MENY

Gällande vårdprogram matstrups- och magsäckscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-10-03

11. Primär behandling

11.1 Cervikal esofaguscancer

Rekommendation

  • Patienter i gott skick bör erbjudas kurativt syftande definitiv kemoradioterapi med radioterapi till minst 50 Gy givet med 1,8-2 Gy per fraktion (++). Evidens och konsensus är bristande vad gäller optimal stråldos och man kan överväga boost till ca 60-68 Gy till de patienter som tolererar behandlingen väl, dock beaktandes att riskerna vid eventuell salvagekirurgi kan öka.
  • Man kan överväga att strålbehandla elektiva lymfkörtelstationer (cervikalt, supraclavikulärt, paratrachealt) om förväntad toxicitet så medger (+), dock är isolerade regionala lymfkörtelrecidiv sällsynta.
  • Den konkomitanta kemoterapin bör vara 5-Fu + cisplatin (++++) eller 5-Fu + oxaliplatin (+++) eller paklitaxel + karboplatin (++).
  • För detaljerad beskrivning av cytostatikaregimer se nationella regimbiblioteket (regimbiblioteket.cancercentrum.se).
  • Deltagande i kliniska studier rekommenderas.

11.1.1. Bakgrund

Det finns anatomiska förutsättningar vid denna tumörlokal som kräver speciella överväganden eftersom exempelvis kurativt syftande resektion ofta innebär att larynx inte kan bevaras. I övrigt är de diagnostiska och terapeutiska övervägandena väsentligen desamma här som för esofaguscancer i mellersta och proximala delen.

Cervikal esofaguscancer representerar cirka 5 % av alla esofageala cancrar men många gånger kan det vara svårt att göra en ordentlig åtskillnad mot det hypofaryngeala segmentet. Cancer i hypofarynx och proximala delen av esofagus brukar därför oftast beskrivas som cancer i den faryngoesofageala övergången (pharyngo-esophageal junction PEJ). Den helt överväldigande majoriteten av tumörer är av skivepitelcellstyp (134-136). Det mycket omfattande lymfatiska nätverket i huvud- och halsområdet bidrar sannolikt till benägenheten för tidig regional metastasering.

11.1.2. Val av behandling

Cancer i proximaldelen av esofagus erbjuder stora terapeutiska utmaningar, inte minst på grund av den mycket omfattande kirurgiska behandlingen som många också uppfattar som stympande i och med att det ofta är nödvändigt med laryngektomi, med permanent trakeostoma. Till detta kommer dock möjligheten att göra larynxbevarande kirurgi för mer begränsade tumörer, framför allt dem som är lokaliserade till den posteriora PEJ-väggen.

Mot denna bakgrund är behandlingsstrategierna kontroversiella och det finns väsentligen tre behandlingsstrategier som har en internationell förankring. Den ena är kirurgi enligt ovan och den andra är multimodal behandlingsstrategi med neoadjuvant kemoradioterapi till vilken adderas kirurgi. Den tredje, som i dag dominerar i västvärlden, är enbart kurativt syftande kemoradioterapi (se kapitel 11.1.4) (137-141).

11.1.3. Kirurgisk behandling

Det finns inga absoluta regler för hur man ska selektera patienter för de olika kirurgiska strategierna. En pragmatisk regel är dock att se till tumörens relation till cricofaryngeus och avståndet mellan tumörens övre begränsning och nedre omfånget av cricoidbrosket. Vid tumörer inom 2 cm från cricoidbrosket är det svårt att få en proximalt fri resektionsrand utan att göra en laryngektomi. Den distala begränsningen av tumören är ett mindre problem då man antingen kan göra en total esofagektomi eller en partiell sternumklyvning-resektion för att kunna flytta den distala resektionsranden något längre aboralt.

Växer tumören cirkumferentiellt är det också nödvändigt med en thyreoidektomi med reimplantation av parathyreoidea för att uppnå en R0-situation (142-147). Skulle enbart ena delen av den esofageala omkretsen vara tumörengagerad kan man t.ex. överväga en hemithyroidektomi. Den kirurgiska strategin vid cervikal cancer är speciellt utmanande. Neoadjuvant behandling ingår i de flesta behandlingsprotokoll för patienter som erbjuds kurativt syftande behandling. En fråga som då uppstår är om en larynxbevarande operation kan genomföras och i så fall vilken typ av rekonstruktion som ska genomföras. Det finns ett antal olika resektions- och rekonstruktionstekniker beskrivna i litteraturen men ingen konsensus kring när och hur de olika teknikerna ska användas.

Konservativa plastikkirurgiska rekonstruktionstekniker, i form av hudlambåer och deltoideus-pektoralis-lambåer, används knappast längre. Detta beror på hög morbiditet och dålig funktion med nekros- och ischemiproblem. Ventrikeltub har också stora nackdelar med postoperativa regurgitations- och aspirationsproblem. Dessa problem är mycket ovanliga när man t.ex. använder fritt jejunumtransplantat (figur 5) eller ett stjälkat kolongraft. Det finns rapporter om hög komplikationsfrekvens efter fritt jejunumtransplantat jämfört med ventrikeltub, men andra rapporter visar utmärkta resultat med användande av mikrovaskulär anastomosteknik (142-148) (tabell 9).

Tabell 9. H = hypofarynx; E = proximal esofagus; Sto = stomach; Jej = jejunum; Col = colon; C/RT = chemo/radiotherapy; Surv = survival.

Figur 5. Principerna för rekonstruktion med fritt jejunumtransplantat

11.1.4. Definitiv kemoradioterapi vid cervikal esofaguscancer

Med definitiv menas att man ger kemoradioterapi i kurativt syfte utan planerad kirurgi. För patienter i gott skick är kurativt syftande definitiv kemoradioterapi standardbehandling vid cervikal esofaguscancer. Större prospektiva studier på denna sällsynta diagnosgrupp saknas men retrospektiva genomgångar (149, 150) har visat en 5-års överlevnad på ca 25 % efter definitiv kemoradioterapi.

Vad gäller stråldosen är det oklart om total stråldos till GTV (gross tumor volume) given med 1,8-2 Gy/fraktion ska stanna vid ca 50 Gy som vid thorakal esofaguscancer eller om man ska eskalera dosen till 60-68 Gy som vid hypofarynxcancer. En stor retrospektiv genomgång (151), baserad på amerikanska National Cancer Data Base, av knappt 800 patienter med cervikal esofaguscancer behandlade 2004-2013 med definitiv kemoradioterapi visade ingen överlevnadsfördel med total stråldos över 50,4 Gy. I de pågående doseskaleringstudierna som nämns i stycke 11.2.4 ingår även cervikal esofaguscancer. Ett observandum är att vid total stråldos ≥55 Gy kan riskerna vid salvagekirurgi öka avsevärt vid thorakal esofaguscancer  (152) och det är möjligt att detta gäller även vid cervikal esofaguscancer där kirurgin kan vara ytterst krävande.

Det är också oklart om elektiva lymfkörtlar ska ingå i CTV (clinical target volume) eller om det bara medför onödig toxicitet och det finns flera rapporter (153-155) som antyder att man kan avstå. Vid bestrålning av elektiva volymer är slutdosen till dessa ofta 40-45 Gy.

Valet av kemoterapi följer samma resonemang som i stycke 11.2.4 om definitiv kemoradioterapi vid thorakal esofaguscancer. Översiktsartikeln av Hoeben et al. (156) ger en bra sammanfattning av det aktuella kunskapsläget och rådande kontroverser. Det är tydligt att det behövs randomiserade studier för att fastställa optimal stråldos och optimala targetvolymer, särskilt i ljuset av utvecklingen inom bilddiagnostik och radioterapisteknik.

11.2 Thorakal esofaguscancer inklusive cardiacancer Siewert typ 1–2

Rekommendationer

  • Standardbehandling av thorakal esofaguscancer är en kombination av onkologisk behandling och kirurgisk resektion.
  • Kirurgisk resektion av tumören ska ske med adekvata marginaler och ska kombineras med 2-fälts lymfkörtel dissektion med bortagande av minst de regionala lymkörtel stationerna enligt TNM 7
  • Hybridingrepp med laparoskopisk bukdel och öppen thorakotomi ger lägre postoperativ morbiditet än kombinationen öppen laparotomi och öppen thorakotomi. Hybridingrepp bör därför väljas framför helt öppen teknik på centra där man behärskar tekniken (+++).

Skivepitelcancer:

Patienter i gott skick med cT3-4a eller cN+ bör erbjudas:

  • neoadjuvant kemoradioterapi med radioterapi till 41,4 Gy givet med 1,8 Gy/fraktion och fem konkomitanta veckodoser paklitaxel (50 mg/m2) + karboplatin (AUC 2) som i CROSS-studien (++++) och eventuellt inklusion i NeoRes II.

Adenocarcinom:

Patienter i gott skick med cT3-4a eller cN+ bör erbjudas antingen:

  • neoadjuvant kemoradioterapi enligt ovan (++++) eller
  • perioperativ fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi i 8-9 veckor före och efter kirurgi, där ny standardregim vid Siewert typ I-III är FLOT, 4 cykler före och 4 cykler efter kirurgi (+++).

Det är av yttersta vikt att allmäntillstånd och nutritionsstatus monitoreras och optimeras under och efter neoadjuvant behandling så att patienten är i skick för kommande kirurgi.

Vid cT2N0 kan onkologisk tilläggsbehandling övervägas (+).

Patienter som inte bedöms tåla resektionskirurgi kombinerat med onkologisk tilläggsbehandling bör övervägas för definitiv kemoradioterapi (framför allt vid skivepitelcancer) eller enbart kirurgi, annars endast palliativa åtgärder.

För detaljerad beskrivning av cytostatikaregimer se nationella regimbiblioteket (regimbiblioteket.cancercentrum.se).

Deltagande i kliniska studier, t ex NeoRes II, rekommenderas.

11.2.1. Val av behandling

Standardbehandling av esofaguscancer är en kombination av kirurgisk resektion och onkologisk behandling. För patienter som inte bedöms klara av en kombination av kirurgisk- och onklogisk behandling är förstahandsval enbart kirurgisk resektion eller kemoradioterapi. Patienter som inte är i skick för kirurgisk resektion kan vara aktuella för kurativt syftande kemoradioterapi.

11.2.2. Kirurgisk behandling

Målet med kurativt syftande resektion är att med ett minimalt kirurgiskt trauma maximera cancerbehandlingen. Lymfdränaget från esofagus skiljer sig från det i övriga magtarmkanalen genom att dränaget når ut i ytligare vägglager och primära lymfkörtelstationer kan ibland ligga långt bort från tumörområdet. Det finns också lymfdränage från esofagus som mynnar direkt in i ductus thoracicus. Detta gör att lymfkörtelmetastaseringen från esofagus och cardiacancer kan vara svår att förutsäga och relativt tidigt medföra systemsjukdom (157). Om patienten inte har någon systemsjukdom anses omfattande lymfkörtelutrymning ge större möjlighet för radikal eradikering av manifesta metastaser och mikrometastaser, och därmed förutsättningar för bättre långtidsöverlevnad.

För patienter som bedöms tåla neoadjuvant onkologisk behandling, är det terapeutiska fönstret för kurativt syftande kirurgi som enda behandling smalt och omfattar lokaliserad tumör i stadium cT1bN0M0 och möjligen även cT2N0M0 (se även kap 11.2.3.4)

Följande lymfkörtelstationer klassas som regionala (N) vid esofaguscancer inkl. cardia (C15.3–C16.0B):

Kommentar: M-körtlar utgörs cervikalt av lymfkörtlar utanför de paresofageala N-körtlarna och inkluderar bl.a. lymfkörtlar i fossa supraclavicularis.

11.2.2.1 Metoder

Intratorakal esofaguscancer och cancer i gastroesofageala övergången stadieindelas sedan 2010 enligt TNM 7 (158) som en och samma entitet och behandlas som esofaguscancer (159). Kurativt syftande esofagektomi kan utföras på ett likvärdigt sätt både med öppen eller minimalinvasiv teknik (minimalinvasiv esofagektomi, MIE) (160, 161). Även om robotassisterad kirurgi är på stark frammarsch saknas vetenskapligt underlag för att dessa metoder är bättre än traditionellt öppen teknik (162). De prospektivt randomiserade studier inom området som jämför minimalinvasiv kirurgi med öppen kirurgi visar färre postoperativa komplikationer med minimalinvasiv teknik jämfört med öppen kirurgi (163, 164).

11.2.2.2 Kirurgisk resektion

Intramukosal cancer, T1a, bör behandlas med endoskopisk resektion. För detta ändamål kan antingen s.k. endoskopisk mukoseresektion (EMR) eller endoskopisk submukosadissektion (ESD) användas.

För intramukosal cancer T1b är standardbehandling kirurgisk resektion eftersom dessa tumörer i 20 % av fallen har satt lymfkörtelmetastaser. Hos patienter med lågt funktionstatus där invasionen av submukosan är mycket ytlig och det inte finns lymfovaskulär invasion kan man dock överväga enbart endoskopisk resektion. Det definitiva ställningstagandet till om esofagusresektion ska genomföras bör då göras efter undersökning av det endoskopiskt resecerade preparatet

Den vanligaste transtorakala esofagektomin som i dag utförs med kurativ intention är esofagektomi med ventrikeltubsrekonstruktion. Detta ingrepp är en modifiering av den operation som en gång beskrevs av Ivor Lewis och som innefattar laparotomi eller laparoskopi, samt högersidig posterolateral torakotomi alternativt högersidig thoraxoperation med minimalinvasiv teknik. Om tumören ligger mer proximalt i esofagus, eller om man av andra skäl inte vill anastomosera i thorax, kan esofagus tas fram till vänster på halsen och där anastomoseras till den uppdragna ventrikeltuben, en s.k. Mc Keown-operation. För detaljer kring operationsteknik hänvisas till läroböcker. Vid öppen thorakotomi utförs vanligen en högersidig posterolateral thorakotomi mellan 5:e och 6:e revbenet för god access. Avstängd ventilation i högerlungan underlättar ingreppet betydligt, men är inte helt nödvändigt. Med ökad snittstorlek ökar den postoperativa morbiditeten, framför allt med muskeldelning av m. latissimus dorsi. Muskelbevarande torakotomi kan möjligen minska denna morbiditet.

Dissektionen i thorax kan även göras med minimalinvasiv teknik med patienten i bukläge. Denna operation utförs med bägge lungorna ventilerade.

Resektionen av tumören ska göras med en proximal resektionsmarginal på minst 8 cm och distal marginal på minst 5 cm (165, 166). Fryssnitt till PAD bör övervägas vid tveksamhet kring resektionsmarginal. Eventuell Barrettslemhinna ska inkluderas i resektatet. Lymfkörtelutrymningen är en central del av operationen. Enligt TNM 7 räknas följande stationer som regionala lymfkörtlar vid esofaguscanser oberoende av lokal:

  • Trunkus Coeliacus grenar
  • Paraesofageala

Det innebär i praktiken att lymfkörtelurymningen ska utföras enligt figur x ovan. Det finns ingen konsensus kring att trefältslymfadenektomi (buk, torax, hals) generellt är att föredra framför tvåfältslymfadenektomi (buk, torax). När det gäller överlevnad verkar radikalt syftande tvåfältsesofagektomi ge en optimal balans mellan förväntad effekt av tumörkirurgi och förväntade kirurgiska komplikationer, framför allt eftersom kombinationen kirurgisk och onkologisk behandling visat sig vara framgångsrik i moderna randomiserade studier (167-170). Det diskuteras dock att en utökad lymfadenektomi även i övre mediastinum skulle kunna vara ett komplement till tvåfältslymfadenektomi. Trefältslymfadenektomi bör reserveras för utvalda patienter med lokoregional sjukdom i övre esofagus och bör utföras av centrum med stor erfarenhet (169, 170).

Ductus thoracicus ligeras distalt i högertorax för att undvika kylotorax. Om lymfkörteldissektion i övre mediastinum görs bör recurrensnerven visualiseras från arcus aortae och proximalt. Vid halsincision, vanligen till vänster på halsen, bör den vänstra recurrensnerven visualiseras och hållas åt sidan för att minska risken för stämbandspåverkan.

Efter esofagektomi används oftast hela magsäcken som substitut, eller en tub konstruerad av majorsidan, s.k. ventrikeltub. I andra hand används i regel kolon, som enkelt kan fås att nå ända upp på halsen vid behov, men även tunntarmen kan användas vid distal esofagusresektion. Fördelen med ventrikelrekonstruktion är att den oftast enkelt räcker upp till halsen och kräver enbart en anastomos. Kolon- och tunntarmsgrafter kräver fler anastomoser, och framför allt tunntarmen räcker p.g.a. tarmcirkulationen sällan högre upp än till mellersta torax. För postoperativ nutrition anläggs ofta en kateterjejunostomi, alternativt avslutas ingreppet med att endoskopiskt anlägga en nasointestinal nutritionssond.

Transhiatal esofagektomi kan utföras för tumörer i gastroesofageala övergången. Ingreppet utförs i regel via laparotomi och vänstersidig halsincision, men utan torakotomi då esofagus trubbigt dissekeras loss i övre mediastinum. Ingreppet kan utföras som ett hybridingrepp med minimalinvasiv bukdel och öppen halsdel. Nackdelen med operationsmetoden är att lymfkörteldissektionen i mellersta och övre mediastinum inte alls blir lika utförlig som vid transtorakal resektion och den rekommenderas därför ej.

11.2.3. Onkologisk tilläggsbehandling vid resektabel esofaguscancer

För att förbättra prognosen efter kurativt syftande resektionskirurgi har olika strategier studerats i syfte att öka chansen till radikalt ingrepp och minska risken för lokalrecidiv och fjärrmetastasering. Det finns en uppsjö med studier på olika varianter av neoadjuvant och/eller adjuvant kemoradioterapi eller kemoterapi men många av de tidiga studierna var små och kunde inte påvisa någon överlevnadsvinst. Metaanalyser (171) har dock visat att onkologisk tilläggsbehandling är prognostiskt gynnsamt men behandlingsuppläggen i de ingående studierna var mycket varierande vilket gör resultaten svårtolkade vad gäller specifik behandlingsrekommendation. På senare år har man även börjat ta alltmer hänsyn till den histologiska subtypen (skivepitelcancer vs adenocarcinom). Baserat på metaanalyser och större fas III-studier har två huvudsakliga behandlingsvarianter utkristalliserats:

  • Neoadjuvant kemoradioterapi
  • Neoadjuvant eller perioperativ (neoadjuvant + adjuvant) kemoterapi

 

11.2.3.1 Neoadjuvant kemoradioterapi

Sjoquists metaanalys visade, jämfört med kirurgi enbart, en överlevnadsvinst med neoadjuvant kemoradioterapi vid både skivepitelcancer och adenocarcinom. Olika stråldoser och kemokomponenter har använts men på senare år har man landat på en total stråldos på 40-45 Gy givet med 1,8-2 Gy per fraktion. Vanligt använda kemoregimer är 5-Fu + cisplatin/oxaliplatin eller paklitaxel + karboplatin.

Den stora holländska CROSS-studien (23, 168) är en fas III-studie som fått stort genomslag. Man randomiserade patienter mellan kirurgi enbart och neoadjuvant kemoradioterapi med strålning till 41,4 Gy givet med 1,8 Gy/fraktion och fem konkomitanta veckodoser paklitaxel + karboplatin. Med neoadjuvant kemoradioterapi jämfört med enbart kirurgi sågs en signifikant förbättrad 5-års överlevnad (47 vs 33%) med störst nytta vid skivepitelcancer (medianöverlevnad 82 vs 21 månader, HR 0,48 (95% KI 0,28-0,83) jämfört med adenocarcinom (medianöverlevnad 43 vs 27 månader, HR 0,73 (95% KI 0,55-0,98). Hela 95 % av patienterna kunde fullfölja den neoadjuvanta behandlingen och ingen skillnad sågs i postoperativa komplikationer eller postoperativ mortalitet (4 %). Frekvensen R0-resektioner var signifikant högre i den neoadjuvanta armen (92 vs 69 %) medan andelen som under uppföljningen fick fjärrmetastaser var signifikant lägre (39 vs 48 %). Histopatologisk komplett remission i operationspreparatet efter neoadjuvant behandling sågs i 49 % av fallen med skivepitelcancer och 23 % av fallen med adenocarcinom.

Med tanke på de kompletta remissionerna och att patienter därmed kanske opereras i onödan är frågan om patienter med klinisk komplett remission kan följas aktivt och endast vid behov opereras. Detta studeras nu i en fransk fas II/III-studie, ESOSTRATE/PRODIGE 32 (172). Även i Holland förbereder man sig för en liknande studie men först vill man i preSANO-studien (173) hitta metoder för säkrare remissionsbedömning.

Den pågående skandinaviska studien NeoRes II (174) har ett CROSS-liknande upplägg men med större targetvolymer och randomisering mellan operation 4-6 veckor (kontrollarm) och 10-12 veckor (experimentarm) efter avslutad neoadjuvant kemoradioterapi.

PROTECT-studien (175) undersöker värdet av att med behandling enligt CROSS-koncept ersätta paclitaxel + karboplatin med FOLFOX. Tillägg av trastuzumab till neoadjuvant kemoradioterapi vid HER2-positiva adenocarcinom undersöks i RTOG-1010 (176).

 

11.2.3.2 Neoadjuvant eller perioperativ (neoadjuvant + adjuvant) kemoterapi

I Sjoquist metaanalys (171) påvisades överlevnadsvinst med neoadjuvant kemoterapi vid adenocarcinom men ej vid skivepitelcancer.

Brittiska OEO2 (177, 178) som randomiserade mellan neoadjuvant 5-Fu + cisplatin och enbart kirurgi visade en liten överlevnadsvinst i den multimodala armen med förbättrad 5-års överlevnad (23 vs 17 %), HR 0,79 (95 % KI 0,67 - 0,93). Uppföljaren OEO5 (179) randomiserade mellan neoadjuvant 5-Fu + cisplatin (6 veckor) och epirubicin + capecitabin + cisplatin (12 veckor) utan påvisad överlevnadsvinst för den intensifierade och utdragna behandlingsarmen.

I den amerikanska studien RTOG 8911 (180, 181) med neoadjuvant ± adjuvant 5-Fu + cisplatin sågs ingen överlevnadsvinst jämfört med enbart kirurgi, oavsett histologisk subtyp.

Brittiska MAGIC-studien (167) jämförde kirurgi med perioperativ epirubicin + cisplatin + 5-Fu hos patienter med gastroesofageala adenocarcinom (74 % ventrikel). I kombinationsarmen sågs en signifikant förbättrad 5-års överlevnad (36 vs 23 %), HR 0,75 (95 % KI 0,60-0,93). En för diagnosgruppen mer representativ studie är franska FFCD 9703 (182) där 75 % av patienterna hade adenocarcinom i distala esofagus eller gastroesofageala övergången. Man randomiserade mellan kirurgi enbart och perioperativ 5-Fu + cisplatin och för den senare gruppen sågs en signifikant förbättrad 5-års överlevnad (38 vs 24 %), HR 0,69 (95 % KI 0,50-0,95).

Den tyska FLOT4-studien på över 700 patienter med adenocarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången randomiserade mellan perioperativ FLOT (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin + docetaxel) och ECF/X (epirubicin + cisplatin + fluoropyrimidin). I fas II-delen (183) sågs bättre histopatologisk respons med FLOT samt bättre tolerans. På ASCO 2017 presenterades (184) överlevnadsdata och såväl medianöverlevnad (50 vs 35 månader) som 3-årsöverlevnad (57 vs 48 %) var signifikant bättre i FLOT-gruppen. Då 56 % av patienterna hade adenocarcinom i gastroesofageala övergången (Siewert typ I-III) kan FLOT betraktas som ny standardregim vid perioperativ kemoterapi, åtminstone för de distala adenocarcinomen i esofagus.

 

11.2.3.3 Val av onkologisk tilläggsbehandling

Skivepitelcancer

Mot bakgrund av metaanalyser och den tydliga behandlingsvinsten i CROSS-studien rekommenderas neoadjuvant kemoradioterapi med radioterapi till 41,4 Gy givet med 1,8 Gy/fraktion och fem konkomitanta veckodoser paklitaxel (50 mg/m2) + karboplatin (AUC 2) som i CROSS-studien eller inklusion i NeoRes II.

Adenocarcinom

Såväl neoadjuvant kemoradioterapi som neoadjuvant/perioperativ kemoterapi kan rekommenderas, se även Cochrane metaanalys (185). I nuläget finns endast små randomiserade studier (186-188) som jämfört modaliteterna och dessa visade att kemoradioterapi gav en bättre histopatologisk respons, ökad andel R0-resektioner och ypN0 men ingen signifikant överlevnadsvinst. Ett observandum är dock att ingen av dessa studier var dimensionerad för att påvisa en förbättrad överlevnad.

Det pågår två stora randomiserade fas III-studier på västerländsk population där man jämför neoadjuvant kemoradioterapi och perioperativ kemoterapi vid resektabla adenocarcinom i esofagus eller gastroesofageala övergången. Den irländska ICORG 10-14 (189) randomiserar mellan perioperativ kemoterapi enligt MAGIC och neoadjuvant kemoradioterapi enligt CROSS. Tyska ESOPEC (190) har ett liknande upplägg men använder FLOT som perioperativ kemoterapi.

För pågående studier med tillägg av VEGF- eller HER2-hämmare, se stycke 11.3.3.1.

I väntan på data från ovanstående studier rekommenderas vid adenocarcinom antingen neoadjuvant kemoradioterapi (enligt CROSS och eventuellt inklusion i NeoRes II) eller perioperativ fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi i 8-9 veckor före och efter kirurgi, där ny standardregim vid Siewert typ I-III är FLOT, 4 cykler före och 4 cykler efter kirurgi.

 

11.2.3.4 Särskilda situationer och överväganden

cT2N0

Vid tidig esofaguscancer (stadium I-II enligt TNM 5) kunde den franska fas III-studien, FFCD 9901 (191) med 5-Fu + cisplatin och radioterapi till 45 Gy inte påvisa någon förbättrad överlevnad med neoadjuvant kemoradioterapi jämfört med enbart kirurgi men däremot ökad postoperativ mortalitet i kombinationsarmen (11 vs 3 %). Tolkningen av dessa resultat har dock debatterats (192-194) i ljuset av resultaten från CROSS-studien. En fransk retrospektiv genomgång (195) kunde inte påvisa någon fördel med neoadjuvant behandling vid cT2N0 oavsett histologisk subtyp eller modalitet trots att hälften av patienterna visade sig ha pN+, dock gavs adjuvant behandling till de direktopererade i 12 % av fallen med skivepitelcancer och 25 % av fallen med adenocarcinom. Retrospektiva genomgångar på större patientmaterial från amerikanska National Cancer Data Base (196) har inte heller kunnat påvisa nytta med neoadjuvant behandling vid cT2N0, dock sågs att för de patienter som opererats direkt och befanns ha pN+ så gick det sämre för de som ej fick adjuvant behandling jämfört med de neoadjuvant behandlade (197). Sammantaget får eventuell nytta med onkologisk tilläggsbehandling vid cT2N0 i nuläget betraktas som oklar. Det ska dock tilläggas att det i praktiken kan vara vanskligt att avgöra om en tumör är cT2 eller cT3.

R1-resektion

Det är angeläget att PAD diskuteras på MDK med operatör och patolog för att försäkra sig om att det verkligen är en äkta R1-resektion. Prospektiva studier saknas men retrospektiva genomgångar (198-200) pekar på en förbättrad överlevnad med adjuvant onkologisk behandling. Om patienten har erhållit neoadjuvant kemoradioterapi förordas expektans men om neoadjuvant kemoradioterapi ej givits kan man, om okomplicerat postoperativt förlopp, patient i gott skick och få andra riskfaktorer i PAD, överväga adjuvant kemoradioterapi.

Patient som inte bedöms tåla resektionskirurgi kombinerat med onkologisk tilläggsbehandling - Överväg definitiv kemoradioterapi (framför allt vid skivepitelcancer) eller enbart kirurgi, annars endast palliativa åtgärder.

11.2.4. Definitiv kemoradioterapi vid esofaguscancer

För definitiv kemoradioterapi vid cervikal esofaguscancer, se stycke 11.1.4.

Rekommendation

  • Patienter i gott skick med esofaguscancer som inte kan/vill bli opererade eller med cT4b bör övervägas för definitiv kemoradioterapi (++++).
  • Total stråldos bör vara 50-50,4 Gy givet med 1,8-2 Gy per fraktion (+++).
  • Man kan överväga att strålbehandla elektiva lymfkörtelstationer om förväntad toxicitet så medger (+), dock är isolerade regionala lymfkörtelrecidiv sällsynta.
  • Den konkomitanta kemoterapin bör vara 5-Fu + cisplatin (++++) eller 5-Fu + oxaliplatin (+++) eller paklitaxel + karboplatin (++).
  • För detaljerad beskrivning av cytostatikaregimer se nationella regimbiblioteket.
  • Deltagande i kliniska studier rekommenderas.

Med definitiv menas att man ger kemoradioterapi i kurativt syfte utan planerad kirurgi. Behandlingskonceptet har studerats i större utsträckning vid skivepitelcancer än adenocarcinom och innebär i regel en högre total stråldos än vid neoadjuvant kemoradioterapi.

Amerikanska RTOG 8501 (201, 202) visade att definitiv kemoradioterapi vid esofaguscancer var överlägset definitiv radioterapi med en 5-års överlevnad på 26 % jämfört med 0 %, varför enbart radioterapi får betraktas som en palliativ behandling. Efterföljaren INT 0123/RTOG 9405 (148) med 5-Fu- och cisplatinbaserad kemoradioterapi randomiserade mellan slutdos 50,4 Gy och 64,8 Gy utan att påvisa vare sig förbättrad överlevnad eller lokal kontroll med den högre stråldosen. Den franska PRODIGE 5/ACCORD 17 (203) med radioterapi till 50 Gy jämförde konkomitant 5-Fu + cisplatin med modifierad FOLFOX4 och kunde inte påvisa någon skillnad i överlevnad men FOLFOX4 bedömdes kunna vara ett säkrare och smidigare alternativ.

Den skandinaviska LERFOX-C-studien (ej ännu publicerad) med definitiv kemoradioterapi med 5-Fu + oxaliplatin + cetuximab stängdes i förtid då SCOPE1 (204) och RTOG 0436 (205) inte kunde påvisa någon nytta med tillägg av cetuximab.

 

11.2.4.1 Definitiv kemoradioterapi vs kirurgi

Två västerländska studier (186, 206) på framför allt skivepitelcancer randomiserade mellan definitiv kemoradioterapi och neoadjuvant kemoradioterapi följt av kirurgi. Ingen skillnad sågs i överlevnad men däremot en bättre lokal kontroll med kirurgi som dock medförde ökad mortalitet. En mindre kinesisk studie (207) på skivepitelcancer randomiserade mellan definitiv kemoradioterapi och kirurgi och kunde inte visa någon skillnad i överlevnad.

 

11.2.4.2 Kemoterapin vid definitiv kemoradioterapi

Den mest använda kombinationen är 5-Fu + cisplatin. I de stora randomiserade studierna gavs två cykler konkomitant med radioterapi och två cykler efteråt men i Sverige har praxis varit att ge en cykel före radioterapi och två cykler konkomitant.

FOLFOX4 (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin) som användes i den franska studien gavs med tre cykler konkomitant och tre cykler efter radioterapi. Observera att 5-Fu-dosen i FOLFOX4 var lägre än i mFOLFOX6 som står i nationella regimbiblioteket.

Veckodos paklitaxel + karboplatin som användes i CROSS-studien har inte undersökts i randomiserade studier vid definitiv kemoradioterapi men en retrospektiv holländsk genomgång (208) där man jämförde 5-Fu + cisplatin med paklitaxel + karboplatin talade för att den senare regimen var mer tolerabel och gav likvärdig överlevnad.

 

11.2.4.3 Radioterapin vid definitiv kemoradioterapi

Då bristande kontroll av primärtumören är vanligt (209, 210)  finns en rational för doseskalering, men eftersom INT 0123 inte kunde påvisa någon fördel med en högre total stråldos, har 50-50,4 Gy givet med 1,8-2 Gy per fraktion varit standard sedan dess. Denna studie gjordes under sent 90-tal och utvecklingen har sedan dess gjort stora framsteg avseende bilddiagnostik och radioterapistekniker. En retrospektiv genomgång (211) på mer än 6000 patienter från amerikanska National Cancer Data Base behandlade 2004-2012 kunde dock inte påvisa någon överlevnadsvinst med total stråldos över 50,4 Gy trots moderna tekniker men nu undersöks doseskalering till 60-66 Gy i flera randomiserade studier, t ex franska CONCORDE/PRODIGE 26 (212) brittiska SCOPE2 (213) och holländska ART-deco (214).

Ett observandum är att stråldoser ≥55 Gy avsevärt kan öka den postoperativa morbiditeten och mortaliteten vid eventuell salvagekirurgi (152).

Det finns en stor heterogenitet vad gäller targetvolymer och marginaler i olika studier och riktlinjer. Recidiv manifesterar sig ofta som lokalrecidiv och/eller fjärrmetastasering och isolerade regionala lymfkörtelrecidiv är sällsynta varför det är oklart om man förbättrar överlevnaden med bestrålning av elektiva lymfkörtelstationer (155). Vid bestrålning av elektiva lymfkörtlar är slutdosen till dessa ofta 40-45 Gy.

Vid targetritning ska man ta hänsyn till all tillgänglig information om tumören (endoskopi, CT, PET, endoskopiskt ultraljud etc).

Vad gäller marginaler till CTV är det vanligt att man till primärtumören adderar en proximal och distal marginal på 2-5 cm och radiell marginal på 0,5-2 cm och till lymfkörtelmetastaser adderar en 3D-marginal på 0,5-1,5 cm. En amerikansk grupp har tagit fram ett konsensusdokument (215) med förslag på targetritning och CTV-atlas vid behandling med IMRT (intensity-modulated radiotherapy). I en publikation (216) från Holland redogörs för sannolikheten för lymfkörtelspridning i olika situationer och det ges även rekommendationer angående vilka lymfkörtelstationer (japansk klassifikation) som kan bestrålas elektivt med hänsyn till lokalisationen av primärtumören.

Det är viktigt att ta hänsyn till rörelse av aktuell del av esofagus vid planering (4D-CT), targetritning (anpassade PTV-marginaler alternativt definiering av ITV; internal target volume) och behandling (IGRT; image-guided radiotherapy). Detta gäller även vid preoperativ kemoradioterapi.

I praktiken får marginaler och volymer avgöras från fall till fall baserat på prognostiska faktorer, bilddiagnostik, radioterapisteknik och förväntad tolerans.

Vad gäller radioterapisteknik så är det i nuläget inte bevisat att moderna radioterapistekniker som IMRT, VMAT (volumetric-modulated arc therapy), tomoterapi eller protonterapi ger förbättrad överlevnad jämfört med 3D-CRT (3D conformal radiotherapy) även om retrospektiva genomgångar antyder det (217).

Vad gäller uppföljning efter definitiv kemoradioterapi, se avsnitt 14.2.5.

11.3 Ventrikelcancer inklusive Cardia Siewert typ 3

Rekommendationer

  • Standardbehandling av ventrikelcancer är en kombination av onkologisk behandling och kirurgisk resektion.
  • Kirurgisk resektion av tumören ska ske med adekvata marginaler och ska kombineras med lymfkörteldissektion enligt D2.
  • Patienter i gott skick med adenocarcinom i ventrikeln cT2-4 eller cN+ bör erbjudas perioperativ fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi i 8-9 veckor före och efter kirurgi, där ny standardregim är FLOT, 4 cykler före och 4 cykler efter kirurgi (+++). (+++).
  • Det är av yttersta vikt att allmäntillstånd och nutritionsstatus monitoreras och optimeras under och efter neoadjuvant behandling så att patienten är i skick för kommande kirurgi.
  • Patienter som inte bedöms tåla resektionskirurgi kombinerat med onkologisk tilläggsbehandling bör värderas för kirurgi enbart, annars endast palliativa åtgärder.
  • Om det av någon anledning ej har kunnat ges neoadjuvant behandling, men patienten efter resektionskirurgi är i gott skick kan man överväga antingen adjuvant kemoradioterapi (++) eller adjuvant kemoterapi (++).

11.3.1. Val av behandling

Standardbehandling av ventrikelcancer är en kombination av kirurgisk resektion och onkologisk behandling. För ventrikelcancer i tumörstadierna II och III finns i dag stark evidens för att perioperativ cytostatikabehandling förbättrar prognosen jämfört med enbart kirurgi när det gäller västerländska populationer(167). Från asiatiska studier finns god evidens för att enbart postoperativ behandling också ger förbättrad överlevnad (218, 219).

För patienter som inte bedöms klara av en kombination av kirurgisk- och onkologisk behandling är förstahandsbehandling enbart kirurgisk resektion.

11.3.2. Kirurgisk behandling

Målsättningen med resektionskirurgi vid ventrikelcancer är att optimera cancerbehandlingen med minsta möjliga kirurgiska trauma, precis som vid esofaguscancer. I praktiken innebär detta att man eftersträvar radikal resektion av primärtumören samt utrymning av regionala lymfkörtelstationer med risk för metastaser. Mönstren för spridning till regionala lymfkörtelstationer är väl kartlagda i ett flertal arbeten från Japan (220). Man kan utifrån dessa data prediktera risken för metastaser i enskilda lymfkörtelstationer utifrån primärtumörens läge och utbredning. Redan på 1960-talet kom den första versionen av en klassifikation av lymfkörtelstationer där man utifrån varje primärtumörläge definierade de regionala lymfkörtelstationer som har störst metastasrisk (N1), näst störst risk (N2) respektive minst risk (N3). Utifrån detta definierade man sedan lymfkörtelutrymningen som D1 om den innefattade alla N1-stationer, D2 om den innefattade både N1 och N2, och så vidare (220). I den senaste versionen av de japanska riktlinjerna har man frångått den något komplicerade individuella definitionen av D1 och D2 utifrån primärtumörens specifika läge och i stället definierat en standardmetod för D1, D1+ och D2 för distal gastrektomi (distala tumörer) respektive total gastrektomi (tumörer i mellersta och proximala ventrikeln) (221).

Figur 5. Distal ventrikelresektion.

Distal ventrikelresektion:

D1:1, 3, 4, 5, 6, 7 (blå)

D1+: 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 (blå och gul)

D2: 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12a (blå, gul, röd)

 

Figur 6. Total gastrektomi.

Total gastrektomi:

D1:1–7 (blå)

D1+:1–9, 11p (blå och gul)

D2:1–12a (blå, gul, röd)

I dag finns belägg för att D2-utrymning ger bättre långtidsöverlevnad jämfört med D1-utrymning för tumörstadium II–III, både från en taiwanesisk studie och från en långtidsuppföljning av den nederländska D1- och D2-studien (222, 223). För s.k. tidig ventrikelcancer, dvs. T1Nx, bedöms D1+ vara lika effektivt som D2 ur onkologisk synvinkel (220). I en del fall av tidig ventrikelcancer begränsas tumören till mukosan, dvs. infiltrerar inte submukosan (T1a), och för dessa är endoskopisk resektion förstahandsbehandling. Endoskopisk resektion kan också vara tillräcklig behandling för vissa ytligt submukosa-penetrerande T1b-tumörer med gynnsam riskprofil.

 

11.3.2.1 Begränsningar

Japansk ventrikelcancerkirurgi med D2-lymfkörtelutrymning har inneburit en enastående förbättring av den stadiespecifika överlevnaden i ventrikelcancer i Japan (220). Därför trodde man länge att prognosen skulle bli ännu bättre med ytterligare utvidgning av lymfkörtelutrymningen, innefattande lymfkörtelstationer paraaortalt, retropankreatiskt, och i anslutning till gallgång och vena porta i ligamentum hepatoduodenale. Dessa mycket utvidgade körtelutrymningar kallades under en period för D3, men definitionen av vilka stationer som ingår i D3 har varierat och numera kallas alla lymfkörtelutrymningar som överstiger D2 för D2+ (221). Det har dock visat sig att D2+ inte ger bättre långtidsöverlevnad för patienter i stadium II–III jämfört med D2, utan i stället signifikant mer morbiditet (224). Däremot finns data som talar för att man kan uppnå bot i selekterade fall med D2+ vid begränsad paraaortal metastasering (224). Denna typ av utvidgad kirurgi bör dock i första hand ske inom ramen för vetenskapliga protokoll. Likaså finns ett flertal fallserier med dokumenterad långtidsöverlevnad vid resektion av ventrikelcancer och levermetastaser med begränsad utbredning efter god respons på neoadjuvant cytostatika. Även denna typ av behandling bör förbehållas prospektiva studier.

 

11.3.2.2 Typer av resektion

Intramukosal ventrikelcancer, T1a, bör behandlas med endoskopisk resektion. För detta ändamål kan antingen s.k. endoskopisk mukoseresektion (EMR) eller endoskopisk submukosadissektion (ESD) användas. Se tabell a.

Grundbehandlingen för tidig ventrikelcancer med submukosainvasion, T1b, är distal gastrektomi (tumör i distala eller mellersta magsäcken) eller total gastrektomi (tumör i mellersta eller proximala magsäcken), med lymfkörtelutrymning enligt D1+ (se figur a).

För ventrikelcancer T2–T4aNxM0 rekommenderas distal gastrektomi (tumör i distala magsäcken) eller total gastrektomi (tumör i mellersta eller proximala magsäcken), med lymfkörtelutrymning enligt D2 (se figur b). I enlighet med de senaste japanska riktlinjerna rekommenderas i normalfallet inte splenektomi vid total gastrektomi, vilket annars krävs för god utrymning av lymfkörtelstation 10 (mjälthilus). Splenektomi med utrymning av station 10 bör göras vid total gastrektomi vid T2–T4 med tydligt engagemang av mellersta eller proximala majorsidan (221). Vid överväxt på andra organ, exempelvis mjälte, pankreas eller lever, rekommenderas resektion en bloc, om det kan göras radikalt, samt tillämplig lymfkörtelutrymning för distal eller total gastrektomi enligt D2.

I den tidiga D2-gastrektomin var det självklart med s.k. bursektomi, dvs. excision av peritoneum från bursa omentalis posteriora begränsning (kolon transversum-mesenteriet samt pankreas framsida). I dag utförs bursektomi i Japan på ett mer selektivt vis och rekommenderas i de japanska riktlinjerna i försiktiga ordalag enbart vid kurativt syftande resektioner av primärtumörstadium T3–T4. Det finns nu också publicerade data från en interimsanalys av en japansk randomiserad studie som påvisar viss överlevnadsfördel för patienter med T3–T4 (225). Med bakgrund av detta ofullständiga evidensläge kan bursektomi genomföras vid kurativ resektion av primärtumörer T3–T4, av kirurger med vana av detta, men det finns ännu inte tillräcklig evidensgrund för att säga att det bör göras.

 

11.3.2.3 Makroskopiska resektionsmarginaler

Vid tidig cancer, T1Nx, rekommenderas minst 2 cm makroskopisk longitudinell resektionsmarginal (154). Vid makroskopiskt välavgränsad cancer > T1, Borrmann 1–2, rekommenderas minst 3 cm makroskopisk longitudinell resektionsmarginal. Vid mer diffust avgränsad cancer, Borrmann 3–4, rekommenderas en marginal på minst 5 cm (221). Oavsett det makroskopiska utseendet rekommenderas minst 5 cm marginal vid histologiskt konstaterad diffus cancer. Vid Borrmann 1–2, eller histologiskt diffus cancer, bör fryssnitt med intraoperativ histologisk undersökning alltid genomföras på proximal resektionsrand och vid marginal i närheten av 5 cm även på distal resektionsrand. Även vid välavgränsad och histologiskt icke-diffus cancer bör man vara generös med fryssnitt i den proximala resektionsranden.

 

11.3.2.4 Rekonstruktioner

Vid distal gastrektomi rekommenderas rekonstruktion med såväl Roux-en-Y som omega-loop (BII) (se figur 3), då evidens saknas för att endera skulle innebära några signifikanta fördelar. Likaså saknas evidens för antekolisk respektive retrokolisk rekonstruktion, och den enskilda kirurgen får därför välja utifrån en egen bedömning.

Vid total gastrektomi rekommenderas Roux-en-Y-rekonstruktion som förstahandsalternativ (se figur 4). Vid polypossjukdomar i magtarmkanalen, då möjlighet till postoperativ surveillance av duodenum är av stor vikt, rekommenderas rekonstruktion med jejunuminterponat mellan esofagus och bulbus duodeni, s.k. Henle-rekonstruktion (se figur 5). I vissa situationer kan koloninterponat vara nödvändigt vid rekonstruktion efter total gastrektomi, t.ex. om tunntarmsmesenteriet är kort och resektionen även innefattar en del av distala esofagus.

11.3.3. Onkologisk tilläggsbehandling vid resektabel ventrikelcancer

Rekommendation

  • Patienter i gott skick med adenocarcinom i ventrikeln cT2-4 eller cN+ bör erbjudas perioperativ fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi i 8-9 veckor före och efter kirurgi, där ny standardregim är FLOT, 4 cykler före och 4 cykler efter kirurgi (+++).
  • Det är av yttersta vikt att allmäntillstånd och nutritionsstatus monitoreras och optimeras under och efter neoadjuvant behandling så att patienten är i skick för kommande kirurgi.
  • Patienter som inte bedöms tåla resektionskirurgi kombinerat med onkologisk tilläggsbehandling bör värderas för kirurgi enbart, annars endast palliativa åtgärder.
  • Om det av någon anledning ej har kunnat ges neoadjuvant behandling men patienten efter resektionskirurgi är i gott skick kan man överväga antingen adjuvant kemoradioterapi (++) eller adjuvant kemoterapi (++).
  • För detaljerad beskrivning av cytostatikaregimer se nationella regimbiblioteket (regimbiblioteket.cancercentrum.se).
  • Deltagande i kliniska studier rekommenderas.

På samma sätt som vid esofaguscancer har olika onkologiska strategier undersökts i syfte att förbättra överlevnaden. De tre dominerande modaliteterna är perioperativ (neoadjuvant + adjuvant) kemoterapi, adjuvant kemoradioterapi och adjuvant kemoterapi.

 

11.3.3.1 Perioperativ (neoadjuvant + adjuvant) kemoterapi

Brittiska MAGIC-studien (167) på patienter med gastroesofageala adenocarcinom (74 % ventrikelcancer) presenterades 2006 och visade att perioperativ ECF (epirubicin + cisplatin + 5-Fu), jämfört med enbart kirurgi, ökade 5-års överlevnaden från 23 % till 36 %, HR 0,75 (95 % KI 0,60-0,93). Då REAL-2-studien (226) på palliativa patienter påvisade en förlängd överlevnad med EOX (epirubicin + oxaliplatin + capecitabin) jämfört med ECF har perioperativ EOX ansetts vara standardbehandling, åtminstone i Sverige.

En senare fransk studie, FFCD 9703 (182) hade ett liknande upplägg men utan epirubicin och endast 25 % av de gastroesofageala adenocarcinomen utgjordes av ventrikelcancer. I denna studie var 5-års överlevnaden 38 % i den perioperativa armen jämfört med 24 % för kirurgi enbart, HR 0,69 (95 % KI 0,50-0,95).

Dessa studier har etablerat perioperativ fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi som standardbehandling i Europa. Ett observandum med detta upplägg är att endast en minoritet av patienterna i de perioperativa studierna klarade att fullfölja den adjuvanta delen vars nytta har ifrågasatts. Retrospektiva genomgångar (227, 228) indikerar dock att även den adjuvanta komponenten är viktig, framför allt vid lymfkörtelmetastasering eller dålig histopatologisk respons. EORTC 40954 (229) visade ingen överlevnadsfördel med neoadjuvant 5-Fu + cisplatin jämfört med kirurgi enbart, dock avbröts studien i förtid.

Mot bakgrund av färska data från FLOT4-studien (se stycke 11.2.3.2) kan FLOT (5-Fu + kalciumfolinat + oxaliplatin + docetaxel) betraktas som ny standardregim vid perioperativ kemoterapi vid ventrikelcancer.

Två europeiska studier, PETRARCA (230) och INNOVATION (231) undersöker värdet av tillägg med trastuzumab och pertuzumab till perioperativ kemoterapi vid HER2-positiva adenocarcinom.

Nyligen presenterades resultaten från MAGIC-B/ST03 (167) som inte kunde påvisa någon överlevnadsvinst med tillägg av bevacizumab till perioperativ kemoterapi.

 

11.3.3.2  Adjuvant kemoradioterapi

Amerikanska INT 0116 (232, 233) på adenocarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången rapporterades 2001 och visade att adjuvant 5-Fu-baserad kemoradioterapi med radioterapi till 45 Gy gav en förbättrad överlevnad och recidivfrihet jämfört med enbart kirurgi. Sedan dess har detta varit standardbehandling i USA, dock med viss modifiering av kemoterapin (NCCN). I CALGB 80101 (234) provade man att intensifiera kemodelen i detta upplägg med tillägg av epirubicin och cisplatin men såg ingen förbättrad överlevnad.

 

11.3.3.3 Adjuvant kemoterapi

På senare år har stora asiatiska studier kunnat påvisa en överlevnadsvinst med adjuvant kemoterapi, dessförinnan var det metaanalyser(235) som talade för viss nytta (även i västerländsk population).

Japanska ACTS-GC (218, 236) visade att med ett års adjuvant behandling med den perorala fluoropyrimidinen S1, jämfört med enbart D2-kirurgi, ökade 5-års överlevnaden från 61 % till 72 %. Detta läkemedel är tillgängligt i Sverige och godkänt vid palliativ behandling men adjuvanta studier på västerländsk population saknas.

Den asiatiska CLASSIC-studien (219, 237) med adjuvant capecitabin + oxaliplatin i sex månader visade jämfört med enbart D2-kirurgi en förbättrad 5-års överlevnad (78 % vs 69 %).

Två italienska fas III-studier (238, 239) har undersökt värdet av att intensifiera den adjuvanta kemoterapin men inte kunnat påvisa någon förbättrad överlevnad med kombinationskemoterapi jämfört med 5-Fu i monoterapi.

Adjuvant intraperitoneal kemoterapi har framförallt studerats i Asien med en del intressanta resultat (240) men eventuell nytta behöver påvisas i större randomiserade studier samt i västerländsk population.

 

11.3.3.4 Kemoterapi vs kemoradioterapi

Den holländska CRITICS-studien där även flera svenska centra deltog undersökte om adjuvant kemoradioterapi efter neoadjuvant kemoterapi och kirurgi kunde förbättra överlevnaden jämfört med adjuvant kemoterapi. En första rapport (241) kunde dock inte påvisa någon överlevnadsskillnad.

Ett omvänt koncept med neoadjuvant kemoradioterapi vs kemoterapi, följt av kirurgi och adjuvant kemoterapi testas i den från Australien initierade studien TOP GEAR (242). Även den kommande CRITICS-II (243) kommer jämföra neoadjuvant kemoradioterapi med neoadjuvant kemoterapi.

I ARTIST-studien (244, 245) från Sydkorea studerades nyttan av att till adjuvant capecitabin + cisplatin addera konkomitant radioterapi men någon överlevnadsvinst sågs ej. Då en subgruppsanalys visade en förbättrad sjukdomsfri överlevnad med kemoradioterapi hos de med lymfkörtelmetastasering har man gått vidare med ARTIST 2 (246) som vid pN+ undersöker adjuvant S1 vs adjuvant S1 + oxaliplatin vs adjuvant S1 + oxaliplatin + konkomitant radioterapi.

Då det i nuläget inte kunnat påvisas någon uppenbar vinst med adjuvant kemoradioterapi jämfört med perioperativ kemoterapi bör det senare (vid cT2-4 eller cN+ samt patient i gott skick) fortsatt betraktas som standardbehandling i Sverige.

 

11.3.3.5 Särskilda situationer och överväganden

Ingen neoadjuvant behandling given

Om det av någon anledning ej har kunnat ges neoadjuvant behandling men patienten efter resektionskirurgi är i gott skick kan man baserat på ovanstående studier överväga antingen adjuvant fluoropyrimidinbaserad kemoradioterapi eller adjuvant kemoterapi med fluoropyrimidin ± oxaliplatin.

R1-resektion

Det är angeläget att PAD diskuteras på MDK med operatör och patolog för att försäkra sig om att det verkligen är en äkta R1-resektion. Prospektiva studier saknas men en stor retrospektiv holländsk genomgång (247) pekar på en förbättrad överlevnad med adjuvant kemoradioterapi. Om okomplicerat postoperativt förlopp, patient i gott skick och få andra riskfaktorer i PAD, kan man därför överväga adjuvant kemoradioterapi.

Patienter som inte bedöms tåla resektionskirurgi kombinerat med onkologisk tilläggsbehandling

Denna patientgrupp bör värderas för kirurgi enbart, annars endast palliativa åtgärder.

Signetringscellscancer

Även om denna allt vanligare subtyp av adenocarcinom ofta svarar sämre på onkologisk behandling finns idag inget bevisat stöd för att modifiera behandlingsupplägget (248).

Mikrosatellitinstabilitet (MSI) och defekt mismatch repair (MMR)

En post hoc analys av MAGIC-studien visade att patienter vars tumörer hade hög MSI eller defekt MMR inte verkade ha någon nytta av perioperativ kemoterapi (249). Liknande resultat har nu rapporterats från CLASSIC-studien (250). Om detta kan valideras i fler studier kan det framöver bli ett användbart prediktivt verktyg.

11.4 Ytlig cancer

Neoplastiska förändringar i gastrointestinalkanalen anges som ytliga när det endoskopiska utseendet talar för att invasivitetsdjupet är begränsat till mukosa eller submukosa. Vägledande är dess utseende enligt Paris-klassifikationen (se kapitel 3.2.3. Endoskopi). I retrospektiva studier på resektionsmaterial har man värderat risken för submukosal invasion vid de olika subtyperna av ytliga neoplastiska förändringar. Vid typ 0–I är diametern på förändringen avgörande för submukosal invasion. För typ 0–II ökar risken vid lätt nedsänkta förändringar och hos typ 0–III är denna risk hög (251). Submukosal invasion är vidare associerad med ökad risk för lymfkörtelmetastaser (252, 253). Ytterligare faktorer av betydelse för lymfkörtelmetastasrisk är differentieringsgrad och lymfovaskulär invasion.

Endoskopisk behandling av tidiga neoplastiska förändringar i övre GI-kanalen kan utföras på två principiellt olika sätt, resektion eller ablation. Gemensamt för bägge teknikerna är att den ordinarie slemhinnetypen restitueras om läkningsprocessen därefter sker i en syrafri miljö. I esofagus är slemhinnetypen dock ett enklare skivepitel utan förekomst av körtelstrukturer.

11.4.1. Höggradig dysplasi (HGD) eller intramukosal cancer (IMC) av adenocarcinom typ i esofagus

Rekommendationer

  • Vid förekomst av HGD eller IMC med makroskopisk förändring grad 0–I respektive 0–II enligt Paris-klassifikationen bör behandling ske genom EMR/ESD för korrekt histopatologisk stadieindelning. (+++) Därefter rekommenderas RFA-ablation av eventuell kvarvarande metaplastisk slemhinna för att minska risken för metakron cancer. (+)
  • Vid förekomst av HGD eller IMC utan förekomst av endoskopisk fokal lesion rekommenderas behandling genom RFA-ablation av engagerad slemhinna. (+)
  • Efter utförd endoskopisk resektion eller ablation rekommenderas gastroskopi med biopsitagning i resekerad och/eller abladerad slemhinna. Rekommenderade surveillanceintervall är 3 och 6 månader efter avslutad behandling och sedan årligen inom ett surveillanceprogram. (+)

11.4.1.1 Endoskopisk resektionsbehandling

Vid resektion avlägsnas ett ytligt slemhinnestycke, medtagande slemhinna ned till submukosanivå, genom s.k. endoskopisk mukosa resektion (EMR) eller endoskopisk submukosal dissektion (ESD). Det ger även möjlighet att få PAD (se kapitel xx Endoskopisk diagnostik). EMR eller ESD är därför en viktig diagnostisk metod för säkrare PAD och T-stadieindelning vid makroskopiskt synlig tidig neoplasi i övre GI-kanalen.

American College of Gastroenterology rekommenderar sedan år 2000 endoskopisk terapi som primär behandling av höggradig dysplasi (HGD) och intramukosal cancer (IMC) (T1m1–m3) i esofagus. Flera europeiska studier visar resultat med hög andel lokal remission och få komplikationer, vilket stödjer detta förhållningssätt. HGD och IMC är förenade med en mycket låg risk för utveckling av lymfkörtelmetastaser (1,3 %) såvida det ej föreligger en lågt differentierad cancer eller lymfovaskulär invasion (252, 253). De kan dock inte värderas enbart genom material från tångbiopsier utan behöver bekräftas med EMR eller ESD (254, 255). Vid djupare engagemang, dvs. ytlig submukosal invasion (T1sm1), uppskattas däremot risken för lymfkörtelmetastas till upp mot 10 %, och vid ännu djupare invasionsgrad (T1sm2–3) är denna risk betydligt högre (26–67 %).

ESGE rekommenderar att endoskopisk resektion av tumörer skall utföras en-bloc (256). EMR som utförs med diatermislynga innebär en begränsning i hur stora slemhinnestycken som kan avlägsnas. För att kunna säkerställa fria laterala resektionsmarginaler vid mer utbredda neoplasier kan resektionen därför behöva utföras i flera fraktioner, s.k. piece-meal-resektion. Denna strategi anses ogynnsam ur ett tumörbiologiskt perspektiv (254) men uppväger riskerna för komplikationer (blödning, perforation) vid tumörer <15mm i diameter enligt tillgängliga data från denna patientgrupp (256).

ESD är inte begränsad av storlek utan även stora neoplasier kan avlägsnas en-bloc. Emellertid är ESD förenad med högre frekvens allvarliga biverkningar (257). Det finns inga randomiserade studier som jämfört tumörfri långstidsöverlevnad efter EMR eller ESD i esofagus.

11.4.1.2 Ablationsbehandling 

De ablativa endoskopiska teknikerna innebär destruktion av de ytliga slemhinnelagren genom tillförsel av energi genom olika modaliteter. Det finns principiellt tre olika former: 1: termisk destruktion med laser, multipolär elektrokoagulation (MPEC), argon plasma koagulation (APC) och radiofrekvens ablation (RFA), 2: kryoterapi, och 3: fotodynamisk terapi (PDT). Det ablativa djupet är avgörande för resultatet, och det kan vara en källa till utveckling av strikturer (djup ablation) eller kvarstående djupa körtlar (ytlig ablation) i vilka adenocarcinom kan utvecklas. RFA är i nuläget den ablativa teknik som uppvisat störst reproducerbarhet i ablationsdjup med en hög frekvens av komplett avlägsnande av både metaplasi och dysplasi (258). Uppföljningsstudier har dock visat återkomst av BE, även med utveckling av dysplasi och cancer, i upp till 33 % av patienterna efter 2 år. Därför är det motiverat med fortsatta uppföljningar med gastroskopikontroll inom surveillanceprogram (259).

Eradikeringsfrekvensen är särskilt betydelsefull då patienter som påvisats med HGD eller tidig EAC har en hög risk (16–21,5 %) för malign transformation i kvarvarande metaplastisk slemhinna eller förekomst av metakron neoplasi efter endoskopisk behandling (254, 260).

11.4.2. Höggradig dysplasi (HGD) eller intramukosal cancer (IMC) av skivepiteltyp i esofagus

Även vid höggradig dysplasi eller ytlig cancer av skivepiteltyp förekommer såväl synkron som metakron cancer (261). Endoskopisk behandling av HGD och IMC har uppvisat en 5-årsöverlevnad på upp till 95 % med mycket ringa lymfkörtelmetastasrisk för T1m1–2-cancer (262, 263). För denna patientgrupp finns data talande för att ESD bör väljas före EMR som resektionsmetod (256).

11.4.3. Ventrikel

Rekommendation

Patienten bör få endoskopisk behandling med EMR eller ESD vid förekomst av makroskopisk förändring grad 0–I respektive 0–II enligt Paris-klassifikationen ≤ 20 mm i diameter, där PAD talat för högt till medelhögt differentierad cancer. (+++)

Efter endoskopisk resektion rekommenderas fortsatt endoskopisk surveillance. (+)

Endoskopisk behandling av tidig cancer i ventrikeln har utförts i Japan under drygt 30 år och de tillgängliga behandlingsresultaten härstammar företrädesvis från studier utförda i asiatiska länder. Trots denna långa behandlingstradition finns inga randomiserade kontrollerade studier som jämför endoskopisk och kirurgiskt resektiv behandling och som ger stöd för detta förhållningssätt.

Femårsöverlevnaden vid tidig ventrikelcancer i Japan rapporteras vara cirka 90 % oberoende av om man utfört gastrektomi och fullständig utrymning av primära och sekundära lymfkörtelstationer eller endoskopisk behandling (264, 265).

Histopatologiska data från resektionsmaterial vid tidig ventrikelcancer har visat låg förekomst av metastatiska förändringar, vilket tolkats som att gastrektomi för avlägsnade av regionala lymfkörtelstationer inte alltid är nödvändigt (266).

De kriterier som för närvarande tillämpas publicerades 2011 av The Japanese Gastric Cancer Association och innebär att tumörer £ 20 mm diameter utan ulcererad slemhinna kan behandlas endoskopiskt som enda åtgärd, om de är högt eller medelhögt differentierade (221). När dessa kriterier tillämpas ser man en sjukdomsspecifik fem- och tioårsöverlevnad på 99 % (267). Vidareutvecklingen av ESD-tekniken har medfört att större en-bloc-resektioner kunnat utföras (268), och resultat från retrospektiva studier talar för att så kallade expanderade kriterier kan användas med bibehållna resultat under både kort och lång tid (269-271). Dessa resultat måste dock verifieras i prospektiva studier innan de kan användas i klinisk praxis.

11.5 Enhanced Recovery Pathway för esofagektomi samt gastrektomi

Evidensbaserade perioperativa riktlinjer med målsättning snabb återhämtning (”fast track”) efter kirurgi har utvecklats utifrån kolorektal kirurgi (272, 273) och är nu framgångsrikt etablerade för flertalet kirurgiskt åtgärdbara sjukdomar. Sedan de första publikationerna har nu Enhanced Recovery Pathway (ERP)-konceptet expanderats till att bli ett multidisciplinärt koncept där man har tänkt igenom alla delar av patientens perioperativa vård med målsättning att minska risken för postoperativa komplikationer, förbättra postoperativ livskvalitet och återhämtning, förkorta vårdtiden och därmed reducera vårdrelaterade kostnader. De praktiska åtgärderna inom ERP-konceptet för att uppnå ovanstående mål innefattar numera ett standardiserat omhändertagande med perioperativ återhållsam vätskesubstitution, fullgod smärtkontroll ex via epidural analgesi, minimera kirurgiskt trauma, tidig intensiv mobilisering samt tidig peroral och enteral nutrition. 

11.5.1. ERP efter esofagektomi

Fördelarna av att implementera ett standardiserat postoperativt program efter esofagektomi med tidig mobilisering är välkända med signifikant reducering i vårdtid och vårdrelaterade kostnader (274). Standardiserat ERP-koncept inom esofagusresektionskirurgin är nu väletablerat även om publicerade studier fortfarande är få, kvaliteten relativ låg och heterogeniciteten hög (275). Sammanfattningsvis stödjs ERP-konceptet i huvudsak av endast en randomiserad studie (276) samt retrospektiva, observations eller fall-kontroll studier (277-283). Även om koncepten varierar beroende på olika vårdrutiner och brist på konsensus, är de flesta överens om att tidig mobilisering, med snabbt avlägsnandet av urinkateter (283, 284) och snabbt borttagande av thoraxdrän (285) är förenat med förbättrat utfall.

I en publicerad systematisk review (286) kunde man inte påvisa någon skillnad gällande den postoperativa mortaliteten mellan patienter som ingått i ERP-konceptet jämfört med konventionell vård. Däremot påvisades signifikant reducerad risk för anastomosläckage för de patienter som genomgått esofagektomi inom ERP-konceptet. Detta kunde förklaras av återhållsamheten i den perioperativa vätskebehandlingen som är en centralt viktig komponent i de flesta ERP-protokoll. En restriktiv vätskesubstitution minskar risken för övervätskning, vilket gör att man kan undvika ödematösa vävnader och sämre anastomosläkning (287).

Risken för postoperativa respiratoriska komplikationer har påvisats vara signifikant lägre inom ERP-gruppen (276, 278-281, 283). Flera faktorer anses påverka denna risk och de som nämnts är minimal invasiv kirurgi, tidig extubation, restriktiv perioperativ vätskebehandling, adekvat postoperativ smärtlindring, tidig mobilisering och intensiv fysioterapi, vilket alla är viktiga komponenter inom ERP.

Flertalet studier (274, 276-278, 280-282, 284) har rapporterat en signifikant reducerad sjukhusvistelse med medelvårdtid på sju dagar, vilket också återspeglas i de signifikant minskade vårdrelaterade kostnaderna (274, 276, 288). Samtidigt kunde ingen skillnad påvisas vad gäller andelen återinläggningar.

ERP kunde framgångsrikt genomföras av majoriteten av patienterna men bäst resultat kunde nås hos väsentligen friska patienter under 70 år (275, 278, 289) utan neoadjuvant behandling (275).

11.5.2. ERP efter gastrektomi

Det påtalade värdet av ERP-konceptet har resulterat i både allmänna samt procedur-specifika evidensbaserade perioperativa riktlinjer även för elektiv gastrektomi vilket har publicerats av ERASÒ gruppen (290). För många av de föreslagna åtgärderna är evidensen otillräckliga och av låg kvalitet, men i avvaktan på fler högkvalitativa studier har man publicerat uppdaterade konsensus riktlinjer som kan vara till gagn för denna ömtåliga patientgrupp som är förknippad med hög postoperativ morbiditet och mortalitet.

Randomiserade studier har testat ERP-konceptet efter gastrektomi och har då visat snabbare återkomst av tarmfunktionen, kortare vårdtid (291, 292), lägre vårdkostnader samt högre livskvalitet[19] för patienter som genomgår “fast track” omhändertagande utan någon påvisbar skillnad i morbiditet och mortalitet. 

Den laparoskopiska tekniken är fortsatt framåtskridande med goda resultat i vana händer, men behäftad med en tydlig inlärningskurva och övertygande långtidsresultat efter total gastrektomi saknas. Högkvalitativa randomiserade studier avseende den onkologiska aspekten med långtidsuppföljning efter total gastrektomi är begränsade och flera studier behövs för att ge tydliga riktlinjer. Här ges ett ramverk med de senaste evidensbaserade riktlinjerna som man bör förhålla sig till i samband med ventrikelkirurgi (290).

Preoperativ information

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Patienten bör få rutinmässigt en dedikerad preoperativ vägledning/ information.

Låg

Stark

 

Preoperativt stopp av alkohol och rökning

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

För alkoholmissbrukare: 1 månads abstinens peroperativt är av värde.

Låg

Stark

För dagliga rökare: 1 månads abstinens peroperativt är av värde.

Medel   

 

Preoperativ laxering

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Extrapolerade data från kolonkirurgi indikerar att laxering ej ska genomföras preoperativt.

Medel

Stark

 

Preoperativ fasta och preoperativ kolhydratladdning

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Intag av klar dryck mindre än eller 2 tim före anestesi påverkar ej volym ventrikelinnehåll och rekommenderas.

Hög

 

Intag av fast föda ska ej ges inom 6 tim före anestesi. Rekommendation fasta från fast föda.

Låg

Stark

Preoperativ kolhydratladdning till icke-diabetiker rekommenderas (utifrån extrapolerade data).

Låg

Stark

 

Pre-anestesi medicinering

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Ingen vinst är påvisad av användandet av långverkande sedativa, vilket ej ska ges rutinmässigt.

Medel

Svag

 

Antitrombotisk profylax

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

LMWH minskar risk av tromboemboliska komplikationer.

Hög

Stark

 

Antibiotika

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Antibiotika minskar kirurgiska infektioner och ska ges 1 tim före hud incision. Upprepade doser kan ges intraoperativt beroende på läkemedlets halveringstid samt operationens längd.

Hög

Stark

 

Epidural analgesi

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Thoral EDK ger bättre smärtlindring och färre respiratoriska komplikationer jmf med iv opioioder.

Hög-medel

Svag

 

Intravenös analgesi

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Det finns evidens för att intravenös smärtlindring (PCA) har ett värde postoperativt.

Medel

Svag

 

Anestesi

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Kortverkande anestesi läkemedel och kortverkande multirelaxantia rekommenderas.

Hög

Stark

Låg tidal-volym rekommenderas.

Hög

 

 

PONV

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Att postoperativt förebygga illamående och kräkning rekommenderas.

Låg

Stark

 

Hypothermi

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Intraoperativ hypothermi ska undvikas.

Hög

Stark

 

Glykemisk kontroll

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Insulinresistens och hyperglykemi är starkt associerad med postoperativ morbiditet och mortalitet. Hyperglykemi ska undvikas i möjligaste mån, utan att addera risk för hypoglykemi.

Låg

Stark

 

Vätskebalans

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Nära-noll vätskebalans rekommederas. Undvik vätskeöverskott, vilket ger bättre resultat.

Hög

Stark

Perioperativ monitorering av hjärtats slagvolym med TEE ger bättre resultat.

Medel  

Balanserade kristalloida vätskor iv föredras före 0,9 % NaCI-lösning.

Medel  

 

Urinkateter

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Suprapubisk kateter överlägsen transurethral urinkateter om används > 4 dagar. 

Hög

Svag

Transurethral kateter kan tas bort postop dag 1-2 om ej krävs av annan anledning.

 Hög  Stark

 

Stimulering av tarmmotorik

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Multimodalt tillvägagångssätt med EDK och nära-noll vätskebalans rekommenderas.

 

Svag

Oralt laxativ givet postoperativt kan möjligen accelerera tiden för tarmpassage.

Mycket låg

 

 

Mobilisering

Summering och riktlinjer

Evidensnivå Rekommendations-grad

Tidig mobilisering från postop dag 1 samt uppmuntras att uppnå dagliga mobiliseringsmål.

Mycket låg

Stark

11.6 Anestesiologiska aspekter vid resektionskirurgi

Sammanfattning 

Det finns flera evidensbaserade anestesiologiska åtgärder som kan påverka resultatet efter omfattande abdominell och torakoabdominell kirurgi. Detta är oftast dokumenterat i samband med esofagektomi. Vid esofagektomi kan postoperativ morbiditet och mortalitet minska genom tidig extubation, torakal epiduralanestesi för effektiv postoperativ smärtlindring, optimerad perioperativ vätskebehandling och skonsam enlungsventilation.

Rekommendationer

  • Patienter som planeras för gastrektomi eller esofagusresektion bör genomgå en preoperativ riskbedömning. ASA-klassifikation kan användas för gradering.
  • Preoperativ konditionstestning med hjälp av arbetsprov indikerar morbiditetsrisk och rekommenderas därför. (+)
  • Patienter som opereras med gastrektomi eller esofagusresektion ska smärtlindras med torakal epidural anestesi. (+++)
  • Patienter som genomgår öppen torakal esofagektomi bör intuberas med dubbellumentub så att enlungsventilation kan tillämpas under den torakala delen av ingreppet. Vid torakoskopiskt ingrepp i bukläge kan singellumentub vara tillräcklig för att få optimala kirurgiska förhållanden. Tidig postoperativ extubation ska eftersträvas.
  • Vätskebehandling ska vara noggrant optimerad intra- och postoperativt, för att minska morbiditet och mortalitet. (++)

11.6.1. Preoperativ bedömning

Esofagektomipatienter har ofta en hög grad av interkurrenta sjukdomar. Dessutom är esofagektomi ett omfattande kirurgiskt ingrepp, vilket gör att denna operation är en mer komplicerad anestesiologisk uppgift än det perioperativa omhändertagandet vid gastrektomi. American Society of Anesthesiologys patientklassifikation (ASA 1–5) predikterar förekomsten av postoperativa komplikationer i samband med esofagektomi (178). Hög ålder, kronisk obstruktiv lungsjukdom och rökning ökar riskerna för såväl postoperativ pneumoni som högre mortalitet (179) . Preoperativ konditionstestning kan även prediktera uppkomst av postoperativa komplikationer efter esofagektomi (180). Perioperativ s.k. fast-track-behandling och standardiserade vårdplaner kan reducera vårdtider och komplikationer vid esofagektomi genom kontroll av bl.a. extubation, smärtbehandling, vätsketillförsel, mobilisering och enteral nutrition (181-183).

11.6.2. Torakal epiduralanestesi

Abdominell gastrektomi kan innebära 6–10 timmars generell anestesi, medan motsvarande tid för torako-abdominell esofagektomi i två eller tre steg kan pågå i 8–16 timmar. Någon skillnad i postoperativt utfall beroende på typ av generell anestesi är inte påvisad. Däremot resulterar tillägg av torakal epiduralanestesi (TEA) i bättre postoperativ smärtlindring och färre opioidrelaterade biverkningar än intravenös morfintillförsel (293). Det har också påvisats att TEA förbättrar mikrocirkulationen i ventrikeltuben efter esofagektomi (294), och därmed har man lagt fram hypotesen att TEA kan gynna anastomosläkning (295). TEA reducerar även förekomsten av postoperativ pneumoni (296).

11.6.3. Mekanisk ventilation

Vid abdominell gastrektomi intuberas patienten med endotrakeal singellumentub för kontinuerlig tvålungsventilation. I samband med esofagektomi används i stället ofta endotrakeal dubbellumentub för att möjliggöra tillfällig enlungsventilation under torakotomifasen. Alternativt används singellumentub i kombination med ballongförsedd kateter som är fiberoptiskt nedlagd i höger huvudbronk, en s.k. bronkblockare. Enlungsventilation kan vara lika säker som tvålungsventilation vid esofagektomi (297). Visserligen ökar enlungsventilation det inflammatoriska svaret (298, 299), men en skonsam enlungsventilation med låga tidalvolymer och luftvägstryck minskar det inflammatoriska svaret och risken för lungkomplikationer i efterförloppet till esofagektomi (300). Även prostaglandin E1 minskar det inflammatoriska svaret vid enlungsventilation (301). Profylaktiskt givet metylprednisolon kan möjligtvis minska det inflammatoriska svaret (302). Tidig postoperativ extubation ska eftersträvas och styrs av patientens förutsättningar, ingreppets komplexitet och tidsåtgången. Torakal epiduralanestesi underlättar tidig extubation (303, 304).

 

11.6.4. Vätskebehandling

Perioperativa studier i samband med abdominell gastrointestinal kirurgi visar att målinriktad och centralhemodynamiskt monitorerad vätskebehandling kan förbättra det postoperativa förloppet. Mätningar av CVP och PCWP korrelerar dock inte till den cirkulerande blodvolymen efter esofaguskirurgi (305). En liberal vätskesubstitution, med hög kumulativ vätskebalans, under de två första dygnen efter esofagektomi leder till en högre morbiditet och mortalitet (306).

11.6.5. Inotropa läkemedel

Omfattande kirurgi under lång tid innebär att vätskeförluster och eventuell blödning ska kompenseras. Förutom optimal vätskeersättning används inotropa läkemedel. TEA inducerar utbredd sympatikolys, och kan kräva tillfälligt inotropt stöd i form av infusion av dopamin, dobutamin, noradrenalin eller adrenalin för att upprätthålla såväl perfusionstryck som regionalt blodflöde. Inga kliniska studier anger att inotropa läkemedel påverkar cirkulationen i ventrikeltuben eller orsakar anastomosläckage vid esofaguskirurgi. Eftersom svagare lokalanestesilösningar används för postoperativ TEA kan det inotropa stödet i de flesta fallen avvecklas tidigt när sympatikolysen avtar.

11.6.6. Lungkomplikationer

ARDS-utveckling kan vara associerad med rökning, låg kroppsvikt, en-lungsventilation och anastomosläckage (307, 308). Avsaknad av epiduralanestesi och förekomst av atelektaser i det postoperativa skedet är oberoende prediktorer för uppkomst av pneumon. Vid postoperativ respiratorisk svikt reducerar non-invasiv mekanisk ventilation risken för reintubation utan att öka risken för anastomosläckage (309).

11.6.7. Arytmier

Det är inte ovanligt att 10–40 % av esofagusopererade patienter har supraventrikulära arytmier. Lungkomplikationer, sepsis och högre mortalitet är associerade med förekomst av förmaksflimmer (310). En rubbning av kardiell autonom nervfunktion har påvisats i samband med esofagektomi (311). Supraventrikulära arytmier är korrelerade till hög ålder, preoperativ användning av teofyllamin och låg diffusionskapacitet för kolmonoxid (312). Profylaktisk perioperativ behandling med amiodaron i fyra dygn reducerar förekomsten av postoperativt förmaksflimmer från 40 till 15 % (313). Däremot reducerar inte TEA förekomsten av arytmier (314).