Gällande vårdprogram matstrups- och magsäckscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-10-03

12. Palliativ behandling

Rekommendationer

Rekommendationer

  • Patienter bör erbjudas partiellt eller heltäckt SEMS för palliation om de haricke botbar cancer i esofagus eller cardia med dysfagi som innebär att de endast kan inta flytande eller passerad kost. (+++)
  • Patienter med icke botbar symtomgivande strikturerande tumör i ventrikeln kan behandlas med SEMS för att förbättra födointag och minska retentionsbekymmer. (++)
  • Palliativ kirurgi bör inte göras hos patienter med spridd eller icke resektabel esofagus- eller cardiacancer.
  • Palliativ resektionskirurgi vid icke botbar ventrikelcancer bör endast övervägas om inkurabilitet upptäcks vid kirurgisk exploration i syfte att genomföra ett kurativt ingrepp, eller om patienten får obstruktiva besvär eller kronisk anemisering som inte kan avhjälpas med annan metod. Förutsättningen är att den kirurgiska risken bedöms vara liten.
  • Patienter i gott allmäntillstånd med skivepitelcancer i esofagus kan övervägas för palliativ cytostatikabehandling (+).
  • Patienter i gott allmäntillstånd med adenocarcinom i esofagus eller ventrikel bör erbjudas palliativ cytostatikabehandling (++++).
  • Patienter med esofagucancer som har dysfagi och en förväntad överlevnad på mer än 3 månader bör övervägas för palliativ hypofraktionerad extern radioterapi (++) eller brachyterapi (+++) mot primärtumören.
  • Patienter med svårstoppad blödning från primärtumören bör övervägas för palliativ extern radioterapi (++).
  • Patienter med smärta från skelettmetastaser bör övervägas för palliativ extern radioterapi.

12.1. Inledning

Mer än hälften av patienterna med esofagus-, cardia- och ventrikelcancer har en icke botbar sjukdom redan vid diagnos, och detta på grund av en avancerad tumörsjukdom eller ett allmäntillstånd som inte tillåter kurativt syftande behandling. Detta gör att palliation såsom smärtlindring och ångestdämpning spelar en stor roll vid omhändertagandet av dessa patienter. Patienter med tumörsjukdomar i övre magtarmkanalen har också en mer specifik problematik som är relaterad till obstruktion, blödning eller överväxt på närliggande strukturer med exempelvis luftvägsobstruktion, esofagorespiratorisk fistel eller ikterus som följd. Detta kapitel behandlar aspekter på endoskopisk, kirurgiska och onkologiska åtgärder i den palliativa situationen.

När målet med vård och behandling ändras från att vara botande eller livsförlängande till att vara lindrande och understödjande med identifierade palliativa vårdbehov är det aktuellt att genomföra brytpunktssamtal med patient och närstående. Vid ett sådant samtal diskuteras den planerade vården utifrån patientens tillstånd, behov och önskemål. Det finns mer att läsa om brytpunktssamtal på RCCs hemsida. Den medicinska bedömningen som avgör var i sjukdomsförloppet patienten befinner sig åligger patientansvarig läkare.

Målsättningen vid all palliationsbehandling är att förbättra livskvaliteten genom att lindra symtom av framför allt dysfagi, säkra nutritionstillförsel och om möjligt bromsa sjukdomsutvecklingen vid tidigt recidiv. Behandlingen ska vara individualiserad och brett fokuserad på patientens behov, symtombild och önskemål. Liksom vid all cancervård är behandling av eventuellt illamående och smärta en grundbult, vilket därför inte närmare avhandlas i detta vårdprogram. I stället ligger fokus på specifika insatser som berör just patienter med dessa definierade tumörformer. I detta kapitel avhandlas specifika palliativa insatser för esofagus- respektive ventrikelcancer.

Liksom alla cancerpatienter med spridd sjukdom ska dessa patientgrupper givetvis erbjudas bästa understödjande vård, och vi hänvisar till de rekommendationer för detta som ställts upp av Svensk förening för palliativ medicin och till Socialstyrelsens riktlinjer för palliativ vård som finns i Nationella riktlinjer för palliativ vård

12.2. Val av behandling

Palliativ behandling vid esofaguscancer syftar till att lindra dysfagi, säkerställa nutrition, bibehålla eller förbättra livskvaliteten och om möjligt förlänga överlevnaden för patienterna. Majoriteten av patienterna som diagnostiseras med avancerad sjukdom har en förväntad överlevnad på mindre än 12 månader. Strategier för att behandla avancerad sjukdom inkluderar extern radioterapi, brakyterapi, kemoterapi, dilatation och stentning. Endoskopiska palliativa behandlingsmetoder, inklusive ballongdilatation, stentar och laser, är ofta framgångsrika för att förbättra sväljningsfunktionen (315).

12.3. Endoskopisk stentbehandling

Vid esofagus- och cardiacancer finns följande behandlingsindikationer för självexbanderbara metallstent (SEMS) i den palliativa situationen:

  • dysfagi vid icke botbar tumörsjukdom (+++)
  • esofagorespiratoriska fistlar (++)

12.3.1 Vid dysfagi

Obstruktion av esofagus och området kring gastroesofageala övergången ger upphov till dysfagi och detta är det enskilda symtom som har störst påverkan på livskvaliteten hos patienter med icke botbar esofagus- och cardiacancer. Höggradig dysfagi är också associerat med luftvägsproblematik och aspirationsrisk, och tillsammans gör detta att lindring av dysfagi är den enskilt viktigaste målsättningen vid palliation av dessa patienter (316, 317). En nyligen utkommen Cochraneanalys behandlar i detalj det vetenskapliga underlaget avseende användandet av de olika behandlingsmodaliteter som finns för att avhjälpa dysfagi hos denna patientgrupp (318).

Den huvudsakliga indikationen för stentbehandling vid esofaguscancer är att patienter med tumörstadium T4 eller M1 behandlas för dysfagi eller att patienten har ett allmäntillstånd som inte tillåter kurativt syftande behandling. Patienter som stentas mot dysfagi bör ha en dysfagigrad som innebär att de endast kan inta flytande eller passerad kost. Påverkade patienter med funktionsgrad WHO 4 eller Karnofsky 20 är inte aktuella för stentbehandling.

Stentningsproceduren innebär en endoskopisk terapeutisk åtgärd som utförs i kraftig sedering eller generell anestesi och kan ofta göras dagkirurgiskt. Efter stentning kommer 90–100 % av patienterna att bättras i sin dysfagi och vanligen till en nivå där de tolererar fast föda även om de kan ha upphakningsbesvär (319-321). Kostråd efter esofagusstentning bygger på empiri och innebär att patienten uppmanas undvika ”trådiga” livsmedel, exempelvis svamp, sparris, apelsin och råkost. Vidare uppmanas patienten dricka mycket i samband med måltid. Tillfälliga stopp sägs kunna lösas med hjälp av kraftigt kolsyrad dryck.

En korrekt utförd stentningsprocedur är i sig associerad med en låg mortalitet på 1–3 % där aspiration är den vanligaste orsaken. Att ha en stent på plats i esofagus är dock associerat med morbiditet genom perforation och fistulering (< 5 %), blödning (5–10 %), stentmigration (5–25 %), gastroesofageal reflux (6–30 %) och reobstruktion (10–50 %). Nytillkommen bröstsmärta är ett mycket vanligt symtom initialt efter stentning men försvinner oftast när stenten dilaterat sig till sin fulla diameter, vilket sker inom en vecka (322). Vid stentning i anslutning till den övre esofagussfinktern kan patienter initialt uppleva främmandekroppskänsla, men även dessa besvär brukar hos det stora flertalet minska eller försvinna inom en vecka från stentningsproceduren (323, 324).

Esofagusstentar finns i en mängd olika utföranden och de skiljer sig framför allt åt i material och design, och om de är otäckta eller helt eller delvis täckta med plast eller silikonfilm. Det finns ingen skillnad i initial lindring av dysfagi mellan olika typer av stentar (321, 325). Det finns dock skillnader i frekvens av och tid till reobstruktion, och detta är kopplat till om stenten är helt eller delvis täckt eller otäckt (321, 326, 327). Otäckta stentar har en oacceptabel reobstruktionsfrekvens och bör inte användas primärt. Nackdelen med helt täckta stentar är en befarad ökad risk för stentmigration. I dag går det inte att ge någon evidensbaserad rekommendation i valet mellan partiellt eller helt täckt stent vid palliation av dysfagi vid esofagus och cardiacancer. Självexbanderbara plaststentar har visat sig ha en hög frekvens av stentmigration och är svårare att placera. De rekommenderas inte vid palliation av esofaguscancer (319, 321).

Många patienter får refluxbesvär vid stentning av strikturer i anslutning till den gastroesofageala övergången där stenten behöver läggas med distal ända ner i ventrikeln, och ibland till den grad att de får luftvägs- och aspirationsproblem. För detta ändamål har stentar med en ventilmekanism utvecklats. Det kliniska värdet av denna typ av antirefluxstentar är omtvistat och antirefluxeffekten har i studier varit begränsad, men den verkar variera något mellan olika design av antirefluxmekanism. Man kan således inte generellt rekommendera denna typ av stentar vid stentning över cardia (320, 328, 329). På empiriska grunder brukar patienter som stentas över cardia erbjudas protonpumpshämmare i hög dos, och denna behandling har visats ge samma kontroll av refluxsymtom som vissa typer av antirefluxstentar (320).

12.3.2 Vid esofagorespiratorisk fistel

Esofagorespiratorisk fistel kan uppträda spontant vid avancerad esofaguscancer, men vanligare är att det uppkommer sekundärt till strål-, kemo- eller stentbehandling av cancer i övre två tredjedelarna av esofagus. Fistulering kan också uppstå postoperativt. Fisteln innebär att peroralt födointag omöjliggörs samt att patienten får invalidiserande luftvägsproblematik med hosta, pneumoni och aspirationsbekymmer. Historiskt kunde få av dessa patienter få någon behandling, då det som stod till buds var kirurgisk bypass, ett ingrepp med mycket hög morbiditet och en mortalitet på 30 % trots att endast patienter med bäst allmäntillstånd kom i fråga. Helt eller partiellt täckta SEMS kan sluta esofagorespiratoriska fistlar i 80–100 % av fallen och är förstahandsbehandling vid dessa fistlar (330). I avsaknad av striktur bör stentar med stor diameter (25–30 mm) användas för bästa resultat och minsta risk för stentglidning. Hos cirka 10–20 % av patienterna återkommer fisteln. Man kan därför överväga att anlägga en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) redan i samband med den primära stentbehandlingen eftersom en stent på plats kan interferera med anläggandet av PEG i ett senare skede. Även dubbelstentning i esofagus och luftväg kan vara ett alternativ (331).

12.3.3 Vid utfödesproblematik i ventrikeln

Tumörer som obstruerar utflödet från ventrikeln och övre magtarmkanalen ger upphov till illamående, kräkningar och nutritionsbekymmer på grund av retention av föda proximalt om stenosen. Detta brukar kallas gastric outlet obstruction syndrome (GOOS). Det klassiska sättet att åtgärda GOOS är med kirurgisk gastroenteroanastomos, och detta kan åstadkommas med såväl öppen som laparoskopisk teknik. GOOS kan också behandlas med SEMS, och stentning är i dag en vedertagen behandlingsstrategi som ger samma resultat vad gäller återgång till peroralt födointag som gastroenteroanastomos (332-335). Stentning är ett mindre invasivt behandlingsalternativ än kirurgisk bypass och är associerat med kortare tid till återgång av födointag, kortare sjukhusvistelse och mindre kostnader för sjukvårdssystemet. Stentbehandling är dock även associerat med en ökad frekvens av reobstruktion och sämre födointag på längre sikt. Patienter med en lång förväntad överlevnad lämpar sig därför sämre för stentstrategin (333).

Indikationen för stentning vid GOOS är oförmåga att få i sig annat än flytande kost. Patienter med långt framskriden tumörsjukdom med funktionsgrad WHO 4 eller Karnovsky 20 är inte aktuella för stentbehandling (336).

Före stentning kan det vara lämpligt att avlasta ventrikeln med v-sond under något dygn för att minska risken för aspiration och underlätta proceduren. Stentningsproceduren genomförs med fördel i kraftfull sedering.

Vid ventrikelcancer kommer 80 % av patienterna få ett förbättrat födointag efter stentningsproceduren och de flesta kommer att få i sig passerad eller mjuk kost (336-338). Även här rekommenderas att undvika ”trådiga” livsmedel.

Mortaliteten på grund av stentningsproceduren är endast någon procent och den är oftast relaterad till aspiration. Komplikationer till stentningsbehandling av GOOS är framför allt perforation (< 5 %), blödning(< 5 %), stentmigration (5–20 %) och reobstruktion(15–30 %). En specifik komplikation associerat till stent som placeras i första halvan av duodenum är ikterus sekundärt till kompression av gallvägar vilket i sin tur får åtgärdas via endoskopisk gallvägsstentning eller via PTC.

Stentar avsedda för att åtgärda GOOS finns även dessa både som täckta och otäckta där den senare typen är den hittills mest använda. Reobstruktionsfrekvensen vid dessa otäckta stentar är betydande och jämförande studier har visat att risken minskar betydligt om täckta stentar används. Detta sker dock till priset av en ökad stentmigration (337, 339). I dag går det inte att ge några rekommendationer kring den kliniska nyttan av täckta stentar vid GOOS.

12.3.4 Övrig stentbehandling

Luftvägsobstruktion kan uppkomma på grund av överväxt på trakea eller huvudbronker av esofaguscancer. Sådan obstruktion kan ge upphov till respiratorisk insufficiens eller infektionsproblematik sekundärt till sekretstagnation och atelektasbildning. I dessa situationer kan användandet av SEMS i luftvägarna vara ett behandlingsalternativ. Luftvägs-SEMS är i sig dock associerat med besvär i form av stentmigration, men även reobstruktion med sekretstagnation och infektioner förekommer. Denna luftvägsstentning görs därför endast hos patienter med påtagliga symtom och när man inte har möjlighet att ge eller invänta effekt av extern radioterapi (340, 341). Luftvägsobstruktion förekommer också som en akut eller subakut komplikation till nyanlagt esofagusstent vid avancerad tumörsjukdom. Stentning i både luftvägar och esofagus samtidigt kan genomföras i denna situation, men det finns risk för trycknekroser mellan de båda stentarna, och sekundärt till detta svårbehandlade luftvägsfistlar (341). Man bör överväga att avlägsna esofagusstenten i denna situation och angripa dysfagiproblematiken på annat sätt.

12.4. Palliativ kirurgi

12.4.1 Esofaguscancer

Värdet och behovet av palliativ kirurgi hos patienter med känd spridd eller icke resektabel esofaguscancer är mycket begränsat. Överlevnaden efter resektion hos patienter med avancerad tumörsjukdom skiljer sig inte mot patienter som pallieras utan resektion, och avancerat tumörstadium och icke radikal kirurgi är riskfaktorer för morbiditet och mortalitet efter esofagusresektion (342, 343). Palliativ kirurgi vid esofaguscancer kan i exceptionella fall vara av värde i form av resektion vid akut tumörblödning eller bypassoperation vid svårbehandlad esofagorespiratorisk fistel.

12.4.2 Ventrikelcancer

Värdet av resektiv kirurgi vid icke botbar ventrikelcancer är omdebatterat och litteraturen är svårvärderad (344). Morbiditeten är dock ökad efter palliativa resektioner jämfört med kurativa resektioner och icke resektiv palliativ kirurgi (bypassingrepp). Dessutom visar olika studier att hög ålder (> 70–80 år), behov av total gastrektomi och utbredd peritoneal karcinos är riskfaktorer för morbiditet och mortalitet (345-347). Vidare är överlevnad det mest studerade utfallsmåttet efter palliativ kirurgi för ventrikelcancer. Hos patienter med icke botbar tumörsjukdom är livskvalitet minst lika viktigt eller viktigare, och jämförande litteratur innehåller sparsamt med information om detta. Det går inte att ge någon generell rekommendation kring resektionskirugi hos patienter med icke botbar ventrikelcancer, utan man måste bedöma överlevnads- och livskvalitetsvinsten samt morbiditets- och mortalitetsrisken hos den enskilde individen. Palliativ resektion kan övervägas hos yngre patienter utan komorbiditet där inkurabilitet upptäcks vid laparotomi i syfte att göra kurativ resektion, och där det finns en begränsad tumörspridning och där distal resektion kan genomföras.

Historiskt har rationalen för palliativ resektion hos dessa patienter varit att minska risken för komplikationer till tumörsjukdomen längre fram, samt att minska tumörbördan med hopp om förlängd överlevnad och bättre livskvalitet. Mot detta talar att endast 25–40 % utvecklar komplikationer till primärtumören, varav 20–30 % utvecklar obstruktion, 7–8 % blödningsproblematik och 1–2 % perforation, med ett brett användande av palliativ cytostatika (348-350). Den övervägande majoriteten av dessa komplikationer kan i dag pallieras endoskopiskt och det är ovanligt att patienten behöver öppna kirurgiska åtgärder mot primärtumören. Medianöverlevnaden skiljer sig inte heller märkbart mellan serier där patienter med staging-upptäckt icke botbar ventrikelcancer fått palliativ kemoterapi och serier där palliativa resektioner gjorts med efterföljande kemoterapi (349, 350). Mot profylaktisk palliativ resektion talar också att cirka 10 % kommer behöva reintervention mot primärtumörlokalen trots tidigare resektion samt behöva gastrointestinala seneffekter efter resektiv ventrikelkirurgi. Denna typ av kirurgi fördröjer dessutom insättandet av palliativ cytostatika (351).

Utan jämförande litteratur på området går det inte att ge någon evidensbaserad rekommendation kring palliativ resektion hos staging-upptäckt icke botbar ventrikelcancer. Litteratur från senare år pekar dock allt mer mot fördelarna med en icke-resektiv palliativ strategi (349, 350).

Palliativ kirurgi är en tänkbar behandlingsmodalitet vid icke botbar ventrikelcancer som identifierats vid utredning hos patient med obstruktiva besvär eller blödning, och den kan avhjälpa symtomen i en stor del av fallen. Behandling av blödning i denna situation bygger på empiri. Vid akut blödning med hemodynamisk påverkan är kirurgisk resektion ofta den enda tänkbara lösningen även om angiografisk embolisering kan prövas. Vid kronisk blödningsproblematik med behov av upprepade blodtransfusioner trots optimal medicinsk behandling har resektion historiskt sett varit förstahandsåtgärd. Resektion kan fortfarande övervägas som terapeutisk strategi under förutsättning att riskerna inte bedöms vara för stora. Andra mindre eller icke invasiva strategier får i dag större utrymme. Endoskopisk behandling med argonplasmakoagulation har prövats och kan stanna akuta blödningsepisoder, men det finns ingen litteratur annat än fallrapporter som visat att behandlingen på sikt minskar transfusionsbehovet. Däremot har extern radioterapi visats kunna minska blödning från ventrikelcancer (352).

Obstruktionsproblematik kan åtgärdas med resektion, gastrojejunostomi eller stent. Stentbehandlingens för- och nackdelar har i detalj diskuterats ovan och hos patienter med GOOS lämpar sig stent bäst vid kortare förväntad överlevnad (3 månader). Gastroenteroanastomos kan också göras laparoskopiskt och har färre komplikationer och ger tidigare postoperativt födointag än öppen gastroenteroanastomos (335, 353).

12.5. Palliativ cytostatikabehandling och antikroppsbehandling

Rekommendation

Skivepitelcancer i esofagus:

  • Patienter i gott allmäntillstånd med skivepitelcancer i esofagus kan övervägas för palliativ cytostatikabehandling (+).
  • Behandlingseffekt, biverkningar och livskvalitet bör regelbundet följas upp.
  • För detaljerad beskrivning av cytostatikaregimer se nationella regimbiblioteket (regimbiblioteket.cancercentrum.se).
  • Deltagande i kliniska studier rekommenderas.

Adenocarcinom i esofagus eller ventrikel:

  • Patienter i gott allmäntillstånd med adenocarcinom i esofagus eller ventrikel bör erbjudas palliativ cytostatikabehandling (++++).
  • För patienter som är aktuella för palliativ cytostatikabehandling bör tumörens HER2-status fastställas (+++).
  • Den palliativa behandlingen bör vara individanpassad och utformad i samråd med patienten. Någon generell standardbehandling finns inte.
  • Patienter med HER2-positiv tumör (IHC 3+ eller IHC 2+ och FISH/SISH-amplifiering) bör som första linjens behandling värderas för:                                                   fluoropyrimidin + platina + trastuzumab (+++).
  • Patienter med HER2-negativ tumör bör som första linjens behandling värderas för:
      • fluoropyrimidin + platina ± epirubicin (++++) eller                    
      • fluoropyrimidin + irinotekan (+++).
  • Patienter med skört allmäntillstånd eller hög ålder bör värderas för singelbehandling med fluoropyrimidin eller bästa understödjande vård enbart (++).
  • Patienter som sviktat på första linjens behandling men är i fortsatt gott allmäntillstånd bör värderas för andra linjens behandling (+++).
  • Behandlingseffekt, biverkningar och livskvalitet bör regelbundet följas upp.
  • För detaljerad beskrivning av cytostatikaregimer se nationella regimbiblioteket (regimbiblioteket.cancercentrum.se).
  • Deltagande i kliniska studier rekommenderas.

12.5.1 Skivepitelcancer i esofagus

Ett fåtal randomiserade studier (354, 355) från 90-talet har undersökt värdet av kemoterapi vs enbart bästa understödjande vård utan att kunna påvisa någon överlevnadsvinst eller förbättrad symtomkontroll. Tillägg av 5-Fu till cisplatin ökade inte överlevnaden (91) och inte heller tillägg av cetuximab till 5-Fu + cisplatin (356). Ett observandum är att samtliga dessa studier har varit små och potentiellt underdimensionerade för att kunna påvisa överlevnadsvinst. I en fransk retrospektiv genomgång av patienter behandlade 1995-2008 sågs inte heller någon överlevnadsvinst med palliativ cytostatika (357). I REAL-2-studien (255) på gastroesofageal cancer hade ca 10 % av patienterna skivepitelcancer och ingen signifikant skillnad i överlevnad sågs jämfört med patienterna med adenocarcinom.  Randomiserade studier med moderna cytostatikapreparat jämfört med bästa understödjande vård kommer sannolikt inte genomföras på denna i västerländsk population alltmer sällsynta patientgrupp. I fas II-studier (358) har responser uppemot 50 % påvisats och de läkemedel som visat aktivitet vid skivepitelcancer är bl a fluoropyrimidiner, platina och taxaner. Erfarenhetsmässigt finns det patienter med goda och långvariga responser och för patienter i gott skick kan man i selekterade fall överväga behandlingsförsök, framför allt vid symtomgivande sjukdom.

12.5.2 Adenocarcinom i esofagus och ventrikel

I många av de randomiserade läkemedelsstudierna på ventrikelcancer har även adenocarcinom i esofagus ingått varför följande text avser båda lokalisationerna gemensamt.

Syftet med behandlingen är att för patienten förlänga överlevnaden, minska sjukdomssymtomen och förbättra livskvaliteten. Det finns ingen generell standardbehandling som passar alla patienter utan valet av behandlingsregim bör göras med värdering av patientens önskan om effekt kontra biverkningsprofil. Här måste läkaren också väga in patientens allmäntillstånd och eventuell samsjuklighet. Andra faktorer att väga in är det praktiska utförandet av behandlingen, t ex om patienten kan svälja tabletter eller inte, patientens inställning till portabel infusionspump i hemmet och hur ofta patienten behöver komma till sin behandlingsenhet.

 

12.5.2.1 Första linjens palliativa behandling vid adenocarcinom

I de flesta fas III-studier har medianöverlevnaden varit under ett år och majoriteten av patienterna som ingått i studierna har haft ett gott allmäntillstånd med funktionsstatus motsvarande 0-1 enligt WHO:s klassifikation. Studier på asiatisk population har ofta visat något längre överlevnad vilket kan bero på biologiska skillnader men även andra faktorer kan spela in. Cytostatikabehandling ges vanligen med två eller ibland tre olika cytostatika i kombination. Flera studier har visat att cytostatikabehandling jämfört med enbart bästa understödjande vård förlänger överlevnaden med drygt ett halvår (359). Användande av flera cytostatika i kombination ger en viss överlevnadsvinst jämfört med singelbehandling men också ökade biverkningar.

Tidigare ansågs standardbehandling vara en kombination av 5-Fu och cisplatin med eventuellt tillägg av epirubicin eller docetaxel. Tillägg av docetaxel till 5-Fu och cisplatin ger en marginell överlevnadsvinst till priset av uttalade biverkningar (360). Värdet av tillägg med epirubicin är omdiskuterat men en metaanalys (359) av tre äldre studier visade att det gav en överlevnadsvinst men om detta även gäller vid tillägg till modernare cytostatikaregimer är oklart.

Fas III-studier (226, 361) med platinainnehållande kombinationsbehandling har visat att capecitabin är lika effektivt som 5-Fu. Metaanalys (362) av dessa studier talar för att capecitabin ger bättre överlevnad jämfört med 5-Fu.

S1 (tegafur/gimeracil/oteracil) är numera tillgängligt i Sverige och FLAGS-studien (363) med cisplatininnehållande kombinationsbehandling på västerländsk population visade att S1 gav likvärdig överlevnad som 5-Fu. Ytterligare en västerländsk fas III-studie (364) med liknande upplägg, men på enbart diffus subtyp, visade ingen skillnad i överlevnad men bättre respons med S1.

Flera fas III-studier (226, 365, 366) har visat att vid fluoropyrimidininnehållande kombinationsbehandling är oxaliplatin lika effektivt som cisplatin men har en gynnsammare biverkningsprofil. En metaanalys (367) visade en liten överlevnadsvinst med oxaliplatin.

FOLFOX (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin) som är en standardregim vid colorektal cancer används på många håll även vid gastroesofageala adenocarcinom och är grundcytostatika i flera pågående studier. Även om regimen påminner om den som användes i AIO-gruppens studie (365) saknas idag fas III-studier med FOLFOX som palliativ behandling, dock finns flera fas II-studier (368, 369).

Fluoropyrimidin + irinotekan har jämförts med fluoropyrimidin- och cisplatininnehållande kombinationsbehandling i två fas III-studier (370, 371). Data från dessa studier talar för att irinotekan kan ersätta cisplatin med bibehållen effektivitet men med bättre tolerans. Även den svenska GATAC-studien (372) ger stöd för att fluoropyrimidin + irinotekan är ett rimligt behandlingsalternativ i första linjen.

Överuttryck av HER2 ses i ca 20 % av adenocarcinomen i ventrikel eller gastroesofageala övergången. I ToGA-studien (373) sågs flera månaders överlevnadsvinst med tillägg av trastuzumab till fluoropyrimidin + cisplatin. Subgruppsanalyser visade att patienterna som hade HER2-positiv tumör (IHC 3+ eller IHC 2+ och FISH-amplifierad) var de som hade nytta av tillägget. I HELOISE-studien provas doseskalering av trastuzumab (374) och värdet av att till trastuzumab addera pertuzumab undersöks i JACOB-studien (375).

Fas III-studier som undersökt tillägg med bevacizumab, cetuximab eller panitumumab har samtliga fallit ut negativa.

 

12.5.2.2 Underhållsbehandling vid adenocarcinom

Randomiserade studier som belyser ämnet saknas men den tyska MATEO-studien (376) undersöker värdet av underhållsbehandling med S1 efter minst stabil sjukdom på induktionskemo. Denna studie går även i Sverige.

 

12.5.2.3 Andra linjens palliativa behandling vid adenocarcinom

Det finns nu flera randomiserade studier på andra linjens cytostatikabehandling jämfört med enbart bästa understödjande vård och samtliga har visat en förlängd överlevnad på ca 1,5 månad(377-379). Singelbehandling med irinotekan, paklitaxel eller docetaxel verkar ha likvärdig effekt (378, 380). Kombinationsbehandling med två cytostatika har inte visat bättre effekt jämfört med singelbehandling (381, 382). Värdet av att i andra linjen fortsätta med fluoropyrimidin som bas på samma sätt som vid colorektal cancer är inte tillräckligt studerat men kan övervägas.

Ramucirumab är en antikropp mot VEGFR-2 som nyligen blivit tillgänglig i Sverige och godkänd för andra linjens behandling med eller utan paklitaxel. I REGARD-studien (383) sågs en överlevnadsvinst på 1,4 månader jämfört med placebo. RAINBOW-studien (384) visade att tillägg med ramucirumab till paklitaxel ökade överlevnaden med 2,2 månader. I den icke-asiatiska gruppen ökade överlevnaden med 2,6 månader.

I ovanstående studier hade patienterna i första linjen behandlats med fluoropyrimidin och/eller platina.

 

12.5.2.4 Immunterapi vid adenocarcinom

Ett flertal fas III-studier pågår (385). Nyligen rapporterades resultat från en fas III-studie (386) på tungt förbehandlade patienter där PD-1-hämmaren nivolumab förlängde medianöverlevnaden med en dryg månad jämfört med placebo. Man såg även en förbättrad 1-årsöverlevnad (27 % vs 11 %).

12.6.Palliativ radioterapi

Rekommendation

  • Patienter med esofagucancer som har dysfagi och en förväntad överlevnad på mer än 3 månader bör övervägas för palliativ hypofraktionerad extern radioterapi (++) eller brachyterapi (+++) mot primärtumören.
  • Patienter med svårstoppad blödning från primärtumören bör övervägas för palliativ extern radioterapi (++).
  • Patienter med smärta från skelettmetastaser bör övervägas för palliativ extern radioterapi.

Palliativ radioterapi kan ha en god effekt mot symtom från såväl primärtumör (t ex dysfagi, blödning, smärta) som fjärrmetastaser (t ex smärta från skelettmetastaser).

12.6.1 Extern radioterapi

Utbudet av prospektiva studier är magert och klinisk praxis bygger till stor del på retrospektiva genomgångar och beprövad erfarenhet. Då patienter i palliativ situation ofta har en kort förväntad överlevnad vill man undvika utdragna behandlingar varför korttids hypofraktionerad radioterapi alltmer förordas. I en retrospektiv genomgång (387) av 148 patienter med esofaguscancer (70 % adenocarcinom) behandlades majoriteten med 5 x 4 Gy mot primärtumören och 75 % av patienterna förbättrades avseende dysfagi.

I Lund pågår en fas II-studie, PALAESTRA (388) som på patienter med adenocarcinom i esofagus undersöker den potentiella nyttan med palliativ radioterapi 5 x 4 Gy följt av FOLFOX som sekventiell behandling.

Värdet av konsoliderande radioterapi efter kemoterapi har undersökts i en retrospektiv brittisk studie (389) på patienter med metastaserad esofagus- eller ventrikelcancer med minst stabil sjukdom efter 3 månaders palliativ kemoterapi. Gruppen som erhöll konsoliderande radioterapi (5 x 4 Gy eller 10 x 3 Gy) levde hela 9 månader längre än de som behandlades med enbart kemoterapi. Detta koncept vore värdefullt att få vidare belyst i en randomiserad studie.

Då stentning av esofagus ger en snabb men kortvarig förbättring av dysfagi och radioterapi ger en långsam men mer långvarig förbättring har man i en indisk studie (390) randomiserat mellan enbart stent och stent följt av radioterapi 10 x 3 Gy. Kombinationen ledde till både längre överlevnad och mer långvarig förbättring av dysfagin, utan ökade komplikationer. En brittisk grupp undersöker nu detta vidare i en stor fas III-studie (391).

Det finns flera rapporter om nyttan med radioterapi vid blödande ventrikelcancer. Ofta har man givit 10 x 3 Gy (352, 392) men även 5 x 4 Gy, 1 x 8 Gy och 3 x 2 Gy har använts med framgång (393, 394). Erfarenhetsmässigt fungerar hypofraktionerad radioterapi även bra vid blödande esofaguscancer.

12.6.2 Brachyterapi

Intraluminal brachyterapi med högdosrat finns tillgängligt vid ett fåtal sjukhus i Sverige. Även om en stent ger en snabb lindring av dysfagi så har randomiserade studier (316, 395) visat att brachyterapi ger en mer långvarig förbättring. Olika fraktioneringar har använts: 1 x 8-12 Gy eller 2-3 x 6-8 Gy. I en färsk metaanalys (396) bedöms brachyterapi vara en högeffektiv behandling vid dysfagi, framför allt vid högre totaldoser. En randomiserad studie visade att tillägg med extern radioterapi ytterligare förbättrade dysfagin (397).