MENY

Gällande vårdprogram prostatacancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-12-11.

13. Behandling av återfall

13.1 Stigande PSA efter radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • För PSA-värden ≤ 0,09 μg/l bör svaret från laboratoriet vara < 0,1 μg/l ().
  • Vid stigande PSA efter radikal prostatektomi bör rektalpalpation utföras och handläggningen diskuteras vid en multidisciplinär konferens (klinisk praxis). 
  • Vid rimlig chans för enbart lokalt återfall hos patienter med mer än 5 års förväntad kvarvarande livstid, rekommenderas strålbehandling med kurativ intention snarast möjligt efter att man påvisat ett biokemiskt återfall (SoS NR 2014: Prio 4). 
  • Vid stigande PSA och värden mellan 0,7 och 4,0 utan påvisad spridning bör man överväga strålbehandling i kombination med bikalutamid i två år vid ≥ 10 års förväntad överlevnad.
  • Vid stigande PSA men ≤ 0,6 och Gleasonsumma 6–7 bör man avstå bikalutamid.
  • Om tumören hade Gleasonsumma 8–10 bör man överväga tillägg av två års bikalutamid till salvagebestrålning även vid PSA ≤ 0,6.
  • Övriga patienter rekommenderas antingen exspektans (vid långsamt stigande PSA-värden) eller behandling med bikalutamid (⊕⊕). Se texten nedan för valet mellan dessa alternativ.

13.1.1 Bakgrund

Omkring en fjärdedel av patienterna som har genomgått radikal prostatektomi får med tiden stigande PSA-värden. Av dessa får mellan 10 och 70 procent skelettmetastaser inom 5 år. Risken för återfall och skelettmetastasering av sjukdomen efter radikal prostatektomi är beroende av Gleasongrad, tid till PSA-återfall och dubbleringstid av PSA [350, 351].

Biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi definieras som två konsekutiva ökande PSA-värden över 0,2 μg/l. Vid hög risk för lokalt återfall (cancer i resektionsranden) bör strålbehandling initieras vid stigande PSA i intervallet 0,1–0,2 μg/l. PSA-värden ≤ 0,09 μg/l beror inte sällan på kvarvarande godartad prostatavävnad [352-354]. Dessa värden bör därför anges som < 0,1 μg/l i svaret från laboratoriet, eftersom den kliniska nyttan av att känna till dessa låga värden är obetydlig och inte bedöms uppväga den oro som det kan medföra att ange varierande värden för patienten. 

Vid biokemiskt återfall efter en radikal prostatektomi bör rektalpalpation utföras inför diskussionen om fortsatt handläggning vid en multidisciplinär konferens. Beslutet om behandling bör fattas direkt efter att återfallet konstaterats, eftersom chansen till bot minskar med stigande PSA-värden [355-357].

Vid de PSA-nivåer som hittills varit aktuella när man tagit ställning till en kompletterande strålbehandling tillför bilddiagnostiska metoder sällan någon relevant information. Utredning med PSMA-PET/DT hos patienter med biokemiskt återfall inför ställningstagande till ”salvage-strålning” påverkar behandlingsvalet och har i prospektiva studier påvisat hög sensitivitet och specificitet, men det saknas ännu evidens med randomiserade studier för att bevisa eventuell nytta för patienterna i denna situation varför användning av PSMA-PET/DT endast rekommenderas i kliniska studier [358-360]. 

Vid PSA-dubbleringstid under 3 månader, PSA-värden över 1–2 µg/l eller betydande inslag av Gleasongrad 5 bör man dock överväga metastasutredning med PET/DT eller MRT med diffusion (⊕⊕). Värdet av iliakal lymfkörtelutrymning vid återfall är oklart [254, 361], men en sådan kan övervägas vid begränsad metastasering (). 

13.1.2 Strålbehandling (”salvage radiotherapy”)

Den enda kurativa behandlingen i denna situation är strålbehandling, som ges med 2 Gy-fraktioner till en absorberad dos motsvarande 70 Gy till prostatabädden.

För enbart ett lokalt återfall och därmed en god chans till komplett remission efter strålbehandlingen talar Gleasonsumma ≤ 7, cancer i resektionsranden, frånvaro av cancer i sädesblåsor och lymfkörtlar, biokemiskt återfall mer än 2 år efter operationen och dubbleringstid för PSA över 6–12 månader. Motsatsen talar för metastasering. Lokalt återfall förekommer även om man i PAD inte har kunnat påvisa cancer i resektionsränderna [354]. Beroende på hur dessa prognostiska faktorer fördelar sig varierar chansen för komplett remission efter strålbehandling från 20 till 80 procent [355, 356]. Den minskar med ökande PSA-värde [355, 356]. Handläggningen bör därför diskuteras vid en multidisciplinär konferens så snart ett återfall har konstaterats, så att en eventuell strålbehandling inte fördröjs.

Det är oklart vid hur högt postoperativt PSA-värde sannolikheten för metastatisk sjukdom är så stor att kompletterande, kurativt syftande strålbehandling inte kan anses indicerad. Nya data från RTOG 9601-studien visar att postoperativ strålbehandling i kombination med antiandrogen behandling kan vara effektivt även vid PSA-värden upp till 4,0 [362]. 

Tilläggsvärdet av hormonell behandling samtidigt med och adjuvant till strålbehandlingen är värderat i ovan nämnda studier samt ytterligare en studie med antingen två år antiandrogen eller sex månader GnRH [363]. Båda har visat förlängd tid till biokemisk progress och den amerikanska RTOG 9601 har också visat förlängd överlevnad [362]. I RTOG-studien låg vinsten framförallt hos patienter med PSA > 0,7 vid strålbehandlingsstart, mest uttalat vid PSA 1,5–4,0, positiv marginal och Gleasonsumma 8–10. Tyngst vägde PSA-nivå innan strålbehandling. Överlevnadsvinsten kunde visas först vid 13 års medianuppföljning. 

För patienter med dessa riskfaktorer som tidigare betraktats som metastaserade och därmed inte varit aktuella för salvageterapi utöver hormonell behandling, bör strålbehandling med tillägg av bikalutamid övervägas. Detta förutsatt att mannen annars har lång förväntad överlevnad. 

Det finns inga resultat från randomiserade studier av postoperativ strålbehandling vid konstaterad lymfkörtelmetastasering. Observationsstudier talar dock för att patienter med 3–4 eller fler lymfkörtelmetastaser har generaliserad sjukdom [156, 157, 268] som sannolikt inte kan påverkas av strålbehandling, medan strålbehandling i kombination med hormonell behandling kan vara av värde vid 1–2 metastaser [268] ().

Värdet av att inkludera iliakala lymfkörtelstationer i strålfältet är oklart (SoS NR 2014: FoU), men det kan övervägas inom ramen för protokoll vid hög risk för metastasering eller om 1–2 lymfkörtelmetastaser har påvisats (). 

13.1.3 Exspektans och hormonell behandling

Prognosen är god på många års sikt för patienter med långsamt ökande PSA-värde efter operation för prostatacancer med Gleasonsumma ≤ 7 (1, 2). För patienter med mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid rekommenderas därför i sådana fall exspektans i första hand. Patienter som bedöms ha metastatiskt återfall eller avancerat lokalt återfall bör däremot erbjudas hormonell behandling. Vid dubbleringstid av PSA < 6 månader rekommenderas omedelbar hormonell behandling. Vid en långsammare ökning rekommenderas behandling först vid PSA 5–10 μg/l [250, 251]. Vid Gleasonsumma ≤ 6 och dubbleringstid över 2 år är det rimligt att avvakta med behandling tills PSA-värdet är ännu högre [250], särskilt om den förväntade kvarvarande livstiden inte är lång. Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning är förstahandsbehandling om inte skelettmetastaser påvisats. 

Vid påvisad lymfkörtelmetastasering ger tidig hormonell behandling längre överlevnad än om behandlingen påbörjas först vid skelettmetastasering [248], men det finns inga studier som visar att det är bättre att sätta in behandling redan vid mycket låga PSA-värden efter en radikal lokalbehandling. Om PSA-värdet ökar långsamt och Gleasonsumman är ≤ 7 kan man avvakta flera år innan behandlingen påbörjas [250, 251, 272, 364, 365].

13.2 Stigande PSA efter strålbehandling

Rekommendationer

  • Kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling bör utföras endast inom ramen för forskningsprojekt.
  • Vid rimlig sannolikhet för ett isolerat lokalt återfall hos patienter med mer än 10 års förväntad kvarvarande livstid är det lämpligt att diskutera handläggningen med en enhet som har erfarenhet av kompletterande lokalbehandling med kryoterapi eller kirurgi (SoS NR 2014: FoU) eller brakyterapi. Dessa patienter bör diskuteras på multidisciplinär konferens.
  • För övriga patienter rekommenderas initial exspektans vid långsamt stigande PSA-värden upp till 10 µg/l (⊕⊕), medan en tidig hormonell behandling rekommenderas vid snabbt stigande PSA-värden, Gleasonsumma 8–10 och vid påvisad metastasering (⊕⊕).

13.2.1 PSA bounce

”PSA bounce" innebär en tillfällig ökning av PSA-värdet efter strålbehandling. PSA-toppen kommer oftast inom 18 månader efter behandling. Efter 6–12 månader sjunker PSA-värdet åter till en låg nivå. Det kan ses hos upp till en fjärdedel av alla patienter, är vanligare hos yngre och efter brakyterapi, såväl låg- som högdosrat. Orsaken är okänd [366]. En ”PSA bounce” innebär inte en ökad risk för återfall utan mer sannolikt en god prognos [367]. Patienterna bör informeras om ”PSA bounce” före behandlingen.  

13.2 2 Bakgrund

Sambandet mellan stigande PSA-värden och återfall är inte lika entydigt efter strålbehandling som efter radikal prostatektomi. Efter lågdosrat-brakyterapi får en tredjedel av patienterna tillfälligt stigande PSA utan återfall (”PSA bounce”), i enstaka fall upp till omkring 10 µg/l, vanligen efter 1–2 år. Även efter andra former av strålbehandling kan PSA-värdena öka tillfälligt under de 2 första åren, särskilt efter hypofraktionerad strålbehandling och neoadjuvant hormonbehandling. Enligt Phoenixdefinitionen innebär en ökning av PSA-värdet > 2,0 µg/l från nadir efter strålbehandling ett biokemiskt återfall, oberoende av om patienten fått hormonbehandling eller inte. Andelen med enbart lokalt återfall har i en studie angetts till 20–30 procent [368, 369], men med de högre stråldoser som ges i dag kan detta vara en överskattning. 

Det saknas jämförande studier mellan olika behandlingar och studier av deras effekt på överlevnad och livskvalitet vid återfall efter strålbehandling [370]. Ett isolerat lokalt återfall är mycket osannolikt vid påvisad lymfkörtelmetastasering före strålbehandlingen, vid Gleasonsumma 9–10, vid dubbleringstid för PSA < 6 månader och vid PSA > 10 µg/l [368]. I frånvaro av dessa faktorer bör patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 5–10 år informeras om möjligheten till en kompletterande lokalbehandling med kurativ intention [370].

Så snart ett biokemiskt återfall har konstaterats bör man ta ställning till om en kompletterande lokalbehandling kan vara aktuell. Utredningen inleds i sådana fall med ultraljudsledda prostatabiopsier, alternativt efter MRT prostata. Om ett lokalt återfall påvisas bör PET/DT (eller bästa möjliga bilddiagnostiska metod om PET/DT inte är tillgänglig) utföras för metastasutredning. Om metastasering inte påvisas bör patienten diskuteras på en multidisciplinär konferens avseende kurativt syftande terapi mot lokalt återfall. 

I Sverige finns begränsad erfarenhet av radikal prostatektomi, kryoterapi och HDR brakyterapi som kompletterande lokalbehandling efter strålbehandling. Det är tämligen få patienter som är aktuella för en sådan behandling, som därför bör utföras endast inom protokoll för forskningsprojekt vid en svensk enhet. Den nationella vårdprogramgruppen föreslog hösten 2014 lokalbehandling vid återfall av strålbehandlad prostatacancer till Regionala cancercentrum i samverkan för bedömning avseende nationell nivåstrukturering, men förslaget avstyrktes.

13.2.3 Kryoterapi

Kryoterapi bedöms ha samma effekt som radikal prostatektomi vid lokala återfall efter en strålbehandling, men ger lägre risk för komplikationer som urininkontinens och rektalskada [368, 370, 371]. Återfallsfri överlevnad upp till 64 procent efter 10 år har rapporterats för patienter med ett PSA-värde under 5 µg/l före kryoterapin, medan över 80 procent av patienterna med ett PSA-värde över 10 µg/l fick nya återfall [368]. Kryoterapi används sedan 2008 vid Skånes universitetssjukhus för lokala återfall efter strålbehandling för prostatacancer. Resultaten för de trettio första patienterna har rapporterats [372].

13.2.4 Radikal prostatektomi (”salvage prostatectomy”)

Radikal prostatektomi är ett alternativ till kryoterapi vid lokala återfall efter strålbehandling. Närmare hälften av patienterna har rapporterats fått betydande urininkontinens efter operationen, men vid specialiserade enheter med stor erfarenhet av ingreppet har andelen varit så låg som 20 procent [373]. Även risken för rektalskada är mindre vid dessa enheter, bara några få procent.

13.2.5 Brakyterapi (”salvage brachytherapy”)

LDR eller HDR brakyterapi kan vara ett alternativ till radikal prostatektomi och kryoterapi vid lokalt återfall efter tidigare extern strålbehandling. Retrospektiva data har rapporterats för både LDR och HDR brakyterapi. Återfallsfri överlevnad var upp till 64 procent vid 5 år. Risken för tarmbiverkan var låg medan 38–56 procent av patienterna fick urinvägsbiverkan ≥ grad 2 enligt CTCAE [374-377]. 

13.2.6 Exspektans och hormonell behandling

Övervägandena kring när en hormonell behandling ska påbörjas och vilken behandling som ska väljas är desamma som efter en radikal prostatektomi. För en tidig hormonell behandling talar alltså kort dubbleringstid av PSA och hög Gleasonsumma [364]. Patienter med Gleasonsumma ≤ 6 och lång dubbleringstid av PSA har däremot god chans för många års symtomfrihet [378]. För denna patientgrupp är det därför rimligt att avvakta tills PSA-värdet är över 10 µg/l innan en hormonell behandling påbörjas [378], särskilt vid en förhållandevis kort förväntad överlevnad. Bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning är förstahandsbehandling om inte skelettmetastaser påvisats.