MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-12-11.

4. Bakgrund och orsaker

Sammanfattning

Sammanfattning

NET har en låg men stigande incidens. (++++)

Prevalensen är hög eftersom patienterna lever länge med sin sjukdom. (++++)

4.1 Incidens och prevalens

Neuroendokrina tumörer har låg incidens med förhållandevis hög prevalens eftersom många patienter lever länge med sin tumördiagnos. Enligt internationell datainsamling från amerikanska National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results (US SEER) låg incidensen år 2004 på 5,25 per 100 000 invånare [1]. Man noterar ökande incidens- och prevalenssiffror sannolikt i första hand tack vare förbättrad diagnostik och ökad kunskap inom området. I Sverige insjuknar 400–500 personer per år.

Neuroendokrina tumörer är oftast maligna men växer vanligen långsamt. Diagnosen är oftast försenad mer än 3 år då tumörerna inte ger särskilda symtom förrän sjukdomen är spridd. Förändrade avföringsvanor, viktminskning, blödningar och smärtor förekommer nästan uteslutande vid avancerad sjukdom. Neuroendokrina tumörer är lika vanliga hos män och kvinnor. Medianåldern vid insjuknande är cirka 60 år, trots att de kan förekomma i alla åldrar.

Neuroendokrina tumörer kan uppstå i de flesta organ men vanliga lokaler är mag-tarmkanalen inklusive pankreas (61 %) och lungor (20 %), följt av mindre vanliga lokaler som äggstockar, njurar och testiklar.

Inom gruppen av gastroenteropankreatiska tumörer fördelar sig ursprunget av tumören enligt följande: tunntarm (35 %), rektum (20 %), appendix (15 %), pankreas (10 %), ventrikel (10 %) och kolon (10 %).

Vid diagnos är cirka 50 % av tumörerna lokaliserade, 25 % av patienterna uppvisar lokoregional spridning och cirka 25 % av patienter har fjärrmetastaser.

4.2 Ärftlighet vid NET

De flesta neuroendokrina tumörer är sporadiska förutom de familjära former som förekommer vid multipel neuroendokrin neoplasi typ 1 (MEN1), von Hippel-Lindau syndrom (VHL), neurofibromatos typ 1 (Morbus Recklinghausen) och tuberös skleros (se nedan). Individer med dessa syndrom får ofta multipla tumörer i flera neuroendokrina organ samtidigt. Syndromen ärvs autosomalt dominant vilket innebär att föräldrar/syskon/barn till indexpersonen har 50 % risk att ärva samma anlag och har ökad risk för NET. Under senare år har även familjär förekomst av tunntarms-NET uppmärksammats. Den genetiska bakgrunden för detta är dock okänd.

4.2.1 Syndrom med NET

4.2.1.1 MEN1

Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN1) har en uppskattad prevalens på 1/30 000 invånare, är en autosomalt dominant ärftlig sjukdom, och drabbar båda könen lika. I det klassiska MEN1-syndromet ingår minst två av följande: paratyreoidea­hyperplasi, hypofysadenom och pankreas-NET. Det finns ingen specifik genotyp/fenotyp-korrelation, men penetransen för sjukdomen är > 95 %. Hos 90 % av patienterna med tumörer i flera endokrina organ såsom vid MEN1 kan mutation påvisas i MEN1-genen. Vid 20 års ålder har cirka 50 % av individerna med MEN1 insjuknat, och oftast är det primär hyperparatyreoidism (pHPT) som debuterar först.

De organ som drabbas är följande:

  • paratyreoidea, 90 %
  • adenohypofysen, 50–60 %
  • endokrina pankreas, 30–70 %
  • bronkial NET/tymus-NET
  • binjurebarkshyperplasi
  • hud: lipom och kutana angiofibrom.

Det finns ingen specifik TNM- eller stadieindelning av pankreastumörer vid MEN1. MEN1-tumörerna liknar således de sporadiska NET förutom att de ofta är mutlipla.

Se mer information om uppföljning under kapitel 6 (screening av friska anlagsbärare) och kapitel 11 (diagnostik och behandling).

4.2.1.2 VHL

VHL förekommer hos 1/36 000. Syndromet misstänks hos individer med minst två av följande: Minst två hemangioblastom i retina, ryggmärg, hjärna eller ett hemangioblastom samt multipla cystor i njure eller pankreas; njurcancer; feokromocytom/paragangliom; endolymfatiska säcktumörer; papillära cystadenom i epididymis eller bred ligament eller neuroendokrina tumörer i pankreas (förekommer hos 5 %–17 %). Orsakas av medfödda mutationer i VHL. Mer information finns i vårdprogram njurcancer samt i de danska kliniska riktlinjerna [2].

4.2.1.3 NF1

Neurofibromatos typ 1 förekommer hos 1/5000 och har oftast diagnosticerats kliniskt på basis av minst sex café-au-lait-fläckar, fräknar i axiller/ljumskar, minst två neurofibrom och/eller optiskt gliom hos barn. Vuxna har även en viss ökad risk för tumörer där livstidsrisken för feokromocytom har rapporterats vara cirka 1–5 % och cirka 1 % utvecklar pankreas-NET [3]. Orsakas av mutationer i NF1. Ofta kan diagnosen ställas kliniskt. Genetisk testning rekommenderas i oklara fall eller där prenatal diagnostik efterfrågas. Mer information om uppföljning av barn. Vuxna rekommenderas uppföljning av kunnig allmänläkare med bl.a. årliga blodtryckskontroller och kvinnor rekommenderas särskilda bröstkontroller mellan 30–50 år.

4.2.1.4 TSC

Tuberös skleros förekommer hos 1/10 000 och misstänks om man har olika kombinationer av bindvävstumörer (rhabdomyom, subependymom, kortikala tuber, angiomyolipom, lymphangioleiomyomatos angiofibrom) och hudmanifestationer. TSC orsakas av mutationer i TSC1 eller TSC2. En liten andel är somatiska mosaiker och har ofta lite mildare symtom. Individer med TSC har en ökad risk för NET. I två studier fanns pankreas NET hos 4–9 % [4, 5], men även hypofysadenom, hyperparathyroidism, pheochromocytom och carcinoider har rapporterats. Mer information om syndromet och uppföljning.

4.3 Ventrikel

De flesta NET i ventrikeln upptäcks i samband med gastroskopi, och ger sällan symtom. De indelas i tre typer där typ 1 är vanligast. Enstaka patienter med tumörer av typ 1, 2 eller 3 kan uppvisa ett så kallat atypiskt karcinoidsyndrom med attacker av slemhinnesvullnad, mest märkbart i luftvägarna, urtikaria och astmaliknande symtom, vilket förorsakas av histaminutsöndring (se kapitel 5). De mer sällsynta typ 3-tumörerna och NEC i ventrikeln kan ge symtom i form av blödning eller, vid mer avancerad tumörsjukdom, symtom i analogi med andra maligna tumörer i magsäcken. 

4.4 Endokrina pankreas

NET i pankreas förekommer med en årlig incidens av 0,5–1/100 000 invånare.

Den övervägande majoriteten är sporadiska tumörer, men pankreas-NET kan också förekomma vid olika ärftliga tumörsyndrom som MEN1, von Hippel-Lindaus sjukdom, tuberös skleros och neurofibromatos typ 1. Pankreas-NET upptäcks antingen på grund av att patienten utreds för specifika hormonrelaterade symtom (se nedan) som kan hänföras till en endokrin tumör utgående från pankreas, eller för att man hittar en förändring i pankreas som ett led i en utredning av bukbesvär (trycksymtom, ikterus, buksmärta) eller som ett bifynd vid en DT-undersökning som utförs av någon annan orsak (incidentalom i pankreas). De indelas i funktionella tumörer som har symtom relaterade till det hormon som produceras, eller icke-funktionella tumörer, dvs. tumörer som inte ger hormonrelaterade symtom.

4.5 Duodenum

Duodenala NET kan vara funktionella eller icke-funktionella. Medelåldern för debut är ungefär 65 år, och tumören är något vanligare hos män. De är sällsynta, utgör cirka 1–3 % av alla NET och likaledes 1–3 % av alla duodenala tumörer. Vanligast är duodenala gastrinom, och i 90 % av fallen uppkommer de i första delen av duodenum, medan majoriteten av de resterande är lokaliserade periampullärt. Duodenala NET är små, > 75 % är < 2 cm, och de utgår oftast från submukosan. Spridning till regionala lymfkörtlar sker i cirka 50 % av fallen, medan levermetastasering är ovanligt. Påvisas multipla tumörer ska MEN1 misstänkas, vilket föreligger i 6–10 % av alla fall med duodenala NET. Vid Zollinger-Ellisons syndrom är risken för MEN1 högre, upp till cirka 30 %.

4.6 Tunntarm

NET i tunntarmen (tunntarmskarcinoid) utgör cirka en tredjedel av alla GEP-NET och knappt hälften av alla maligna tunntarmstumörer. Övriga tunntarmstumörer utgörs till stor del av GIST (gastrointestinal stromatumör). Den årliga incidensen är 1–2/100 000 invånare, och medianåldern vid diagnos ligger mellan 60 och 70 år utan större könsskillnad. De är nästan alltid sporadiska men i sällsynta fall ses en familjär anhopning. 

4.7 Appendix

NET i appendix förekommer i cirka 1/300 appendektomier. De flesta appendix-NET återfinns i appendixspetsen och utgör cirka hälften av alla appendixtumörer. Majoriteten av alla appendix-NET utspringer från EC-celler, är kliniskt benigna, färgar positivt för kromogranin A och serotonin och hittas av en slump i samband med kirurgi.

Gobletcellscancer (bägarcellscancer) behandlas inte i detta vårdprogram. 

4.8 Kolon

Kolon-NET är mycket ovanliga. Medelåldern för debut är cirka 60 år. Cirka hälften av alla kolon-NET uppkommer i cecum (hög andel EC-celler) och ska betraktas och behandlas som NET i tunntarmen (se avsnitt 11.6). Spridning till regionala lymfkörtlar ses hos upp till 45 %, och fjärrmetastaser förekommer hos cirka 40 % av alla patienter med kolon-NET. NET i kolon distalt om cecum uppstår dock vanligen inte från EC-celler och bör betraktas som en egen tumörentitet. 5-årsöverlevnaden för kolon-NET är generellt cirka 60 % men vid metastaserad sjukdom sjunker den till cirka 30 %. 

4.9 Rektum

Rektum-NET utgör cirka 20 % av alla NET. Medelåldern för debut är cirka 55 år.

De flesta rektum-NET uppkommer i mellersta rektum (5–10 cm från linea dentata) och är < 1 cm. Lymfkörtelmetastaser och fjärrmetastaser ses hos < 10 % av alla patienter med rektum-NET.

4.10 Neuroendokrin cancer (NEC)

Neuroendokrin cancer (NEC) är högproliferativ med Ki67-index > 20 %. Den kan förekomma var som helst inom gastrointestinalkanalen, men med en övervikt inom esofagus och kolon. Medianåldern vid diagnos är 60 år, men spridningen är mycket stor.

I den senaste WHO-klassifikationen har man infört begreppet pankreas-NET grad 3 vilket omfattar högt differentierade pankreas-NET med en proliferation > 20 % med i regel < 55 %. Dessa tumörer klassificerades tidigare som pankreas-NEC, men har en bättre överlevnad än övriga NEC och ska troligen behandlas på annat vis.