MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-12-11.

11. Behandlingsförberedande diagnostik, behandling och uppföljning

Rekommendationer

Rekommendationer

  • Vid välgrundad misstanke om NET blir diagnostiken beroende av vilken primärtumör som misstänks i första hand. (+++)
  • Patienter med NET har en generellt lång förväntad överlevnad och detta bör man ta hänsyn till både när man planerar uppföljning genom aktivt val av framför allt röntgenmetoder samt vid planering av behandling. (++)
  • Val av behandling bör ske med hänsyn taget till patientens allmäntillstånd samt förväntad överlevnad och möjlighet till framtida behandling. (++)
  • Vid NEC är prognosen generellt dålig och behandlingsstarten bör inte fördröjas av att man inväntar en MDK. (+++)
  • Uppföljningen är i många fall livslång då sena återfall är relativt vanliga. (++/+++)

11.1 Inledning

Patienter med NET har en generellt lång förväntad överlevnad, och man måste ta hänsyn till detta när man planerar behandlingen och överväga hur den påverkar patientens livskvalitet samt möjlighet att få annan behandling i framtiden [21]. Det finns många olika behandlingsalternativ och det går inte att ge generella rekommendationer, utan varje patient bör värderas och behandlas individuellt. Detta medför att alla patienter bör bedömas vid en multidisciplinär konferens. Det är mycket viktigt att i varje enskilt fall överväga såväl kirurgisk som medicinsk behandling. NET är en heterogen grupp av tumörer där vissa nästan alltid kan opereras radikalt och botas med kirurgi, medan det för andra typer av tumörer är sällsynt att kirurgin är kurativ. I vissa fall, till exempel vid generaliserad NEC, är kirurgi ofta inte ett alternativ, annat än för att undvika lokala komplikationer även om studier som kommit under senare år har påvisat möjligheten till förlängd överlevnad efter kirurgi för selekterade patienter med NEC. När det gäller systemisk behandling har det genomförts ett flertal kontrollerade, randomiserade studier under senare år och det finns i dagsläget en betydligt bättre kunskap kring de olika behandlingar som finns tillgängliga för NET i tunntarm och pankreas än vad som var fallet tidigare.

11.2 Ventrikel

11.2.1 Indelning i subgrupper

11.2.1.1 Typ 1: ECLom associerad med atrofisk gastrit

ECLom typ 1 utvecklas sekundärt till hypergastrinemi beroende på atrofisk gastrit med högt pH. Observera att förstadier i form av endokrincellshyperplasi kan och bör identifieras i slemhinnan extratumoralt. Tumörerna är polypliknande, ofta multipla och växer sällan djupare än mukosa och submukosa. Det är extremt sällsynt med metastaser.

11.2.1.2 Typ 2: ECLom associerad med Zollinger-Ellisons syndrom 

Sekundär till hypergastrinemi (med lågt pH) på grund av Zollinger-Ellisons syndrom (gastrinproducerande tumör). Kan vara en delmanifestation av MEN1. Multipla polypliknande förändringar som i sällsynta fall kan växa invasivt. Metastaser från ECLomet ses hos upp till 5 % av patienterna.

11.2.1.3 Typ 3: Sporadisk NET i ventrikeln

Vid sporadisk ventrikel-NET ses ingen hypergastrinemi. Tumören är i regel en solitär förändring som växer invasivt, är ofta > 2 cm och majoriteten av patienterna har metastaser vid diagnos.

11.2.1.4 NEC i ventrikeln 

Ventrikel-NEC uppstår som en sporadisk, snabbväxande tumör, se avsnitt 11.10.

 

11.2.2 Symtom

ECLom typ 1 är vanligen asymtomatiska, medan patienter med ECLom typ 2 har besvär framför allt relaterade till sitt gastrinom eller någon annan manifestation av sitt MEN1-syndrom. Tumörer av typ 1–3 kan överproducera histamin vilket i enstaka fall kan ge upphov till det atypiska karcinoidsyndromet (se avsnitt 7.3.2). Majoriteten av patienterna med typ 3 och NEC har symtom som vid ventrikelcancer med smärta, viktnedgång och gastrointestinal blödning.

11.2.3 Prognos

Prognosen för ECLom typ 1 är mycket god med nära 100 % 5-årsöverlevnad. 

För typ 2 är prognosen i regel beroende av den underliggande sjukdomen (gastrinom) – ventrikeltumörerna är i sig sällan avgörande för prognos. 

Vid typ 3-tumörer ses metastaser i över hälften av fallen vid diagnos, vilket avspeglas i en 5-årsöverlevnad på cirka 50 %. NEC i ventrikeln har en mycket dålig prognos med < 5 % 5-årsöverlevnad.

11.2.4 Diagnostik

11.2.4.1 Laboratorieundersökningar

För att identifiera neuroendokrint ursprung och typ:

Basnivå:

  • P-kromogranin A
  • S-gastrin

Observera att dessa båda prover är förhöjda vid perniciös anemi/atrofisk gastrit, samt ofta även vid PPI-användning.

Specialistnivå:

  • pH-mätning
  • Saltsyrastimuleringstest (remiss till gastroenterologisk enhet)
  • 5-HIAA (serum eller urin, utifrån symtom)

11.2.4.2 Endoskopisk utredning

Esofagogastroduodenoskopi med px görs för att identifiera neuroendokrint ursprung, typ, storlek och lokalisation. Px tas både från tumör och från omgivande ventrikelslemhinna för att undersöka förekomst av atrofisk gastrit och prekursorlesioner. Endoskopiskt ultraljud används för att bedöma tumörstorlek och grad av invasion vid tumörer ≥ 10 mm. Vid typ 2 kan man också använda tekniken för att identifiera ett eventuellt gastrinom i pankreas och duodenum.

11.2.4.3 Radiologisk utredning

  • Radiologisk utredning är inte indicerad vid ECLom typ 1 om det inte finns starka skäl att misstänka metastasering.
  • DT buk och thorax i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas): 
    • Vid typ 2 för att identifiera eventuellt gastrinom i pankreas och duodenum.
    • Vid typ 3 och NEC för att identifiera tumörutbredning och eventuella metastaser.
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
  • Ultraljud används för att ta biopsier för PAD. Typ 3 och eventuellt NEC.

11.2.4.4 Nuklearmedicinsk utredning

  • Somatostatinreceptor-PET-DTingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling. Gäller typ 2–3. 
  • 18FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

11.2.5 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.2.6 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär konferens. 

11.2.7 Behandling

11.2.7.1 Kirurgisk behandling (se även kapitel 12)

  • Typ 1 och 2
    • < 5 mm (T1, stadium I)
      Vanligen endast kontroll, se 11.2.9.
    • 0,5–1 cm (T1, stadium I)
      Polypektomi alternativt excision med ”sugkoppsteknik” via gastroskop. 
    • 1–2 cm (T2, stadium II), ej inväxt i muscularis propria (enligt EUS)
      Polypektomi eller endoskopisk mukosaresektion (EMR) eller endoskopisk submukosal dissektion (ESD). 
    • Tumör med inväxt i muscularis propria (T2–T3)
      Radikal tumörexcision görs vid invasion i muscularis propria eller djupare samt vid återfall.
    • Antrumresektion kan övervägas vid multipla tumörer vid typ 1.
    • Vid typ 2 tar man ställning till kirurgisk behandling av gastrinom enligt rutinerna för NET i pankreas. Se avsnitt 11.3.6 behandling pankreas.
  • Typ 3
    • (vanligen T3/stadium II eller högre)
      Försök till kurativ kirurgi med total eller partiell gastrektomi med lymfkörteldissektion i analogi med andra maligna tumörer i ventrikeln. Begränsad metastatisk sjukdom kan bli föremål för kirurgisk behandling.

11.2.7.2 Systembehandling (se även kapitel 12)

  • Symtomatisk behandling
    Vid överproduktion av hormon eller histamin (typ 3) är somatostatinanaloger indicerade för symtomlindring. H1–H2-blockad kan vara indicerat vid histaminproduktion. Vid typ 1 ges tillägg av järnpreparat och vitamin B12 enligt rutinerna för perniciös anemi.
  • Cytostatika
    Vid ventrikel-NET typ 3, särskilt vid hög proliferation enligt Ki67-index (> 10 %), kan cytostatika övervägas vid metastaserad sjukdom, i första hand temozolamid eventuellt i kombination med kapecitabin alternativt streptozocin + 5-FU. NEC i ventrikeln behandlas i analogi med andra NEC (se avsnitt 11.10.7.2).
  • Radionuklidbehandling
    177Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2).

11.2.8 Uppföljning

  • Typ 1: Gastroskopi med eventuellt px görs efter 1 år. Observera att nivåerna av S-gastrin och P-kromogranin A inte har prognostiskt värde och därför kan utelämnas. Om återfall av ECLom inte ses vid den första kontrollgastroskopin bör den upprepas efter ytterligare 2 år. Om återfall inte heller ses vid den andra kontrollgastroskopin kan kontrollerna i de flesta fall avslutas men hänsyn bör tas till initialt tumörstatus och sjukhistoria.
  • Typ 2: Gastroskopi med eventuellt px bör göras årligen och samordnas med kontroll av patientens bakomliggande gastrinom. Om patientens gastrinom kan kontrolleras och gastrinsekretionen hålls normal kan tiden mellan kontrollgastroskopier förlängas. Om patienten botas från sitt gastrinom bör kontrollgastroskopi genomföras efter 1 och 2 år och kan därefter avslutas.
  • Typ 3: Kontroller efter radikal kirurgi (R0-resektion) ska ske var 3:e månad första året. Biokemisk kontroll, där P-kromogranin A ingår, anpassas efter eventuellt preoperativt kända biokemiska markörer, och immunhistokemiskt mönster från PAD. Endoskopisk och radiologisk kontroll (DT eller MRT) bör initialt ske flera gånger årligen under de första 2–3 åren. Om återfall inte ses kan kontrollerna därefter göras årligen under 5 år varefter kontrollerna kan avslutas om inget återfall upptäcks. Vid icke-resekabel eller metastaserad sjukdom individualiseras kontrollerna utifrån sjukdomens svårighetsgrad och behandling.

11.2.9 Vårdnivå

Alla patienter med NET i ventrikeln bör bedömas vid GEP-NET MDK (vårdnivå C). En del av patienterna (framför allt med typ 1-tumör) kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå A eller B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. 

Typ 2 kräver en enhet med särskild kompetens att utreda och behandla patienter med MEN1 (vårdnivå C eller D). 

Typ 3 och NEC bör i regel remitteras till en högspecialiserad enhet med tillgång till särskild kirurgisk och endokrin-onkologisk expertis (vårdnivå C). För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

11.3 Endokrina pankreas

11.3.1 Indelning i subgrupper

NET i pankreas indelas i 

  • funktionella (från engelskans ”functioning”) tumörer (40 %) 
  • icke-funktionella (från engelskans ”non-functioning”) tumörer (60 %). 

11.3.1.1 Funktionella tumörer

  • Insulinom (15 % av pankreas-NET)
    Oftast benigna (> 90 %).
    Symtom: Hypoglykemi (förvirring, epileptiskt anfall, medvetslöshet, hungerattack, viktuppgång). Katekolaminsymtom (kallsvettning, hjärtklappning, ångest).
  • Gastrinom (15 % av pankreas-NET)
    Oftast maligna (> 60 %).
    Symtom: Hög syraproduktion i magsäcken med återkommande, multipla ulcus som följd, trots avsaknad av Helicobacter pylori. Refluxbesvär. Ärrbildning i magsäcken med åtföljande ventrikelretention. Diarré samt gastrininducerad flush. 
  • Glukagonom
    Oftast maligna.
    Symtom: I allvarliga fall nekrolytiskt migrerande exantem (rött, fjällande utslag framför allt på benen) där hudbiopsi visar en typisk histopatologisk bild. Glukosintolerans/diabetes, glossit, diarré och viktnedgång. Tromboser är ett vanligt paramalignt fenomen.
  • Vipom (Verner-Morrisons syndrom) som producerar vasoaktiv intestinal peptid
    Oftast maligna.
    Symtom: Uttalad sekretorisk diarré, acidos, vätskebalansrubbning, hypokalemi.
  • Somatostatinom
    Oftast maligna.
    Symtom: Glukosintolerans/diabetes, gallsten och diarré.
  • Tumörer med ektopisk hormonproduktion
    Oftast maligna.
    Symtom: Beroende av vilket hormon som produceras, till exempel ACTH (Cushingliknande bild), kalcitonin, serotonin (diarré och flush), GRF (akromegali). 

11.3.1.2 Icke-funktionella tumörer 

  • Icke-funktionell pankreas-NET producerar ofta pankreaspolypeptid (PP), som kan användas som biokemisk tumörmarkör.
    Oftast malign (om > 2 cm).
    Symtom: Buksmärta, palpabel resistens, ikterus, viktnedgång.
    Inte sällan accidentellt fynd på datortomografi (pankreasincidentalom, se 11.3.9).

11.3.2 Prognos

Prognosen vid pankreas-NET beror på tumörens malignitetsgrad och stadium. Insulinom är nästan alltid kliniskt benigna medan övriga tumörer har malign potential. Tumörer över 2 cm har ökad malignitetsrisk. 5-årsöverlevnaden för radikalt opererade icke-metastaserade insulinom närmar sig 100 %, medan 5årsöverlevnaden för gastrinom är cirka 65 % och för icke-funktionella tumörer cirka 50 %.

11.3.3 Diagnostik

11.3.3.1 Laboratorieundersökningar

  • Biokemi: P-glukos och P-kalcium. Generella markörer P-kromogranin A samt S-PP.
    Specifika markörer S-gastrin, S-insulin, S-C-peptid, S-proinsulin, P-glukagon, P-VIP samt vid behov andra hormoner (P-ACTH, S-GH, S-kalcitonin osv.).
  • Långfasta, se avsnitt 8.1.3.3.

11.3.3.2 Genetisk utredning

För patienter med misstänkt ärftlig NET i pankreas bör man överväga genetisk diagnostik. Se avsnitt avsnitt 11.4.2.2.

11.3.3.3 Endoskopisk utredning

Endoskopiskt ultraljud är en mycket känslig metod och bör ingå i den basala utredningen av misstänkta pankreas-NET, varvid man även kan ta en nålbiopsi. Se avsnitt 11.3.9 (om pankreasincidentalom).

11.3.3.4 Radiologisk utredning

  • DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas) dedikerad för pankreas. 
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
  • Ultraljud kan användas för att ta biopsier för PAD.
  • Angiografi med Imamura-test (SASI-test, kalciumstimulering) kan användas vid svårighet att lokalisera en tumör, speciellt insulinom. 

11.3.3.5 Nuklearmedicinsk utredning

  • Somatostatinreceptor-PET-DTingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling. 
  • PET-DT med 11C-5-HTP eller 18F-L-DOPA finns tillgänglig som problemlösarmetod för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns. 
  • 68Ga-NOTA-exendin-4 PET-DT kan vara en problemlösare vid metastaserande insulinom. 
  • 18FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

11.3.4 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.3.5 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär konferens.

11.3.6 Behandling

11.3.6.1 Kirurgisk behandling (se även kapitel 12)

  • Resektion av primärtumören ska övervägas när så är möjligt, särskilt om R0 kan uppnås (oftast stadium I–IIB).
  • Metastaskirurgi bör övervägas (stadium IIB–IV).
  • Neoadjuvant behandling bör diskuteras för att underlätta kommande kirurgi.
  • Levertransplantation utförs i utvalda fall vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2, stadium IV).

11.3.6.2 Lokoregional behandling av levermetastaser (se även kapitel 12)

  • Lokal tumörablation (mikrovågsbehandling eller radiofrekvensbehandling kan övervägas om patienten har få levermetastaser (< 5 st.) som har en största diameter på 5 cm (grad 1–2, stadium IV)).
  • Selektiv strålbehandling
    • SIR-T (selective internal radiation therapy). 
  • Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2, stadium IV):
    • Partikelembolisering.
    • Kemoembolisering vid NET utförs inte då det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

11.3.6.3 Systembehandling (se även kapitel 12)

  • Somatostatinanaloger
    • Somatostatinanaloger är indicerade som symtomlindrande behandling vid glukagonom och vipom. För diskussion kring somatostatinanaloger som antitumoral behandling, se avsnitt 12.4.1 (grad 1–2). Behandling med somatostatinanaloger (oktreotid, lanreotid) bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om man efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion.
  • Cytostatika
    • Vid grad 1–2-tumör (Ki67 < 20 %) övervägs en kombination av streptozocin och 5-fluorouracil (alternativt doxorubicin) alternativt temozolomid ensamt eller i kombination med kapecitabin (grad 1–3).
    • NEC i pankreas behandlas i analogi med andra NEC, se avsnitt 11.10.7.2.
  • Alfa-interferon
    • kan användas vid långsamt prolifererande tumörer (Ki67-index < 5 %) om cytostatika inte kan ges, eller som tillägg när cytostatika inte är tillräckligt. Dosen bör titreras individuellt, och man bör eftersträva ett leukocyttal < 3 x 109/l. Alfa-interferon ökar cellernas strålkänslighet och påverkar därmed effekten, men även biverkningarna, av strålbehandling. Generellt sätts alfa-interferon ut inför strålbehandling och får inte återinsättas innan den som ansvarar för strålbehandlingen har gett sitt medgivande.
  • Radionuklidbehandling
    • 177Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, högdifferentierade G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).
  • Övrigt (grad 1–2) bör endast ges av specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D)
    • Sunitinib
    • Everolimus
  • Symtomatisk behandling
    • Protonpumpshämmare – vid behandling av gastrinom, minskar syrasekretionen
    • Glukosinfusion, kortison, diazoxid, kalciumblockerare, glukagoninjektion – för att upprätthålla blodsockernivån hos patienter med insulinom, innan kirurgi.
    • Loperamid – mot diarrébesvär.
    • Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid somatostatinanalogbehandling.
    • Everolimus har visat sig ha mycket god effekt vid insulinom för att motverka hypoglykemier.

Somatostatinanaloger används i första hand för att lindra hormonella symtom, särskilt vid glukagonom och vipom, samt som antiproliferativ behandling vid pankreas-NET G1 med Ki67-index < 10 %. Cytostatika ges som första linjens behandling vid inoperabel NET i pankreas med Ki67-index > 10 %. Randomiserade studier har visat att både sunitinib och everolimus har en antitumoral effekt på denna tumörgrupp, men studierna som gjorts har varit placebokontrollerade och inte randomiserade mot den etablerade behandlingen. Inte heller är man klar över när i behandlingskedjan som 177Lu-DOTATATE har sin plats. För patienter med majoriteten av sin tumörbörda i levern kan embolisering övervägas medan lokal tumörablation används hos patienter med få och små levermetastaser. Huruvida det senare ökar överlevnad eller minskar symtom är dock oklart.

11.3.7 Uppföljning

Biokemisk och radiologisk kontroll bör genomföras var 3:e till var 6:e månad om patienten står på aktiv behandling. Vid kvarstående metastaserad sjukdom är uppföljningen livslång. Efter radikal operation där ingen metastas påträffats, görs en postoperativ kontroll med biokemi och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Finns då inga tecken på persisterande sjukdom görs årlig biokemisk kontroll i 5 år, förutsatt att preoperativa markörer identifierats. Efter 5 år görs ny somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna och biokemiska kontroller är normala kan uppföljning avslutas efter beslut på MDK. Patienter som genomgått radikal operation men där metastas påträffats bör följas med radiologi och biokemi var 3:e månad initialt, de radiologiska kontrollerna kan glesas ut efter 1–2 år utan återfall. Kontroller bör pågå 10 år och kan avslutas efter beslut på MDK om avslutande somatostatinreceptor-PET-DToch biokemi är normala. Efter radikal operation av sporadiskt kliniskt benignt insulinom bör patienten följas upp vid ett tillfälle, därefter endast om det finns särskilda skäl. Vid en endokrin pankreastumör bör man alltid överväga risken för MEN1.

11.3.8 Vårdnivå

Alla patienter med NET i pankreas ska bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C. 

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartär-embolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

11.3.9 Incidentalom i pankreas

Radiologiskt slumpmässigt upptäckta tumörer (incidentalom) i pankreas blir allt vanligare i och med den ökande användningen av DT. Prevalensen anges till 1–2,5 %. Hälften av upptäckta incidentalom i pankreas utgörs av cystiska tumörer och hälften av solida. En algoritm för att utreda och handlägga cystiska tumörer har utarbetats enligt Sendai Consensus guidelines 2006. Majoriteten av slumpmässigt upptäckta NET är solida och < 2 cm. De har en typisk kraftig kontrastuppladdning både med DT och MRT. Vid radiologisk NET-misstanke bör en hormonell screening utföras och man ska ta ställning till behovet av en MEN1-utredning. 

Endoskopiskt ultraljud rekommenderas vid radiologisk misstanke om NET av flera skäl. Man kan då bedöma om multifokalitet föreligger, få en mer exakt storleksbedömning, bedöma tumörens relation till pankreasgången samt göra nålbiopsi för att säkerställa diagnosen. Biopsi medger även bedömning av tumörens proliferationsindex. Somatostatinreceptor-PET-DTrekommenderas för bedömning av eventuell metastasering. 

För endokrint aktiva tumörer rekommenderas kirurgi (se avsnitt 11.3.3 om pankreas-NET). Radiologiskt misstänkta NET < 1 cm utan hormonell överaktivitet kan observeras, men bör då kontrolleras radiologiskt efter 3–6 månader. Därefter sker kontroll årligen med biokemi och endoskopiskt ultraljud, DT eller MRT under 5 år, förutsatt att radiologisk tillväxt inte ses vid den initiala kontrollen. Om incidentalomet tillväxer med mer än 20 % eller 5 mm mellan två radiologiska undersökningar bör kirurgi övervägas.

Vid en storlek > 2 cm ökar risken för malign NET och man bör rekommendera kirurgi om patientens tillstånd medger det. Vid NET i pankreas med en storlek 1–2 cm finns stort utrymme för individuell bedömning, med hänsyn taget till patientens ålder och komorbiditet samt tumörens lokalisation i pankreas. En dylik tumör med låg proliferation hos en äldre patient kan sannolikt endast följas, medan dessa tumörer hos yngre patienter bör handläggas mer aktivt och patienten erbjudas kirurgi. Det är viktigt att resultaten av uppföljning av dessa patienter registreras noga, då erfarenhet från stora patientmaterial ännu saknas i litteraturen.

I ovanliga fall kan det solida incidentalomet i pankreas utgöras av aberrant mjältvävnad (ofta i caudadelen). En samtidig kontrastuppladdning av mjälten och den misstänkta tumören stärker misstanken om aberrant mjältvävnad. Vid radiologiskt oklara tumörer där kontrastuppladdningen enbart är perifer och med negativa somatostatinreceptor-PET-DToch hormonell screening, rekommenderas kirurgi då det finns risk för adenokarcinom.

11.4 MEN1

11.4.1 Prognos

Prognosen beror till stor del på utvecklingen av pankreastumören. Det finns ingen korrelation mellan mutation och sjukdomens allvarlighetsgrad.

11.4.2 Diagnostik

11.4.2.1 Laboratorieundersökningar

Misstanke om MEN1 uppkommer av olika anledningar: 

  • vid upptäckt av pHPT (särskilt hyperplasi) hos ung patient (< 45 år)
  • vid upptäckt av pHPT och samtidigt annan tumör i endokrint organ (företrädelsevis pankreas eller hypofys) oavsett ålder
  • vid upptäckt av endokrin tumör i pankreas oavsett ålder
  • MEN1 diagnostiserat hos släkting.

Första steget är en biokemisk screening:

  • P-kalcium/P-joniserat kalcium
  • P-PTH (parathormon)
  • S-PP (pankreaspolypeptid)
  • S-insulin och P-glukos
  • S-proinsulin

  • S-gastrin
  • P-glukagon
  • P-kromogranin A
  • S-IGF1 (insulin growth factor)
  • S-prolaktin.

11.4.2.2 Genetisk utredning

Förutom den biokemiska screeningen bör genetisk testning utföras om man misstänker MEN1, men först efter att ha informerat patienten och fått dennes medgivande. Hos 90 % av alla individer med MEN1 kan en MEN1 mutation påvisas, Ett blodprov skickas till Klinisk genetik för DNA sekvensering och analys av deletioner och duplikationer i genen (deletioner utgör 1–4 % av alla mutationer). 

Om man inte kan identifiera en mutation i MEN1-genen utesluter det inte MEN1-diagnosen. MEN1 diagnosticeras kliniskt om det finns en individ med minst två manifestationer av MEN1, dvs. hyperplasi i paratyroidea; hypofystumör eller pankreas eller duodenal-NET (Se även diskussion i kapitel 6).

Alla patienter med en MEN1-mutation bör remitteras till Klinisk Genetik för information och ställningstagande till familjeutredning. Även patienter med MEN1 utan påvisad mutation som har familjehistoria för hyperparathyroidism, hypofystumör och/eller NET bör remitteras till Klinisk Genetik för ställningstagande till utvidgad utredning med kopplingsanalys eller analys av CDKN1B-genen.

11.4.2.3 Endoskopisk, radiologisk och nuklearmedicinsk utredning vid misstänkt NET

Den radiologiska utredningen av pankreas vid MEN1 är densamma som vid sporadiska pankreas-NET där endoskopiskt ultraljud är extra känsligt. Endoskopisk undersökning med ultraljud av duodenum är särskilt viktig då gastrinom ofta sitter i duodenum och kan vara multipla. För MEN1-patienter kommer kontrollerna att pågå livslångt och det är därför extra viktigt att så långt som möjligt utföra radiologiska undersökningar med MRT i stället för DT. Biokemiskt säkerställd pHPT utreds preoperativt med ultraljud av halsen vanligtvis följt av sestamibiscintigrafi av hals-thorax. MRT av hypofysen ingår också i basalutredningen. DT thorax bör utföras för att utesluta förekomst av tymus-NET.

11.4.3 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.4.4 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär konferens.

11.4.5 Behandling

Eftersom MEN1 är en ärftlig sjukdom har alla celler mutationen som kan driva en tumörutveckling. I pankreas går tillståndet via en hyperplasi, vidare till utveckling av adenom och i vissa fall en malign tumör. Tumörerna är därför regelmässigt multipla, varför behandlingen alltid innebär en sorts palliation vid symtom samt profylax mot metastaser. Hormonella symtom uppkommer dock oftast sent i förloppet. Orsaker till tidig död vid MEN1 är i många fall pankreas-NET varför denna bör övervakas och behandlas aktivt. 

11.4.5.1 Kirurgisk behandling av pankreas

Bedömning inför kirurgisk behandling bör göras vid tumörstorlek > 10 mm (liten risk för metastaser om < 10 mm) eller hormonella symtom. Kirurgi innebär oftast en utvidgad vänstersidig pankreasresektion (subtotal pankreatektomi) med enukleation av tumörer i pankreashuvudet om möjligt. Hos äldre patienter kan omfattningen av resektionen minskas för att minska risken för postoperativ diabetes. Viktigt är att om patienten har överproduktion av gastrin ska samtidig duodenotomi utföras för att identifiera och excidera eventuella duodenala gastrinom. Mer sällan krävs pankreatikoduodenektomi (Whipple’s operation), vilket är indicerat vid tumörer i pankreashuvudet som inte kan enukleeras, och indikationen stärks i dessa fall om det föreligger hypergastrinemi. Notera att de flesta patienter med MEN1 får multipla pankreas-NET och kan behöva genomgå flera operationer under livet.

Levermetastaser behandlas enligt rekommendationerna för pankreas-NET.

11.4.5.2 Systembehandling

Se avsnitt 11.3.6.3 om pankreas-NET. 

11.4.6 Uppföljning av anlagsbärare av MEN1 mutation utan behandlingskrävande manifestation

11.4.7 Vårdnivå

Alla patienter med MEN1 bör bedömas och behandlas på en universitetsklinik specialiserad på ärftliga endokrina tumörsjukdomar, då detta innebär genetisk rådgivning och testning, psykologiskt omhändertagande samt socialt stöd förutom den rent medicinska behandlingen (vårdnivå C). Den kirurgiska behandlingen bör ske på en endokrinkirurgisk enhet. 

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

11.5 Duodenum

11.5.1 Indelning i subgrupper

NET i duodenum indelas i 

  • funktionella tumörer (10 %) 
  • icke-funktionella tumörer (90 %). 

11.5.1.1 Funktionella tumörer

  • Gastrinom, oftast i proximala duodenum, ger Zollinger-Ellisons syndrom, kan vara en del i MEN1.
    • Symtom: Hög syraproduktion i magsäcken med återkommande, multipla ulcus som följd, trots avsaknad av Helicobacter pylori. Refluxbesvär. Ärrbildning i magsäcken med åtföljande ventrikelretention. Diarré samt gastrininducerad flush. 
  • Somatostatinom, kan vara associerade med neurofibromatos typ 1. Periampullärt. 
    • Symtom: Glukosintolerans/diabetes mellitus, gallsten och diarré. Ger ofta ikterus.

11.5.1.2 Icke-funktionella tumörer

  • Duodenala NET som kan producera serotonin, kalcitonin eller PP vilket kan påvisas immunhistokemiskt, dock ej i tillräcklig mängd för att ge kliniska symtom. Ofta små och kliniskt benigna, inte vid papillen (”duodenal karcinoid”).
  • Gangliocystiskt paragangliom: Oftast kliniskt benigna, stora och periampullära. Somatostatin och PP kan uttryckas. 

11.5.2 Symtom

Debutsymtomen är vanligen ospecifika (dyspepsi, illamående, blödning). Många tumörer upptäcks av en händelse vid gastroskopi eller bukradiologi. De periampullära tumörerna debuterar något oftare med ikterus och smärta.

11.5.3 Prognos

Generellt för duodenala NET är 5-årsöverlevnaden hög, > 90 %, men minskar vid metastasering (regionala lymfkörtlar cirka 75 %, fjärrmetastasering cirka 60 %). Sämre prognostiska faktorer är lokalinvasion, stor tumörstorlek och högt Ki67-index.

11.5.4 Diagnostik

11.5.4.1 Laboratorieundersökningar

Basal provtagning för att klarlägga hormonproduktion och användbara biomarkörer:

  • P-kromogranin A
  • S-gastrin

Övriga biokemiska markörer kontrolleras utifrån immunhistokemiskt status. Vid misstänkt MEN1 adderas prover för att diagnostisera andra tumörmanifestationer. Se avsnitt 11.4.2

11.5.4.2 Genetisk utredning

Vid misstanke om MEN1, se avsnitt 11.4.2. Genetisk testning för neurofibromatos-1 genomförs vanligen inte, utan diagnosen är klinisk.

11.5.4.3 Endoskopisk utredning

  • Majoriteten av duodenala NET upptäcks vid gastroskopi, och biopsi bör alltid utföras. 
  • Endoskopiskt ultraljud ska genomföras för att utreda graden av invasion i duodenalväggen.

11.5.4.4 Radiologisk utredning

  • DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas) dedikerad för pankreas och duodenum.
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
  • Ultraljud används för att ta biopsier för PAD.

11.5.4.5 Nuklearmedicinsk utredning

  • Somatostatinreceptor-PET-DTingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling. 
  • PET-DT med 11C-5-HTP eller 18F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns. 
  • 18FDG-PET-DT rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

11.5.5 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.5.6 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär konferens.

11.5.7 Behandling

11.5.7.1 Kirurgisk behandling

  • Tumör ≤ 1 cm (T1), stadium I (N0, M0), ska företrädesvis resekeras endoskopiskt, via polypektomi eller EMR.
  • Tumör > 1 cm eller med inväxt i muscularis propria (T2–T3), stadium II (N0M0) resektion av primärtumören. Olika metoder förekommer: transduodenal excision vid laparatomi, operation enligt Whipple eller pankreasbevarande duodenektomi.
  • Metastaserad tumör (stadium III–IV) kan i särskilda fall också genomgå kirurgi, särskilt vid begränsad metastasering. 
  • Resektion av levermetastaser kan övervägas.
  • Levertransplantation utförs i utvalda fall, vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2, stadium IV).
  • Vid NEC, se avsnitt 11.9.7.1

Periampullära tumörer innebär en särskild svårighet på grund av sin närhet till gallgången. Intraoperativ endoskopi, eventuellt med ultraljud, kan genomföras för att lokalisera tumörer peroperativt. 

11.5.7.2 Lokoregional behandling av levermetastaser (se även kapitel 12)

  • Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
  • Selektiv strålbehandling
    • SIR-T (selective internal radiation therapy). 
  • Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2): 
    • Partikelembolisering (”bland embolization”).
    • Kemoembolisering vid NET utförs inte då det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

11.5.7.3 Systembehandling

  • Somatostatinanaloger
    • Somatostatinanaloger är indicerade som symtomlindrande behandling. För diskussion kring somatostatinanaloger som antitumoral behandling, se kapitel 12 (grad 1–2). Behandling med somatostatinanaloger (oktreotid, lanreotid) bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om man efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion.
  • Cytostatika
    • Vid grad 1–2-tumör (Ki67-index < 20 %) övervägs en kombination av streptozocin och 5-fluorouracil (alternativt doxorubicin) alternativt temozolomid ensamt eller i kombination med kapecitabin (grad 1–3). 
    • NEC i duodenum behandlas i analogi med andra NEC; se 11.10.7.2.
  • Alfa-interferon
    • Alfa-interferon kan användas vid långsamt prolifererande tumörer (Ki67-index < 5 %) om cytostatika inte kan ges, eller som tillägg när cytostatika inte är tillräckligt. Dosen bör titreras individuellt, och man bör eftersträva ett leukocyttal < 3 x 109/l. 
  • Radionuklidbehandling
    • 177Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2).
  • Symtomatisk behandling
    • Protonpumpshämmare – vid behandling av gastrinom, minskar syrasekretionen.
    • Loperamid – mot diarrébesvär.
    • Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid somatostatinanalogbehandling.

11.5.8 Uppföljning

11.5.8.1 Radikalt opererade (oftast stadium I–IIIB)

Biokemisk och radiologisk kontroll med endoskopi, DT alternativt MRT(för att minska strålningen), P-kromogranin A och eventuell annan specifik biokemisk markör bör genomföras var 3:e till var 6:e månad om patienten står på aktiv behandling. Vid kvarstående metastaserad sjukdom är uppföljningen livslång. Efter radikal operation där ingen metastas påträffats, görs en postoperativ kontroll med biokemi och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader. Finns då inga tecken på persisterande sjukdom görs årlig biokemisk kontroll i 5 år, förutsatt att preoperativa markörer identifierats. Efter 5 år görs ny somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna och biokemiska kontroller är normala kan uppföljning avslutas efter beslut på MDK. Patienter som genomgått radikal operation men där metastas påträffats bör följas med radiologi och biokemi var 3:e månad initialt, de radiologiska kontrollerna kan glesas ut efter 1–2 år utan återfall. Kontroller bör pågå 10 år och kan avslutas efter beslut på MDK om avslutande somatostatinreceptor-PET-DT och biokemi är normala.

11.5.8.2 Icke-radikalt opererade/ej opererade/återfall

Evaluering var 3–6:e månad med DT alternativt MRT (för att minska strålningen), P-kromogranin A och eventuell annan specifik biokemisk markör. Somatostatinreceptor-PET-DTupprepas vid behov. Livslång uppföljning.

11.5.9 Vårdnivå

Alla patienter med NET i duodenum bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C. 

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET med specialtracers, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

11.6 Tunntarm

11.6.1 Indelning

Tunntarms-NET utgår från de enterokromaffina cellerna (EC) och återfinns oftast antimesenteriellt i distala ileum. Tumörer av samma slag lokaliserade till högerkolon har likartade egenskaper och behandlas därför i detta avsnitt om tunntarms-NET. Tidigare sammanfördes dessa i begreppet midgut karcinoid. 

11.6.2 Symtom

Primärtumören är vanligen liten (och svårlokaliserad), även vid metastaserad sjukdom. När tumören engagerar ileocekalvalveln kan den kliniskt misstas för cekalcancer. Ofta finns multipla tumörer i tunntarmen vilka anses vara av monoklonalt ursprung. Hormonell sekretion från tunntarms-NET, i första hand serotonin men även vasoaktiva substanser som takykininer orsakar det så kallade typiska karcinoidsyndromet (se avsnitt 7.3.2). 

Ungefär en tredjedel upptäcks vid akutoperation för ileus eller tarmischemi sekundärt till tunntarms-NET. En mycket liten andel patienter diagnostiseras genom sin karcinoida hjärtsjukdom medan en ökande andel upptäcks av en slump vid någon annan undersökning (radiologi, koloskopi) eller laparoskopi/laparotomi. Metastaser är vanligt förekommande redan vid diagnos. 

Ofta finns en lång ”doctor’s delay” till diagnos. Många kvinnor med flush-besvär får diagnosen övergångsbesvär, och patienter med tarmsymtom såsom diarré, buksmärtor och subileusbesvär kan uppfattas som IBS (irritable bowel syndrome). En bidragande orsak till detta är symtomens smygande debut och tumörsjukdomens långsamma progress vilket felaktigt kan ge intryck av en godartad sjukdom, även vid leverförändringar (som visar sig vara metastaser). 

Karaktäristiskt är att aminer och peptider från tumören ger en uttalad lokal fibros. Fibrosen bidrar till adherenser och obstruktion av tarmlumen men kan även försämra den mesenteriella cirkulationen och leda till tarmischemi eller venös stas. Postprandiala buksmärtor kan alltså bero både på ren mekanisk (sub-) ileus och på abdominella anginösa besvär. Även hjärtklaffar kan drabbas av fibros men den karcinoida hjärtsjukdom som tidigare var vanlig och efter hand drabbade ungefär hälften av patienterna med karcinoidsyndrom ses betydligt mer sällan i dag. 

Spridning sker i första hand till lymfkörtlar, lever och peritoneum utan inbördes rangordning. Fjärrmetastasering ses mer sällan i skelett, ovarier, lunga och bröstkörtel. 

11.6.3 Prognos

Även om bara en mindre andel av patienterna med tunntarms-NET kan botas är prognosen mycket god jämfört med andra gastrointestinala maligniteter. De flesta tunntarms-NET är grad 1 (de flesta har t.o.m. Ki67-index < 1 %). Ki67-index på > 3 % innebär en grad 2-tumör vilket försämrar prognosen. Grad 3-tumörer är ovanliga och har dålig prognos. 

Endast en liten andel av patienterna kan botas med primär kirurgi. Dessa är nästan alltid asymtomatiska och har diagnostiserats av en slump i samband med en annan undersökning eller operation. Om R0-resektion kan utföras är 5-årsöverlevnaden nära 100 %, men även med irresekabla levermetastaser närmar sig i dag 5-årsöverlevnaden 70 % med modern behandling. 

11.6.4 Diagnostik

11.6.4.1 Laboratorieundersökningar

  • P-kromogranin A
  • Serum-5-HIAA alternativt U-5-HIAA/24 timmar

11.6.4.2 Genetisk utredning

En liten grupp patienter förefaller ha en ärftlig variant av sjukdomen. Den genetiska bakgrunden är dock okänd varför någon genetisk screening inte kan genomföras.

11.6.4.3 Endoskopisk utredning

Tunntarms-NET upptäcks ibland vid koloskopi (i valveln eller den mest distala delen av ileum) eller enteroskopi, men ingen av undersökningarna ingår i basalutredningen vid misstanke om sjukdomen. 

11.6.4.4 Radiologisk utredning

  • DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid.
  • Ultraljud kan användas för att ta biopsier för PAD.

11.6.4.5 Nuklearmedicinsk utredning

  • Somatostatinreceptor-PET-DTingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför att ta ställning till behandling. 
  • I sällsynta fall PET med 11C-5-HTP eller 18F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns (vårdnivå D).
  • 18FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

11.6.4.6 Ekokardiografi

  • Ekokardiografi ska göras initialt, och definitivt preoperativt, på alla patienter med metastaserad sjukdom och årligen för patienter med konstaterad karcinoid hjärtsjukdom, samt då misstanke uppstår om att patienten utvecklat detta. Analys av pro-BNP kan också vara av värde vid uppföljningen av karcinoid hjärtsjukdom.

11.6.5 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.6.6 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär konferens.

11.6.7 Behandling

11.6.7.1 Kirurgisk behandling - allmänna rekommendationer

  • Varje patient ska bedömas individuellt avseende omfattning av primär kirurgi (vårdnivå C). Om R0-resektion bedöms möjlig ska patienten erbjudas kirurgi. Om tumörutbredningen medför risk för framtida tarmkomplikationer ska kirurgi övervägas oavsett stadium.
  • Kan inte R0 uppnås bör patienter med symtom opereras, medan symtomfria patienter med fördel övervakas noga, och erbjuds kirurgi vid symtomuppkomst (delayed surgery).
  • Metastaskirurgi ska alltid övervägas om R0 kan uppnås, eller om R0 inte kan uppnås men man bedömer att vissa metastaser p.g.a. sin storlek utgör större delen av hormonproduktionen (debulking).
  • Vid akut primäroperation ska extensiv kirurgi undvikas och endast det akuta problemet (ileus eller ischemisk tarm) åtgärdas. Behov av kompletterande kirurgi värderas efter genomförd utredning (vårdnivå C). Levertransplantation utförs i få utvalda fall och endast om Ki67-index < 10 %. Vårdnivå D.

11.6.7.2 Kirurgisk behandling - specifika tumörlokaler

  • Primärtumör 
    Man ska alltid, vid känd eller bara misstänkt tunntarms-NET, mycket noggrant palpera igenom tarmen, eftersom multipla primärtumörer är vanliga och associerad malignitet förekommer. Det innebär att misstanke om tunntarms-NET vid laparoskopi bör resultera i konvertering till öppen kirurgi.
  • Lymfkörtelmetastaser
    Man bör vinnlägga sig om att göra en så noggrann dissektion av mesenteriella körtelmetastaser som det är möjligt, även vid stadium IV. En sådan dissektion kan vara svår och långdragen och ska balanseras mot önskan om att bevara så mycket tunntarm som möjligt. Vid mesenterialkärlsstenosering som inte kan åtgärdas kirurgiskt kan man i ett senare skede överväga endovaskulär åtgärd. 

  • Peritoneal karcinos
    Peritoneala metastaser kan resekeras vid begränsad utbredning men ofta gör omfattningen att det är praktiskt omöjligt. Biopsi ska tas för att bekräfta peritoneal metastasering. Total peritonektomi inklusive eventuella intraperitoneala cytostatika har ingen plats i behandlingen av tunntarms-NET.
  • Levermetastaser 
    Levermetastaser är ofta bilobära och multipla, och kurativt syftande leverkirurgi är endast möjlig hos upp till 20 % av patienterna. Tumörreducerande kirurgi kan göras i de fall där merparten av tumörvolymen kan avlägsnas utan alltför stora risker. Större leveringrepp, såsom hemihepatektomi, bör göras vid en andra operation och inte tillsammans med tarmresektion och mesenteriell körteldissektion. Biopsi av levermetastas bör dock göras om ingen resektion görs. Vårdnivå C. 
  • Kolecystektomi 
    Då långvarig behandling med somatostatinanaloger ökar risken för gallstenssjukdom bör kolecystektomi övervägas vid primär kirurgi, om patienten kommer att få långvarig behandling med somatostatinanalog (se nedan).

11.6.7.3 Perioperativ handläggning

Även mindre kirurgiska ingrepp kan utlösa livshotande hormonsymtom (karcinoid kris). Blodtrycksfall och takykardi är det vanligaste problemet men även blodtrycksstegring, bradykardi, bronkospasm och total vasomotor-kollaps har förekommit. 

Somatostatinanaloger ges profylaktiskt perioperativt, antingen intravenöst (eventuellt preoperativ bolus på 50 μg följt av infusion med 50–100 μg/timme under operationen) eller som subkutana injektioner (100 μg x 4) [22]. Extrainjektioner (sc/iv) ges vid behov under operationen, och behandlingen trappas ned de första postoperativa dagarna. 

Vid blodtrycksfall ges förutom somatostatinanaloger även volymexpansion, och allvarliga symtom kan motivera kortverkande kortikosteroider. I sällsynta fall saknar tunntarms-NET somatostatinreceptor 2 (negativ somatostatinreceptor-PET-DT), och kortikosteroider bör då övervägas. Tumörcellerna uttrycker adrenoceptorer, och adrenergika bör därför undvikas. Om patienten behandlas med långverkande somatostatinanalog (se nedan) bör kortverkande analog ges perioperativt. Om patienten enbart står på kortverkande höjs doserna.

11.6.7.4 Lokoregional behandling av levermetastaser (se även kapitel 12)

  • Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
  • Selektiv strålbehandling
    • SIR-T (selective internal radiation therapy). 
  • Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2):
    • Partikelembolisering (”bland embolization”).
    • Kemoembolisering är direkt kontraindicerat vid tunntarms-NET då den vid en randomiserad studie givit sämre resultat än partikelembolisering.

11.6.7.5 Systembehandling (se även kapitel 12)

  • Somatostatinanaloger
    Behandling med långverkande somatostatinanalog (oktreotid, lanreotid) bör erbjudas till alla patienter med kvarvarande tumör. För indikationer se avsnitt 12.4.1. Behandlingen bör initieras med 1–3 injektioner av en kortverkande analog innan en långverkande analog ges. Om man efter testdos med kortverkande somatostatinanalog får svåra besvär av magsmärtor och/eller diarréer bör man överväga att avstå behandling alternativt pröva ytterligare några doser med kortverkande analog för att se om besvären klingar av. Vid mindre uttalade besvär kan man i samråd med patienten överväga att ge långverkande analog och sedan följa upp hur besvären utvecklat sig inför nästa injektion.
  • Alfa-interferon
    Alfa-interferon kan övervägas som tilläggsbehandling vid avancerad eller progredierande sjukdom eller svåra hormonella besvär som inte kuperas av enbart somatostatinanaloger och symtomatisk behandling. Dosen titreras individuellt. Alfa-interferon bör sättas ut 2 veckor före en operation och återinsättas 4 veckor postoperativt. Se avsnitt 12.4.2.
  • Radionuklidbehandling
     
    177Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, högdifferentierade G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).
  • mTOR-hämmare (everolimus) bör endast ges av specialintresserade kliniker (vårdnivå C–D).
  • Serotoninsynteshämmare bör endast initieras av kliniker vid specialiserat centrum, vårdnivå C–D, och ges till patienter med hormonellt utlöst, svårbehandlad diarré.
  • Cytostatika har ingen plats i behandlingen av tunntarms-NET utom vid grad 3-tumörer.
  • Symtomatisk behandling 
    • Pankreasenzym – för att motverka exokrin pankreassvikt vid behandling med somatostatinanalog.
    • Loperamid och/eller kodein – mot diarrébesvär. 
    • Kolestyramin – efter större tunntarmsresektion mot gallsaltsmalabsorption.

11.6.8 Nutrition

Vid mer avancerad sjukdom eller efter omfattande tarmkirurgi lider patienter ofta av diarré och kan bli malnutrierade. Somatostatinanalogbehandling kan ibland ge fettmalabsorption vilket kan leda till brist på fettlösliga vitaminer, och behandling med Creon rekommenderas för att ersätta bristen på pankreasenzym. Dietistkontakt är värdefull och patienten bör vid behov erbjudas substitution med vitamin B12, kalk och de fettlösliga vitaminerna A, D, E och K. Se kapitel 14.

11.6.9 Karcinoid hjärtsjukdom

Vid fynd av karcinoid hjärtsjukdom ska patienten bedömas av kardiolog med erfarenhet av detta (vårdnivå C) för optimal behandling av hjärtsvikt och bedömning av eventuell indikation för klaffkirurgi.

11.6.10 Uppföljning

    1. Patient som opererats av annan orsak och där man hittat och resekerat en tunntarms-NET T1 (<1cm) grad 1 utan uppenbar spridning, ska utredas enligt ovan (11.6.4). Radiologisk och nuklearmedicinsk undersökning ska anstå i minst 3 månader för att postoperativa inflammatoriska förändringar ska ha gått över. Fortsatt uppföljning beror på utfallet av denna utredning men om ingen kvarvarande tumör påvisas ska uppföljning avslutas, efter diskussion på MDK. 
    2. Motsvarande fall, men med grad 1-tumör > 1 cm (T2-T4) eller grad 2-tumör, bör följas upp enligt nedan: 3) (vårdnivå C).
    3. Patient som utretts för tunntarms-NET, grad 1 eller 2, med begränsad lymfkörtelspridning, och kirurgisk radikalitet uppnåtts (R0), ska göra en första uppföljning med biokemi (kromogranin A och 5-HIAA) och somatostatinreceptor-PET-DTefter 3–6 månader, och om negativt resultat årliga biokemiska kontroller. Tidsrymden för uppföljning, 5–10 år, fastslås på postoperativ MDK och beror på t.ex. ålder, komorbiditet och Ki67-index. Patienten ska inte ha någon antitumoral behandling. Uppföljningen efter 5 år görs med somatostatinreceptor-PET-DT. Om denna är negativ inkluderande biokemi kan patienten avskrivas efter beslut på MDK (vårdnivå C).
    4. Patient som utretts för tunntarms-NET, grad 1 eller 2, med begränsad spridning till peritoneum och/eller lever, där kirurgisk radikalitet uppnåtts (R0) ska göra en första uppföljning med biokemi (kromogranin A och 5-HIAA) och somatostatinreceptor-PET-DTefter 3–6 månader. Därefter biokemisk (kromogranin A och 5-HIAA) och radiologisk kontroll (DT eller MRT) var 6:e månad i 2 år. Patienten ska inte ha någon antitumoral behandling. Om stabil sjukdom kan kontrollerna då glesas till var 12:e månad. Vid tecken på återfall görs somatostatin-receptor-PET-DToch ny bedömning vid MDK (vårdnivå C) för ställningstagande till somatostatinanalog och/eller annan intervention. Om patienten efter 10 års uppföljning har normal somatostatinreceptor-PET-DTsamt normal biokemi kan man, efter diskussion på MDK, avsluta uppföljningen (vårdnivå C).
    5. Patient som postoperativt har begränsad kvarvarande tumörbörda ska erbjudas behandling med långverkande somatostatinanalog. Första onkologiska uppföljningen görs efter 3–6 månader och innefattar biokemi (kromogranin A och 5-HIAA) och radiologi (DT eller MRT). Därefter biokemisk (kromogranin A och 5-HIAA) och radiologisk kontroll (DT eller MRT) var 6:e månad i 2 år, därefter kan kontroller var 6–12:e månad övervägas. Vid tecken på progress görs somatostatinreceptor-PET-DToch ny bedömning vid MDK (vårdnivå C) för ställningstagande till ändrad behandling och/eller annan intervention. Uppföljningen ska betraktas som livslång.
    6. För patient som postoperativt har kvarvarande omfattande tumörbörda med fjärrmetastaser läggs individuellt uppföljningsprogram fast på MDK (vårdnivå C).

Om man hos en patient som tidigare haft stabil sjukdom eller endast sakta progress plötsligt noterar påtagligt snabbare progress av metastaser i t.ex. levern, bör ny punktionsbiopsi tas inför ställningstagande till behandlingsförändring. Tumörer kan dedifferentiera och få högre proliferationsindex.

Vid återfall eller progress görs en ny bedömning vid MDK. Inför beslut om behandlingsändring rekommenderas genomgång med flera metoder (vårdnivå C). 

Patienter med diarré eller undernäring bör ha stöd av en dietist och kan behöva frekvent omvärdering av den symtomatiska behandlingen. Patienter med känd karcinoid hjärtsjukdom ska följas med ekokardiografi och regelbundet bedömas av en kardiolog. Hos patienter med karcinoidsyndrom bör man vara uppmärksam på nytillkomna kardiella symtom och då genomföra ekokardiografi. 

G3-tumörer följs enligt avsnitt om NEC (vårdnivå C), se avsnitt 11.10.

11.6.11 Vårdnivå

Alla patienter med tunntarms-NET ska bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C. 

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

11.7 Appendix

11.7.1 Indelning

Klassisk appendix-NET, inklusive tubulär, avhandlas i detta avsnitt. Gobletcellscancer (bägarcellscancer) räknas inte till NET och hanteras inte inom detta vårdprogram. 

11.7.2 Symtom

De flesta appendix-NET diagnostiseras av en slump efter appendektomi. Klassisk appendix-NET är sällan orsak till appendicit eftersom den oftast sitter i appendixspetsen. Karcinoidsyndrom förekommer mycket sällan och i sådana fall bör diagnosen tunntarms-NET övervägas. 

11.7.3 Prognos

5-årsöverlevnaden är nästan alltid mycket god men är i de sällsynta fallen med regionala metastaser eller fjärrmetastaser cirka 85 % respektive 30 %. Tubulär appendix-NET behandlas i det följande som klassisk appendix-NET. 

Riskfaktorer för metastasering eller kvarvarande tumör är:

  • storlek > 2 cm
  • snäv eller icke-radikal kirurgisk marginal
  • grad  2 (Ki67-index  3 %)
  • inväxt i lymf- eller blodkärl 
  • inväxt i subserosa eller i mesoappendix > 3 mm
  • växt genom peritoneum eller inväxt i andra organ

Dessutom är rupturerad tumör en riskfaktor för peritoneal metastasering.

11.7.4 Diagnostik

  • Appendix-NET diagnostiseras nästan uteslutande postoperativt via PAD, varför den diagnostik som blir aktuell sker postoperativt för att upptäcka kvarvarande tumör. 
  • Patienter med radikalt opererad klassisk appendix-NET, T1, grad 1, utan riskfaktorer för metastatisk sjukdom (se 11.7.3) behöver ingen ytterligare utredning eller uppföljning. Nedanstående basalutredning gäller alltså övriga fall, d.v.s. med riskfaktorer.

11.7.4.1 Laboratorieundersökningar

I basalutredning endast P-kromogranin A. P/U-5-HIAA endast vid mycket sällsynt förekommande kliniskt karcinoidsyndrom.

11.7.4.2 Genetisk utredning

Inte aktuellt för appendix-NET.

11.7.4.3 Radiologisk utredning

  • DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräckligt. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. Ultraljud kan användas för att ta leverbiopsier för PAD.

11.7.4.4 Nuklearmedicinsk utredning

  • Somatostatinreceptor-PET-DTingår i basalutredningen för appendix-NET, för att identifiera eventuell kvarvarande tumör. 
  • 18FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 % (extremt sällsynt).

11.7.5 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.7.6 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på MDK (vårdnivå C).

11.7.7 Behandling

11.7.7.1 Kirurgisk behandling (se även kapitel 12)

  • Appendix-NET, ≤ 2 cm (T1), grad 1, utan riskfaktorer (se 11.7.3) som är radikalt opererad: appendektomi är tillräckligt.
  • Appendix-NET < 1 cm med endast 1 riskfaktor som är radikalt opererad: appendektomi tillräckligt.
  • Appendix-NET som är > 2 cm, eller icke-radikalt eller tveksamt radikalt opererad, ska erbjudas reoperation med högersidig hemikolektomi med körtelutrymning, föregånget av basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT).
  • Patienter med radikalt opererad appendix-NET 1–2 cm som har endast 1 riskfaktor (se 11.7.3) ska utredas med basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT); om denna är positiv erbjuds högersidig onkologisk hemikolektomi med körtelutrymning, om utredningen är negativ kan patienten i stället erbjudas uppföljning i 10 år med årlig biokemisk kontroll och somatostatinreceptor-PET-DTefter 5 och 10 år. 
  • Patienter som har 2 eller fler riskfaktorer (se 11.7.3) ska erbjudas högersidig hemikolektomi med körtelutrymning, föregånget av basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT).

11.7.7.2 Systembehandling (se även kapitel 12)

Lokalt avancerad inoperabel eller metastatisk appendix-NET behandlas som tunntarms-NET.  

11.7.8 Uppföljning

11.7.8.1 Radikalt opererad 

Uppföljning enligt nedan ska förankras vid MDK.

  • Patient med radikalt opererad klassisk appendix-NET, T1, grad 1, utan riskfaktorer för metastatisk sjukdom (se 11.7.3) behöver ingen ytterligare utredning eller uppföljning.
  • Efter utredning och reoperation med högersidig hemikolektomi utan tumörfynd (minst 10 lymfkörtlar utan metastaser) kan man avstå från fortsatt uppföljning efter beslut på MDK.
  • Efter utredning och reoperation med högersidig hemikolektomi med fynd av metastatiska lymfkörtlar (radikalt opererade) görs en första uppföljning med kromogranin A och somatostatinreceptor-PET-DT efter 3–6 månader, och om negativt resultat görs uppföljning i 10 år med årlig biokemisk kontroll och somatostatinreceptor-PET-DT efter 5 och 10 år. Om patienten efter 10 års uppföljning har normal somatostatinreceptor-PET-DT samt normal biokemi kan man, efter diskussion på MDK, avsluta uppföljningen (vårdnivå C).
  • Patienter med appendix-NET ≥1cm och endast 1 riskfaktor (se 11.7.3) och genomgått basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT)utan positiva fynd kan, efter diskussion med patienten, i stället för hemikolektomi erbjudas uppföljning i 10 år med årlig biokemisk kontroll och somatostatinreceptor-PET-DTefter 5 och 10 år. 
  • Patienter med appendix-NET < 1 cm och endast en riskfaktor (se 11.7.3) behöver ej följas upp efter beslut på MDK.
  • Patienter med rupturerad appendix-NET (utan övriga riskfaktorer) och som genomgått basalutredning (biokemi, somatostatinreceptor-PET-DT) utan positiva fynd, ska erbjudas uppföljning i 10 år med årlig biokemisk kontroll och somatostatinreceptor-PET-DTefter 5 och 10 år. 

Vid misstanke om återfall/metastaser görs MRT och somatostatinreceptor-PET-DT.

Vid återfall eller progress görs en ny bedömning vid MDK. Inför beslut om behandlingsändring rekommenderas genomgång med flera metoder (vårdnivå C). 

11.7.8.2 Icke-radikalt opererade/ej opererade

Patienter som genomgått icke-radikal operation eller om tillståndet är inoperabelt, ska diskuteras på MDK. I princip följs de som patienter med tunntarms-NET; se avsnittet om tunntarms-NET (11.6)

11.7.9 Vårdnivå

Appendix-NET bör bedömas av en patolog med endokrin kunskap (vårdnivå C). Majoriteten av patienterna bör skötas av en kunnig organspecialist i nära samarbete med ett universitetssjukhus (vårdnivå B). 

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT, bör patienterna remitteras till vårdnivå D. Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder.

11.8 Kolon

11.8.1 Symtom

Debutsymtomen brukar vara något ospecifika (magbesvär, viktnedgång, blod i avföringen) och vid diagnos är sjukdomen vanligen avancerad. En betydande andel av patienterna diagnostiseras dock i samband med koloskopi och kan då uppvisa asymtomatisk lokaliserad sjukdom. Tumörer utgående från EC-celler i högerkolon har likartade egenskaper som tunntarms-NET och behandlas därför i avsnittet om tunntarms-NET (11.6).

11.8.2 Prognos

Riskfaktorer är lokal invasion, stor tumörstorlek, metastasering och högt Ki67-index. 5-årsöverlevnaden är 25–65 %, men varierar stort beroende på dessa riskfaktorer. 

11.8.3 Diagnostik

11.8.3.1 Laboratorieundersökningar

  • P-kromogranin A
  • S-CEA 

11.8.3.2 Genetisk utredning

Inte aktuellt för kolon-NET.

11.8.3.3 Endoskopisk utredning

Koloskopi med px från tumören ingår i den basala utredningen.

11.8.3.4 Radiologisk utredning

  • DT buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. Ultraljud används för att följa tumörutbredningen och för att ta biopsier för PAD. 

11.8.3.5 Nuklearmedicinsk utredning

  • Somatostatinreceptor-PET-DTingår i basalutredningen för att identifiera tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför ställningstagande till behandling. 
  • PET med 11C-5-HTP eller 18F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns. 
  • 18FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

11.8.4 Histopatologi, stadium- och gradindelning

Se kapitel 9. 

Observera att differentialdiagnosen är kolon-adenokarcinom med viss neuroendokrin differentiering.

11.8.5 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på MDK.

11.8.6 Behandling

11.8.6.1 Kirurgisk behandling (se även kapitel 12)

  • Tumör ≤ 2 cm (T1), stadium I, grad 1(–2) kan behandlas endoskopiskt med polypektomi eller EMR (endoskopisk mukosaresektion). 
  • Tumör > 2 cm (T2–T4), stadium II–IV (M0/M1), grad 1–2: kolonresektion (enligt rekommendationerna för kolon-adenokarcinom) 
  • Resektion av levermetastaser bör övervägas.
  • Levertransplantation utförs i utvalda fall vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D. Endast om Ki67-index < 10 %.

11.8.6.2 Lokoregional behandling av levermetastaser (se även kapitel 12)

  • Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
  • Selektiv strålbehandling
    • SIR-T (selective internal radiation therapy). 
  • Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2):
    • Partikelembolisering (”bland embolization”).
    • Kemoembolisering vid NET utförs sällan då det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

11.8.6.3 Systembehandling (se även kapitel 12)

Patienter med kolon-NET har generellt sett sämre prognos än de med rektala NET samt tunntarms-NET. Kolon-NET i höger-kolon utgår oftast från EC-celler. Dessa tumörer liknar i alla avseenden tunntarms-NET och bör behandlas i enlighet med dessa tumörer (se avsnitt 11.6). För patienter med grad 2-tumörer som inte kan opereras radikalt kan cytostatika övervägas, av samma typ som vid antingen pankreas-NET eller adenokarcinom i kolon.

  • Radionuklidbehandling
    177Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (G1–2, högdifferentierade G3 med högt somatostatinreceptoruttryck).

11.8.7 Uppföljning

11.8.7.1 Radikalt opererade

Uppföljning med P-kromogranin A och/eller S-CEA var 6 månad, kontrollerna kan glesas om inget återfall efter 2 år. Vid misstanke om återfall: endoskopi, DT eller MRT, somatostatinreceptor-PET-DT, och/eller 18FDG-PET-DT. Efter R0-resektion utan återfall och med normal somatostatinreceptor-PET-DToch normal biokemi kan, efter diskussion på MDK, kontroller avslutas efter 10 år.

11.8.7.2 Icke-radikalt opererade/ej opererade 

Uppföljning med P-kromogranin A och/eller S-CEA, DT eller MRT var 3–6:e månad, endoskopi, somatostatinreceptor-PET-DT, och/eller 18FDG-PET-DT. Livslång uppföljning.

11.8.8 Vårdnivå

Alla patienter med NET i kolon bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C. 

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

11.9 Rektum

11.9.1 Symtom

Vanligen är tumören liten och patienten har inga symtom. Tumören är oftast ett bifynd i samband med rektal palpation eller endoskopi. Debutsymtomen hos symtomatiska patienter kan vara blödningar, smärtor, obstruktion eller ospecifika (förändrade tarmvanor, viktminskning, blödningar, smärtor, obstruktion). Karcinoidsyndrom förekommer nästan aldrig.

11.9.2 Prognos

Prognosen är mycket god om tumören är < 1 cm i diameter. Tumörer 1–2 cm har risk för metastaser i cirka 10 %. Riskfaktorer är invasion av muscularis propria eller lymfovaskulär invasion, tumörstorlek > 2 cm och högt Ki67-index. 

Vid metastaserad sjukdom är 5-årsöverlevnaden cirka 30 %. 

11.9.3 Diagnostik

11.9.3.1 Laboratorieundersökning

  • P-kromogranin A
  • S-CEA 

11.9.3.2 Genetisk utredning

Inte aktuellt för rektum-NET.

11.9.3.3 Endoskopisk utredning

Rektum-NET upptäcks ofta i samband med rektoskopi. Man bör ha tillgång till endoskopisk biopsi för diagnostik och transanalt endoskopiskt ultraljud (tumörer T2–T4) för att bedöma lokalinvasion av rektum-NET. Koloskopi bör övervägas för att utesluta synkrona tumörer.

11.9.3.4 Radiologisk utredning

  • Patienter med radikalt opererad rektum-NET (T1) utan riskfaktorer för metastatisk sjukdom behöver ingen radiologisk uppföljning.
  • DT av thorax och buk i 3 faser (nativ, sen arteriell och venös fas).
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Rekommenderas för yngre patienter med förväntad lång uppföljningstid. MRT är att föredra för att kartlägga invasivitet och diagnostisera regionala lymfkörtelmetastaser vid tumör i lilla bäckenet.
  • Ultraljud används för att ta biopsier för PAD.

11.9.3.5 Nuklearmedicinsk utredning

  • Somatostatinreceptor-PET-DTgörs vid misstänkt icke-radikalt opererad tumör för att kartlägga tumörutbredning samt somatostatinreceptorstatus inför att ta ställning till behandling. 
  • PET med 11C-5-HTP eller 18F-L-DOPA för att identifiera små tumörer/metastaser då övrig radiologisk utredning är negativ men biokemisk diagnos finns. 
  • 18FDG-PET rekommenderas vid Ki67-index > 15 %.

11.9.4 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.9.5 Multidisciplinär konferens

Alla patienter som diagnostiseras med NET eller NEC bör diskuteras på MDK.

11.9.6 Behandling

11.9.6.1 Kirurgisk behandling (se även kapitel 12)

  • Tumörer < 1 cm (T1a): endoskopisk polypektomi
  • Tumörer 1–2 cm, ej muscularis propria (T1b), stadium I (N0, M0): transanal excision (TEM = transanal endoskopisk mikrokirurgi)
  • Tumörer 1–2 cm, ej muscularis propria (T1b), stadium IIIb, IV(N1, M1): TME = total mesorektal excision
  • Tumörer > 2 cm (T2–T4), stadium IIb, III (M0): TME (N0)/abdominoperineal resektion
  • Tumörer > 2 cm (T2–T4), stadium IV (M1): TME/abdominoperineal resektion kan övervägas alternativt lokal palliation eller stomi. Tumörer grad 3, stadium III eller IV (N1, M1): lokal palliation eller stomi 

11.9.6.2 Lokoregional behandling av levermetastaser (se även kapitel 12)

  • Lokal ablation (mikrovågor eller radiofrekvens) kan övervägas om patienten har få levermetastaser med en största diameter på 5 cm (grad 1–2).
  • Selektiv strålbehandling 
    • SIR-T (selective internal radiation therapy). 
  • Leverartärembolisering kan utföras med två olika metoder (grad 1–2): 
    • Partikelembolisering (”bland embolization”).
    • Kemoembolisering vid NET utförs sällan då det inte visats ha bättre effekt än partikelembolisering.

11.9.6.3 Systembehandling (se även kapitel 12)

Patienter med rektum-NET har generellt god prognos. Metastaserade tumörer med låg proliferation (grad 1) behandlas som tunntarms-NET (se avsnitt 11.6.7.9) medan grad 2-tumörer behandlas som pankreas-NET (se avsnitt 11.3.6.3). För NEC i rektum, se avsnitt 11.10.7.2.

  • Radionuklidbehandling
    177Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (grad 1–2).

11.9.7 Uppföljning

11.9.7.1 Radikalt opererade

Rektum-NET: < 1 cm (T1a) N0M0, ingen uppföljning 

Rektum-NET: > 1 cm: Uppföljning med P-kromogranin A och radiologi med MRT i första hand samt rektoskopi med EUS efter 12 månader. Uppföljning bör ske årligen i 5 år, därefter vartannat år upp till 10 år. Om biokemi och radiologi alternativt somatostatinreceptor-PET-DTär normala efter 10 år kan man, efter diskussion på MDK, avsluta patienten.

Vid tecken på återfall: P-kromogranin A, rektoskopi och kompletterande utredning med MRT eller DT, somatostatinreceptor-PET-DToch/eller 18FDG-PET.

11.9.7.2 Icke-radikalt eller tveksamt radikalt opererade/ej opererade

Livslång uppföljning baserad på initialt tumörstatus och grad och kan inkludera: P kromogranin A, rektoskopi, MRT eller DT, somatostatinreceptor-PET-DToch/eller 18FDG-PET-DT. Vid små tumörer (< 1 cm) av grad 1–2 kan uppföljning med rektalt ultraljud efter 1 och 3 år räcka.

11.9.8 Vårdnivå

Alla patienter med NET i rektum bör bedömas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär konferens (vårdnivå C). En del av patienterna kan därefter skötas av en kunnig organspecialist (vårdnivå B) i nära samarbete med ett universitetssjukhus. Patienter med avancerad sjukdom bör följas upp på vårdnivå C. 

För vissa diagnostiska undersökningar, till exempel PET-DT, bör patienten remitteras till högspecialiserade centrum (vårdnivå D). Detsamma gäller för vissa behandlingsmetoder som lokal tumörablation, leverkirurgi, levertransplantation, leverartärembolisering, SIR-terapi och radionuklidbehandling.

11.10 Neuroendokrin neoplasi grad 3 (NET G3/NEC)

11.10.1 Indelning i subgrupper

I den nya WHO-klassifikationen har neuroendokrina tumörer i pankreas med Ki67-index > 20 % fått en ny indelning. Man kan nu dela in gruppen i högt differentierade NET G3 och lågt differentierade NEC. Denna indelning finns ännu inte för gastrointestinala neuroendokrina neoplasier G3 som även fortsatt kallas NEC. Inom denna senare grupp finns dock tumörer som har en lägre proliferation samt är högdifferentierade, som i klinisk praxis hanteras som NET G3.

  • Enligt WHO: Högt differentierad neuroendokrin tumör med Ki67-index > 20 %, NET G3 (endast pankreas).
  • Klinisk praxis: Högt differentierad neuroendokrin tumör med Ki67-index > 20 % från gastrointestinalkanalen exklusive pankreas – hanteras som NET G3.
  • Neuroendokrin cancer (NEC G3), lågt differentierad tumör
    • småcellig variant
    • storcellig variant.
  • Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm MiNEN (endast pankreas) och mixed adeno-neuroendokrin cancer (MANEC).

11.10.2 Symtom

Patienter med NEC har sällan hormonrelaterade symtom. De har oftast ospecifika symtom som viktnedgång, smärta, ascites och palpabel tumör i buken.

11.10.3 Prognos

Flertalet av dessa tumörer har fjärrmetastaser vid diagnos och median-överlevnaden är mindre än 3 månader utan behandling och 11 månader med behandling. Patientens funktionsstatus samt tumörens differentiering och tillväxthastighet är sannolikt viktiga prognostiska faktorer. Prognosen för patienter med NET G3 är generellt bättre än för patienter med NEC. 

11.10.4 Diagnostik

Laboratorieundersökningar

  • P-kromogranin A
  • S-CEA

11.10.4.1 Genetisk utredning

Inte aktuellt för NEC.

11.10.4.2 Endoskopisk utredning

Beroende på symtomatologi kan gastroskopi eller koloskopi bli aktuellt.

11.10.4.3 Radiologisk utredning

  • DT av thorax och buk.
  • MRT kan ersätta DT för att undersöka buken och rekommenderas i första hand om MRT-resurser finns och alltid när DT-diagnostiken inte är tillräcklig. Ultraljud kan användas för att ta biopsier för PAD.

11.10.4.4 Nuklearmedicinsk utredning

  • 18FDG-PET rekommenderas.
  • Somatostatinreceptor-PET-DTär ofta negativ (positiv hos knappt 40 %). 

11.10.5 Histopatologi, stadium- och gradindelning

11.10.6 Multidisciplinär konferens

Alla patienter med NET eller NEC bör diskuteras på en multidisciplinär konferens. För patienter med NEC med mycket hög proliferation bör denna dock inte fördröja start av behandling.

11.10.7 Behandling

11.10.7.1 Kirurgisk behandling

Kirurgi är sällan möjlig eftersom patienten oftast har metastaser vid diagnos. I de sällsynta fall då sjukdomen är begränsad och kirurgiskt resekabel bör operation övervägas. Inför kirurgi bör cytostatika övervägas innan operation. Kirurgi ensamt är sällan botande varför även adjuvant behandling med cytostatika eller strålbehandling bör övervägas (se nedan). Kirurgi inriktad mot debulking kan övervägas, särskilt för patienter med pankreas-NET G3. Vid NEC kan palliativt syftande kirurgi bli nödvändig (bypass eller stomi).

11.10.7.2 Systemisk behandling 

  • Cytostatika 
    • Första linjens behandling för patienter med pankreas NET G3 samt övriga patienter med Ki67-index 20–55 % bör vara temozolomid, i kombination med kapecitabin.
    • Första linjens behandling för NEC är cisplatin eller karboplatin i kombination med etoposid.
    • Det finns ingen given andra linjens behandling. För NET G3 kan man pröva karboplatin i kombination med etoposid eller everolimus, och för NEC FOLFOX alternativt FOLFIRI. Andra alternativ inkluderar temozolomid ensamt eller i kombination med kapecitabin och/eller bevacizumab. Även topotekan, paklitaxel, docetaxel, vinorelbin och gemcitabin har prövats med varierande effekt.
  • Everolimus kan användas vid NET G3 i andra linjen.
  • Radionuklidbehandling
    177Lu-DOTATATE-behandling utförs vid enstaka specialiserade centrum, vårdnivå D (NET G3).

11.10.8 Extern strålbehandling

Vid extern strålbehandling ges 45 Gy/25 fraktioner till tumörbädden och de regionala lymfkörtlarna. Om det finns en makroskopisk tumör utan tecken på generalisering eftersträvas en boost mot detta område till totalt 60 Gy/33 fraktioner (analogt med begränsad småcellig lungcancer). Profylaktisk strålbehandling mot CNS rekommenderas inte.

  • NEC är ofta mycket strålkänsliga och extern strålbehandling därför en bra palliativ behandling vid exempelvis stenoserande eller blödande tumörer, liksom vid smärtsamma skelettmetastaser, i analogi med strålbehandling vid andra cancerformer. Man kan kombinera cytostatika och strålbehandling för att optimera effekten. Kombinerad cytostatika- och strålbehandling kan vara ett bra alternativ till kirurgi plus cytostatikabehandling vid esofagus- och rektal-NEC.

11.10.9 Uppföljning

Under aktiv behandling sker uppföljning och utvärdering med DT eller MRT samt provtagning för tumörmarkörer vid en onkologisk klinik med cirka 2–3 månaders intervall.

11.10.10 Vårdnivå

Patienterna bör bedömas och behandlas vid ett universitetssjukhus med en multidisciplinär konferens (vårdnivå C). Vid progress, där ytterligare behandling inte bedöms lämplig, blir vården rent symtominriktad och bör om möjligt ske nära hemorten med tanke på att den förväntade överlevnaden är kort.