Halveringstiden för Tg i cirkulationen är mellan 2 och 4 dygn. 

Den heterogena uppbyggnaden av Tg samt användandet av olika reagens och tekniker för bestämning av S-Tg medför att mätmetoderna uppvisar nivåskillnader och spridning i resultat vid bestämning hos den enskilde individen. För att minimera skillnaden mellan olika metoder bör de vara standardiserade mot den internationella referenspreparationen, CRM-457. Trots standardisering finns dock en mellanmetodvariation på cirka 30 %, vilket är betydligt mer än den biologiska variationen. Därför rekommenderas att den enskilde patienten följs med samma metod. Tidigare metoder med en funktionell känslighet (CV < 20 %) ≥ 1 µg /L har under senare år börjat ersättas med metoder med lägre funktionell känslighet, några med en funktionell känslighet så låg som 0,1 µg/L (17-20).

Tg-koncentrationen under pågående suppressionsbehandling med nedpressat TSH avspeglar eventuell kvarvarande tumörcellsmassa. Förändringar i tumörcellsmassan följs därför säkrast genom bestämning av S-Tg under suppressionsbehandling. Efter utsatt suppressionsbehandling kommer den uppmätta S-Tg-koncentrationen att avspegla både mängden kvarvarande tumörcellsmassa och graden av uppnådd TSH-stimulering varför S-Tg här kan variera mer. För att upptäcka återfall är dock TSH-stimulering ett sätt att öka känsligheten. TSH-stimulering kan även åstadkommas genom tillförsel av rekombinant TSH (rhTSH). Med rhTSH kan man även under pågående suppressionsbehandling uppnå tillfredställande TSH-stimulering (TSH > 30 mIE/L) för att med bestämning av S-Tg få en säker bedömning av eventuellt kvarvarande tumörvävnad. 

Dock kan S-Tg-bestämning efter TSH-stimulering ha blivit överflödig med de nyare metoderna för bestämning av S-Tg (funktionell känslighet 0,1 µg /L) eftersom ett icke detekterbart S-Tg hos en patient under suppressionsbehandling (i frånvaro av
S-Tg-Ak, se nedan) har ett mycket högt negativt prediktivt värde (98–100%) för kvarvarande sjukdom. 

Tyreoglobulinantikroppar (Tg-Ak) i blodet, som förekommer hos ca 25 % av patienterna med tyreoideacancer, interfererar i olika grad och på olika sätt med alla idag kliniskt tillgängliga metoder för bestämning av S-Tg. Värdering av förekomst av S-Tg-Ak måste därför alltid ske parallellt med mätning av S-Tg. Med nuvarande metodik för bestämning av S-Tg, som nästan uteslutande är immunometrisk, ger eventuell interferens p.g.a. S-Tg-Ak i regel en underskattning av S-Tg-koncentrationen. Vid förekomst av S-Tg-Ak kan således ett lågt S-Tg inte utesluta kvarvarande tumörvävnad. Det kan då istället vara av värde att följa halterna av S-Tg-Ak. Kvarvarande tumörvävnad ger fortsatt antigenstimulering medan avsaknad av kvarvarande tumörvävnad ofta resulterar i gradvis sjunkande antikroppshalt i blodet (17-21). 

Liksom för bestämning av S-Tg förekommer metodskillnader vid bestämning av S-Tg-Ak trots standardisering mot den internationella referenspreparationen 65/93. Skillnader i metoderna avseende sensitivitet, specificitet och i absoluta värden gör att konkordansen mellan olika metoder i ett patientmaterial endast är cirka 65 %. Detta innebär också att ett negativt resultat för S-Tg-Ak inte fullständigt kan utesluta förekomst av sådana. Teoretiskt skulle användande av masspektrometriska metoder för S-Tg kunna eliminera eller åtminstone minska risken för interferens från S-Tg-Ak och annan antikroppsmedierad analytisk interferens, men dessa metoder är ännu otillräckligt kliniskt utvärderade och de brister dessutom i analytisk känslighet.

10.3.1 Calcitonin och carcinoembryonalt antigen (CEA)

Calcitonin är ett peptidhormon som företrädesvis bildas i de parafollikulära så kallade C-cellerna i tyreoidea. I cirkulationen förekommer calcitonin i multipla former med varierande molekylmassa (3,4-70 kDa). Monomeren, som har en molekylmassa på 3,4 kDa, består av 32 aminosyror. Halveringstiden för calcitonin i cirkulationen uppgår till några minuter. Bestämning av calcitonin i serum är indicerat vid diagnostik och uppföljning av patienter med medullär tyreoideacancer (MTC) av såväl den sporadiska som de ärftliga formerna (22-25). Tidigare användes radio immuno assay (RIA) baserad på polyklonala antikroppar för bestämning av calcitonin. Dessa metoder visade såväl bristande specificitet som sensitivitet. Numera används uteslutande immunometriska metoder (s.k. sandwichmetoder) med hög analytisk specificitet för monomert calcitonin och med hög analytisk sensitivitet som även kan mäta de mycket låga halter av calcitonin som kan ses i serum hos friska personer. Trots att metoderna är kalibrerade mot den internationella WHO-standarden (WHO IS 89/620) för calcitonin kan det fortfarande finnas en betydande nivåskillnad mellan olika metoder, varför referensintervallen är metodberoende. Vanligen ses en könsskillnad med något högre referensintervall för män än för kvinnor och för barn (< 2–3 år) jämfört med vuxna (26, 27). 

Vid MTC korrelerar calcitoninnivåerna med tumörcellsmassan men inte vid dedifferentiering. då Då kan istället carcinoembryonalt antigen (CEA) vara användbart (25, 26). Förstadier till MTC (C-cellshyperplasi) och mycket små tumörer kan ha normala basala halter av calcitonin men kan påvisas med hjälp av provokationstest med pentagastrin. För både calcitonin och CEA gäller att prov ska tas under den preoperativa utredningen och att samma mätmetoder ska användes under den postoperativa uppföljningen.

Förutom vid MTC kan förhöjda calcitoninvärden ses vid njurinsufficiens, hyperkalcemi, hypergastrinemi, t.ex. vid behandling med protonpumpshämmare, samt i sällsynta fall vid ektopisk produktion i andra tumörer (framförallt neuroendokrina) eller till följd av analytisk interferens (26). 

Tack vare möjligheten till genetisk diagnostik utreds kända anlagsbärare numera i allmänhet inte med provokationstest. Indikation för provokationstest är utredning av oklar lätt eller måttlig calcitoninstegring samt för postoperativ kontroll. Tillgången till pentagastrin är emellertid osäker och tyvärr kan sannolikt inte ens de nyare känsliga mätmetoderna för calcitonin, som kan mäta halter ≤ 1 pmol/L, fungera som en fullgod ersättning för provokationstest med pentagastrin vid postoperativ kontroll.  

10.4 Nålbiopsi

Grunden för all tumördiagnostik i tyreoidea är finnålsaspirationscytologi (FNAC). Vid preoperativ utredning av misstänkta tyreoideatumörer intar punktionscytologin en central roll. Metoden har en hög diagnostisk säkerhet och en mycket låg frekvens av komplikationer. Högst andel diagnostiska prover erhålls om punktionerna utförs av cytopatologer alternativt radiologer med assistans av cytopatologer. Värdet av mellannålsbiopsi och peroperativ fryssnittsdiagnostik är begränsat om adekvat punktionscytologi har utförts.

Punktion bör utföras med ultraljudsledning. Punktionsnålen bör vara 0,4–0,6 mm (23–27 G). Grövre nålar ger mer obehag för patienten och vanligen också mer blodtillblandning. Lokalbedövning (EMLA) kan ibland vara av värde, särskilt vid provtagning på barn. För beskrivning av punktionsteknik hänvisas till KVAST-dokument

Vid misstanke om tumör bör material tillvaratas för såväl rutinutstryk som proliferationsanalys och immuncytokemi. I många fall är det tillräckligt med en punktion om denna har gett adekvat material. Det är ofta möjligt att makroskopiskt avgöra om aspiratet är adekvat men vid tveksamhet bör snabbfärgning utföras för att säkerställa kvaliteten. 

10.4.1 Bedömning

PTC karaktäriseras av atypiska follikelepitelceller vilka ofta är arrangerade i papillära strukturer. Cellerna har hyperkromatiska kärnor, ofta med veck och ibland pseudonukleol. De olika subtyperna kan ofta diagnostiseras men den follikulära varianten är erkänt svår eftersom papillära strukturer saknas. Cellkärnorna har dock de för PTC typiska förändringarna. 

Follikulär tumör karakteriseras av mikrofollikulärt arrangerade, ofta monomorfa kärnor av follikelepitelceller. Ofta ses blodig bakgrund samt sparsamt eller ingen kolloid. Hürthlecellsvarianten har celler med riklig distinkt cytoplasma och tydlig nukleol. Det finns inga cytologiska kriterier som säkert kan skilja follikulärt adenom från FTC. Nekros och mitoser är dock indikativa för FTC.

MTC förekommer i ett flertal cytologiska varianter. Den epiteloida karaktäriseras av celler med stor, ofta granulerad cytoplasma samt en randställd hyperkromatisk kärna. Amyloid förekommer ofta som amorfa klumpar. Andra celltyper som förekommer i MTC är av plasmacells- eller spolcellstyp. En carcinoidlik variant har även beskrivits.

ATC kännetecknas av pleomorfa tumörceller, ofta i en nekrotisk bakgrund, och rikligt med inflammatoriska celler. De tre vanligaste varianterna är av sarkomatös, skivepitel eller pleomorf typ. Avgränsningen mot metastaser är svår och immunologisk karaktärisering kan vara av värde vid metastasmisstanke. ATC uttrycker sällan TTF-1. Vid tveksamhet rekommenderas skyndsam konsultation av erfaren cytolog.

Lymfom domineras av lymfatiska celler av monomorf typ men blandlymfom förekommer. Follikelepitelet är vanligen atrofiskt. Immunologisk upparbetning med flödescytometri eller immuncytokemi krävs för kategorisk lymfomdiagnos.

Det cytologiska utlåtandet ska alltid avslutas med en beskrivande cytologisk diagnos, exempelvis kolloidnodulus, papillär cancer eller follikulär tumör. Bethesda-systemet för klassificering ska användas (28) (se Appendix 3).

10.5 Ultraljud i preoperativ utredning av säkerställd tyreoideacancer

I den preoperativa utredningen av säkerställd tyreoideacancer ska en ultraljudsundersökning av halsen utföras. Ultraljudstransducern bör ha hög frekvens (för hög detaljupplösning) och möjlighet till dopplerundersökning. Dels undersöks den kontralaterala loben, dels lymfkörtelstationer. Vid misstanke om lymfkörtelmetastasering ska ultraljudsvägledd punktion för cytologisk undersökning om möjligt göras och eventuellt kan även tyroglobulininnehållet i aspiratet analyseras. Ultraljudsdiagnostik av lymfkörtelmetastaser har en lägre känslighet i centrala kompartment jämfört med de laterala körtelstationerna.

10.6 Övrig bilddiagnostik

10.6.1 DT

Datortomografi av hals och thorax UTAN intravenös jodkontrastförstärkning (för undvikande av jodblockering vid PTC och FTC) kan användas för att detektera metastaser. Metoden används preoperativt, framför allt som kartläggning vid kliniskt avancerad cancer. Undersökningen ska utföras med millimetertunna snitt för att också kunna framställa bilder i coronar- och sagittalplan. 

Eftersom gadoliniumkontrast används för i.v. kontrastförstärkning vid MR kan också denna metod övervägas initialt i stället för kontrastförstärkt DT för att bedöma tumörutbredning på halsen. För lungmetastasdiagnostik krävs dock alltid DT men då går det bra utan i.v.-kontrastförstärkning.

10.6.2 MR

Magnetresonansundersökning för kartläggning av halsen rekommenderas inte rutinmässigt utan enbart vid tecken på lokalt avancerad tumör (se nedan) för att avgöra ev. inväxt i luft- och/eller matstrupen. 

10.6.3 123I-scintigrafi och 18F-FDG-PET/DT

123I-scintigrafi utförs vid biokemiskt återfall och ska utföras inklusive skiktbilder (SPECT) med DT (SPECT/DT) UTAN i.v. jodkontrastförstärkning och under thyrogenstimulation.

18F-FDG/DT utförs vid misstänkt dedifferentiering eller vid histopatologisk lägre differentiering, vid behov av fjärrmetastasdiagnostik och vid biokemiskt återfall när 123I-scintigrafi är negativ.

10.7 Stämbandskontroll

Preoperativ laryngoskopi ingår i utredning inför operation av tyreoideacancer. Klinisk diagnos av stämbandspares genom subjektivt upplevd röstförändring är inte tillräckligt. Normal röstkvalitet utesluter inte stämbandspares. Vidare är en preoperativt diagnostiserad stämbandspares ett tecken på lokalt avancerad tyreoideacancer vilket indicerar vidare kartläggning inför operation.

10.8 Utredning av lokalt avancerad tyreoideacancer

Vid misstanke om lokalt avancerad tumörsjukdom ska vidare kartläggning göras inför operation. Kartläggningen innefattar endoskopi av struphuvudet samt luft- och matstrupen. MRT av hals och mediastinum bör göras. DT av halsen med kontrast görs enbart på speciell indikation om radiojodbehandling inte förväntas bli aktuell.

10.9 Prognostisk klassificering

Se 2.1 Behandlingsöversikter, vänster kolumn.

10.10 Diagnosbesked

Rekommendation

Patienter bör få saklig information om sjukdomen, dess behandling och förväntat resultat, så att de kan göra ett grundat ställningstagande till den behandling som erbjuds. Vid diagnosbeskedet, som ges av läkare, bör kontaktsjuksköterska närvara. 

Vid diagnosbeskedet bör patienterna få individuellt anpassad saklig information. Det är väsentligt att patienterna är välinformerade så att de har möjlighet att ta ställning till de behandlingsalternativ som erbjuds (29-32). 

Se även det standardiserade vårdförloppet.

10.10.1 Inom primärvården

Även om majoriteten av alla patienter med knöl på halsen inte har en malign sjukdom kan detta inte uteslutas innan en adekvat utredning har utförts. Vid stark malignitetsmisstanke bör primärvården erbjuda tid för klinisk undersökning inom en vecka.

Grunden för knöldiagnostik i tyreoidea är finnålscytologi, vilken bör utföras ultraljudsledd, se kapitel 10.4 Nålbiopsi. Finnålscytologi bör vid starkt malignitetsmisstanke vara genomförd och besvarad inom en vecka från remissens utfärdande. Det kan finnas lokala variationer i fördelningen av handläggningen mellan primär- och specialistvård, men oaktat detta bör cytologisvar föreligga en vecka efter punktion för vidare handläggning.

Vid fynd av misstänkt eller konstaterad malignitet, samt vid follikulär neoplasi, ska patienten snarast remitteras till specialist.

10.10.2 Inom specialistvården

Om en patient söker primärt vid specialistklinik gäller samma ledtider som i primärvården.

Vid remiss för misstänkt malignitet (Bethesda ≥IV) eller konstaterad malignitet bör tid erbjudas inom 10 dagar på specialistmottagning. Undantag är anaplastisk tyreoideacancer, högmaligna lymfom, andra högmaligna tumörer samt patienter med andningspåverkan som ska beredas tid omgående.

Behandlingsbeslut och behandlingsplan bör upprättas vid första besök hos specialist.

Behandling ska vara inledd inom tre veckor från detta besök, undantag diagnoser enligt ovan. Om behandling ej blir aktuell ska MDK-beslut meddelas patienten inom tre veckor.

Behandlingsbeslut på MDK ska tas inom tre veckor efter operation vilket förutsätter att PAD-svar då är klart.

Eventuell kompletterande kirurgi sker enligt lokala riktlinjer.

Tilläggsbehandling med radiojod bör erbjudas inom tolv veckor efter primärkirurgi, men inte tidigare än fyra veckor efter avslutad kirurgisk behandling. Om patienten har fått jodhaltig kontrast vid preoperativ radiologi måste man avvakta radiojodbehandling till minst tre månader efter kontrasttillförseln.