MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-12-11.

8. Diagnostik

Rekommendationer

Rekommendationer

  • Tumörvävnad ska färgas immunhistokemiskt för kromogranin A för att säkerställa NET-diagnos. (++++)
  • Analys av generella hormoner (t.ex. kromogranin A) och specifika hormoner (t.ex. 5-HIAA, gastrin, insulin m.fl.) i blod och urin ska användas för att ställa korrekt diagnos och följa upp given behandling. (++++)
  • MRT eller DT i tre faser med iv kontrastförstärkning samt somatostatinreceptor-PET-DT ska användas för att kartlägga tumörutbredning. (++++)
  • Somatostatinreceptor-PET-DT är förstahandsmetod för att påvisa somatostatinreceptoruttryck. (+++)

8.1 Biokemisk diagnostik

8.1.1 Inledning

Patienter med NET har generellt en lång förväntad överlevnad. Diagnostiken baseras på biokemi, histopatologi (se kapitel 9), radiologi och nuklearmedicinska undersökningar. Kromogranin A är en generell markör och används för både biokemisk och immunhistokemisk diagnostik. Den radiologiska diagnostiken baseras vanligen på en DT- eller MRT-undersökning. Den nuklearmedicinska utredningen baseras framför allt på tumörcellernas uttryck av somatostatinreceptorer.

Den biokemiska diagnostiken vid NET undersöker förekomsten av förhöjda halter av hormoner i plasma eller urin med syfte att fastställa

    1. om patienten har en NET
    2. om den är hormonellt aktiv
    3. om tumören svarar på given behandling. 

Man bestämmer vanligen plasmakoncentrationen efter en natts fasta, och mäter ofta koncentrationen av hormoner eller dess metaboliter i dygnssamlingar av urin [10].

Man kan dela in hormoner i generella och specifika, där kromogranin A är en generell tumörmarkör för NET. Detta betyder att kromogranin A uttrycks i alla neuroendokrina celler med hormoninnehållande granulae och därmed kan höga nivåer finnas hos patienter med vitt skilda typer av NET. De specifika hormonerna uttrycks vanligen endast i en celltyp, till exempel serotonin som uttrycks i EC-celler företrädesvis i tunntarmen, och insulin som framför allt uttrycks i betacellerna i pankreasöarna. 

8.1.2 Generella markörer

8.1.2.1 Kromogranin A

P-kromogranin A är en av våra mest använda biokemiska markörer för NET även om den inte är helt specifik för denna tumörgrupp. Kromogranin A-stegring kan till exempel ses också vid prostatacancer och andra tumörer. Hormonet produceras i alla neuroendokrina celler och lagras i sekretionsgranulae. Man har spekulerat mycket kring kromogranins funktion. I cellen tror man att det har en stabiliserande funktion i granulae medan olika fragment av proteinet har vitt skilda effekter i cirkulationen.

Hos den enskilda patienten speglar plasmakoncentrationen för kromogranin A tumörbördan väl när patienten är obehandlad. Kromogranin A är också en känslig markör för att upptäcka en liten tumörbörda, till exempel för att tidigt diagnostisera återfall efter en radikal operation. Hos en behandlad patient speglar kromogranin A förändringar i tumörbördan och används därför för att utvärdera behandlingseffekten. Behandling med somatostatinanaloger leder vanligen till att kromogranin A-nivåerna sjunker utan att tumörbördan påverkas.

För att kunna utvärdera kromogranin A måste man vara medveten om att det finns flera tillstånd som orsakar förhöjda värden av kromogranin A trots att det inte finns någon NET. Hit hör bland annat kronisk atrofisk gastrit (som kan ge mycket höga serumnivåer) och behandling med protonpumpshämmare (PPI). I båda dessa fall orsakas de förhöjda kromogranin A-värdena av avsaknad av syraproduktion i ventrikeln, vilket leder till kompensatoriskt ökad gastrinproduktion. Andra icke tumörrelaterade orsaker till förhöjda kromogranin A-värden är nedsatt njurfunktion, leversvikt, hjärtsvikt, stress och inflammatorisk tarmsjukdom. Av detta följer att majoriteten av personerna med förhöjt kromogranin A inte lider av NET.

8.1.2.2 Neuronspecifikt enolas (NSE)

NSE används vid en del kliniker som markör för NET. Dock har den sin största betydelse vid behandling och utvärdering av neuroblastom. Det finns i dag inte något skäl att mäta NSE hos vuxna patienter med NET-diagnos.

8.1.3 Specifika markörer

8.1.3.1 Serotonin (5-hydroxiindolättiksyra, 5-HIAA)

5-hydroxiindolättiksyra är en metabolit av serotonin och en av hörnstenarna vid diagnostik och monitorering av NET i tunntarmen. Hittills har man låtit patienten samla urin under 24 timmar för att analysera serotoninets nedbrytningsprodukt. Vid svårbedömda fall samlar man två dygnsurinmängder och beräknar ett medelvärde. Vissa laboratorier har ersatt dygnsmätning med morgonurinprov. Under senare tid har dock flera universitetssjukhus satt upp en metod för att mäta 5-HIAA i serum och denna metod rekommenderas nu då den dels är enklare för patienten, dels inte leder till felaktiga värden på grund av att patienten missat att samla all urin under ett dygn. Det finns också andra osäkerhetsfaktorer när det gäller 5-HIAA: värdet påverkas t.ex. av intaget av serotoninhaltig föda (se nedan). Patienten bör instrueras att hålla vissa kostrestriktioner under insamlingsperioden och undvika vissa livsmedel, nikotin och alkohol eftersom dessa kan påverka värdena.

Vissa livsmedel kan innehålla höga värden av serotonin enligt Livsmedelsverkets allergiinformation 2010 och bör undvikas i samband med U-5‑HIAA-samling. Det gäller valnötter, ananas, avokado, banan, choklad, fikon, pekannötter, plommon, sojasås och tomater.

8.1.3.2 Gastrin

Diagnosen gastrinom ställs genom att man mäter förhöjda nivåer av gastrin och kromogranin A i blodet i kombination med hög syraproduktion i magsäcken och lågt pH (< 2).

Observera att majoriteten av patienter med förhöjda nivåer av gastrin och kromogranin A inte har gastrinom. En mycket vanligare orsak är antingen behandling med PPI eller atrofisk gastrit, se 11.2 Ventrikel. Man bör därför sätta ut PPI minst två veckor före provtagningen. Vid behov kan patienten behandlas med antacida som alternativ vilket inte påverkar gastrinnivåerna. Det är dock viktigt att minnas att det kan vara förenat med livsfara om man sätter ut PPI hos en patient med kraftigt förhöjd saltsyraproduktion till följd av ett gastrinom. Redan efter ett par dagar kan patienten drabbas av blödande magsår varför detta bör ske under strikt medicinsk kontroll.

8.1.3.3 Insulin, C-peptid, proinsulin/långfasta

Insulin, C-peptid och proinsulin analyseras vid misstanke om insulinom, dels som screeningprov, dels i samband med 72-timmarsfasta. Vid 72-timmarsfasta är patienten inneliggande och får endast dricka vatten. Provtagning för B-glukos, C-peptid och insulin utförs var 3:e timme samt vid symtom som vid hypoglykemi. Det är viktigt att säkra provtagningen innan patientens hypoglykemi behandlas för att man ska kunna utvärdera testet. Man eftersträvar symtomgivande hypoglykemi varvid B-glukos vanligen är påtagligt lågt, < 2,5 mmol/l. Kvoten mellan insulin och B-glukos bör överstiga 5 för att diagnosen insulinom ska ställas. Enstaka patienter har produktion av proinsulin i stället för insulin, och man bör därför mäta detta vid fastans start och slut. Det är viktigt att mäta C-peptid för att utesluta att hypoglykemin är framkallad av factitia.

8.1.3.4 Glukagon

Glukagon analyseras vid misstanke om glukagonom.

8.1.3.5 Vasoaktiv intestinal peptid, VIP

Höga nivåer av VIP ses vid vipom lokaliserade i pankreas eller duodenum.

8.1.3.6 Pankreatisk polypeptid, PP

Förhöjda nivåer av PP ses vid pankreas-NET som också kan producera andra peptider. Det har föreslagits att PP skulle vara ett av många mättnadshormon och leda till minskad aptit vid höga nivåer, och också kunna bidra till de vattniga diarréerna vid vipom. Flera icke-funktionella pankreas-NET utsöndrar PP.

8.1.3.7 Adrenokortikotropt hormon, ACTH

ACTH analyseras vid misstanke om ektopisk ACTH-producerande NET som orsak till Cushings syndrom. Hyperglykemi hos tidigare icke-diabetiker kan vara symtom på detta.

8.1.3.8 Kalcitonin

Kalcitonin produceras av medullär tyreoideacancer, men kan också ses vid pankreas-NET.

8.1.3.9 Somatostatin

Somatostatin analyseras vid misstänkt somatostatinom.

8.2 Endoskopi

Endokrina tumörer i ventrikel och duodenum diagnostiseras vanligen via gastroskopi.

Vid utredning av pankreas-NET har gastroskopi med EUS (endoskopiskt ultraljud) ofta högre känslighet än radiologi och rekommenderas därför särskilt vid svårlokaliserade tumörer.

Skopins roll vid diagnostik av tunntarms-NET är oklar. Ibland kan man diagnosticera en tunntarms-NET via koloskopi om tumören ligger nära valvula Bauhini. Skopi av tunntarmen utförs sällan. Kapselendoskopi kan ibland vara ett bra instrument för att finna en NET i tunntarmen om det finns särskilda skäl att lokalisera primärtumören preoperativt, men risken för stenos i tarmen och att kapseln därför fastnar måste beaktas.

I utredningen av kolorektala NET har kolo- och rektoskopin en viktig roll och även här kan rektalt ultraljud vara av värde. Endoskopi är ofta det enda sättet att få en biopsi av primärtumören.

8.3 Radiologisk diagnostik

DT är förstahandsmetod för att fastställa tumörens utbredning, utvärdera behandling och visualisera återfall [11].

Lever och pankreas bör undersökas före (nativt) och under intravenös kontrastförstärkning i sen artärfas (portavensinflödesfas) samt hela buken i venfas, så kallad trefasundersökning (se protokoll i bilaga 6). DT av thorax inkluderas alltid initialt och även fortsättningsvis vid spridning till thorax. NET-metastaser i levern och NET i pankreas kan visa olika kontrastuppladdningsmönster och kan ibland bara ses i en fas och därför missas om inte undersökningen utförs korrekt. En komplicerande faktor är att dessa förhållanden kan förändras under behandlingen så att metastaser som tidigare avgränsades bäst i en viss fas vid ett senare tillfälle ses bäst (eller enbart) i en annan fas.

MRT av buken inklusive dynamisk kontrastförstärkt undersökning av lever-pankreas och diffusionsviktade sekvenser erbjuder generellt bättre diagnostik än DT och väljs i första hand om det lokalt finns kapacitet för detta. Detta gäller också metastasdetektion i skelettet för vilket DT är en bristfällig metod. Vid många sjukhus saknas emellertid tillräcklig MRT-kapacitet, och användning av MRT begränsas därför till de fall där tumördetektion, avgränsning eller karakterisering är osäker med DT. Även unga patienter med förväntad lång överlevnad som man inte vill utsätta för stråldosen från upprepade DT-kontroller bör undersökas med MRT. Ett typexempel på detta är pankreasdiagnostik vid MEN1 där MRT också är att föredra på grund av metodens höga känslighet. Små lungmetastaser kan dock missas med MRT på grund av den lägre rumsupplösningen jämfört med DT av thorax som i aktuella fall därför bör väljas och utföras med låg stråldos.

I.v. kontrastförstärkt MRT är också bättre än DT för diagnostik av hjärnmetastaser.

Kontrastförstärkt ultraljud har visat sig vara mycket användbart för visualisering av levermetastaser, karakterisering av oklara DT-fynd samt vägledning av biopsier och ablation av levermetastaser.

Endoskopiskt ultraljud (EUS) har hög sensitivitet för att påvisa pankreastumörer och tumörer lokaliserade i esofagus, ventrikel och duodenum samtidigt som metastaser i lokala lymfkörtlar kan påvisas. EUS bör utföras vid ventrikel- och rektum-NET > 1cm för att bedöma invasionsdjup. Peroperativ ultraljudsundersökning används vid lever- och pankreaskirurgi (obligatoriskt vid MEN1) och för att lokalisera små duodenal-NET samt i samband med ablation av levermetastaser.

8.4 Nuklearmedicinsk diagnostik

Under de senaste åren har PET-DT med gallium-68 (68Ga)-märkta somatostatinanaloger i hög grad ersatt somatostatinreceptorskintigrafi för molekylär avbildning av låggradiga NET. De vanligast använda preparationerna är 68Ga-DOTA-TOC och 68Ga-DOTA-TATE som tillåter PET-DT-undersökning ½–1 timme efter injektion och ger mycket hög rumsupplösning och bildkontrast. I Sverige har sedan 1990-talet somatostatinreceptorskintigrafi utförts med 111In-DTPA-octreotid, på senare år har även 99mTc‑EDDA/HYNIC-TOC används. På grund av den avsevärt mycket bättre diagnostiken med PET-DT än med skintigrafi måste aktuella patienter remitteras till PET-DT vid regionsjukhus om inte metoden är tillgänglig lokalt. Endast för inklusionsbedömning i studier av 177Lu-DOTATATE-behandling finns fortfarande indikation att utföra somatostatinreceptorskintigrafi för gradering av tumörernas somatostatinreceptoruttryck enligt Krenningskalan 1–4 i förhållande till upptaget i normal lever (= grad 2). Det finns mycket begränsat med litteratur som beskriver hur upptag baserat på 68Ga-DOTATOC/TATE ska tolkas inför ställningstagande till radionuklidbehandling [12] och detta bör adresseras inför kommande studier av radionuklidbehandling.

Falskt positiva resultat vid somatostatinreceptor-PET-DT kan förekomma vid inflammation, sårläkning, infektion och andra maligniteter än NET. Ett högt fysiologiskt upptag i processus uncinatus kan ibland försvåra bedömningen vid frågeställningen pankreas-NET. För att dra den fulla nyttan av PET-DT bör DT i samband med PET utföras som en fullt diagnostisk undersökning inkluderande i.v. kontrastförstärkning med samma protokoll som vid en separat DT-undersökning.

En annan PET-spårsubstans för NET-diagnostik är 11C-5-hydroxy-tryptofan (11C-5-HTP) men den utförs bara i Uppsala. 11C-5-HTP-PET-DT utgör en problemlösarmetod för den lilla andel (uppskattningsvis 5–10 %) patienter där inte somatostatinreceptor-PET-DT är tillräckligt. 18F-L-DOPA är en annan tillgänglig spårsubstans för PET-DT och är närmast tillgänglig i Lund men används även i Åbo, Finland och i Århus, Danmark. 68Ga-NOTA-exendin-4 är en nyutvecklad PET-spårsubstans som visat sig kunna påvisa insulinom med hög känslighet; metoden utförs för närvarande endast i Uppsala i studieform [13].

För NET G2 med Ki67-index > 15 % och NEC som i regel uttrycker betydligt färre eller inga somatostatinreceptorer är metabolisk 18FDG-PET-DT ofta positiv. Det finns emellertid ett stort överlapp därvidlag, vilket innebär att vissa höggradiga NET kan ha ett tydligt somatostatinreceptoruttryck och att låggradiga tumörer kan ha FDG-upptag. Som tumregel brukar NET med Ki67-index > 15 % lämpa sig bättre för PET-DT med 18FDG. Finns det möjlighet kan man dra fördel av den komplementära diagnostiska informationen och låta alla patienter med G2-NET genomgå PET-DT med både 68Ga-DOTA-TOC/TATE och 18FDG. Förekomsten av 18FDG-positiva NET har visat sig korrelera med sämre överlevnad jämfört med patienter med FDG-negativa tumörer.