Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

21. Behandling av metastaserad sjukdom

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning för recidiverande/metastaserad bröstcancer

För detaljer, var god se respektive underkapitel.

Övergripande behandlingsrekommendationer för metastaserad bröstcancer

  • Genomför adekvat radiologi för stadieindelning, verifiera och karaktärisera ”återfallet”, var god se 21.2
  • I första hand bör patienter med MBC behandlas inom kliniska studier och i andra hand enligt detta nationella evidensbaserade vårdprogram (A).
  • Behandlingarna ska ges med bästa möjliga palliation som målsättning, det vill säga med syfte att förlänga överlevnaden och samtidigt förbättra en god livskvalitet (A).
  • För patienter med verifierat ER-positiva tumörer är endokrin behandling förstahandsvalet (undantaget aggressiva återfall/speciellt i viscerala organ ”visceral kris”) så länge patienten har objektiv nytta av den och inte drabbas av oacceptabla biverkningar (A). Palbociclib ger tydliga och kliniskt meningsfulla tilläggseffekter avseende progressionfri överlevnad, som tillägg till letrozol (respektive fulvestrant), viktigt var god se 21.3.
  • För cytostatikabehandling gäller samma övergripande mål. Tidigare studier påtalar vikten av långvarig, kontinuerlig behandling jämfört med kort och intermittent behandling (A)
    var god se 21.4.
  • I första hand ges sekventiell behandling med ett cytostatikum i taget. Kombinationsbehandling kan övervägas vid akut hotande visceral metastasering (A).
  • För patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer ska HER2-blockerande läke-medel ingå i behandlingen i allmänhet i kombination med cytostatikabehandling, vid första linjens behandling gäller kombinationen av trastuzumab och pertuzumab, behandlingen så länge nyttan överväger i relation till eventuella biverkningar (A/B), var god se 21.5.
  • Flera linjer av anti-HER2-blockad bör absolut användas utnyttjande de godkända medicinerna; trastuzumab-emtansin rekommenderas i allmänhet för andra linjen (A/B), som ett sämre alternativ lapatinib + kapecitabin (B), fortsättningsvis olika cytostatika (vinorelbin. paklitaxel, kapecitabin, platinumsalter med flera (B/C) kombinationen av trastuzumab+ laptinib kan också utnyttjas (B), var god se 21.5.
  • Immunologiskt baserad behandling med ”check-point” inhibitorer är ett område av växande betydelse, för bröstcancer torde de vara potentiellt viktigast för vissa patienter med trippelnegativ och HER2 positiv sjukdom; ännu föreligger inga definitiva data, var god se 21.5.3.
  • Patienter med skelettmetastaserad bröstcancer bör erbjudas bisfosfonat eller denosumab för att minska skelettsjukligheten (A), var god se kapitel 18.

21.1 Bakgrund

Sedan åtskilliga år har antalet avlidna av bröstcancer i Sverige legat mellan 1 400–1 500 per år, och av dem har nästan alla haft metastaserad sjukdom. Systemiska återfall med fjärrmetastaser anses med konventionella behandlingsmodaliteter i allmänhet vara en icke-kurabel sjukdom. Dödligheten har dock sedan början av 80-talet minskat från cirka 30 per 100 000 kvinnor och år till cirka 20 per 100 000 år 2012 (Källa: Socialstyrelsen Dödsorsaker i Sverige 2012) (4).

Minskningen anses bero på införandet av neo(adjuvanta) behandlingar och hälsoundersökning med mammografi. Retrospektiva studier visar att medianöverlevnaden, från 1920-talet fram till 1970–80, ökat från 21 till 43 månader (807). Införandet av cytostatika anses ha ökat medianöverlevnaden för metastaserad bröstcancer (MBC) med cirka nio månader jämfört med perioden innan cytostatikabehandling användes (808). Tillägg av antracykliner anses ge ytterligare några månader förlängd överlevnad (209).

I en fransk registerstudie av patienter med primärt generaliserad bröstcancer (809) analyserades överlevnad i två tidskohorter: 1987–93 samt 1994–2000. Då infördes både taxaner och moderna AI. Total överlevnad var i median 23 respektive 29 månader i den tidigare respektive senare kohorten, och 5-årsöverlevnaden ökade från 11 till 28 %. I stort sett hela effekten låg hos den ER-positiva gruppen, vars medianöverlevnad ökade från 28 till 45 månader över tid, medan ER-negativa hade en medianöverlevnad på 12 månader under båda perioderna (809).

I en populationsbaserad kohort från Stockholm som omfattade ungefär 5 500 patienter med MBC fram till 2004 såg man att överlevnaden endast förbättrades för dem yngre än 60, sannolikt beroende på att de behandlats mer aggressivt (810). I en systematisk översikt (811) som omfattade 13 000 patienter med MBC i 36 cytostatikastudier under åren 1999–2009 visade man att medianöverlevnaden efter inklusion i respektive studie var cirka 22 månader. Patienter med HER2-positiv MBC som fått behandling med trastuzumab visade den längsta medianöverlevnaden, 38 månader.

21.2 Utredning vid MBC

Sammanfattning
Basal utredning vid upptäckt av metastaserad bröstcancer (MBC) är:

  • Blodprover.
  • CT-thorax och CT-buk.
  • Skelettscintigrafi.
  • Tumörmarkör CA 15-3 kan användas som hjälp vid utvärdering av MBC som inte går att utvärdera bildmässigt.

Biopsi av metastas för marköranalys bör i princip alltid genomföras, eftersom det påverkar handläggningen hos var sjätte till var sjunde individ.

Biopsi skall genomföras vid ett isolerat återfall eller hos en patient med tidigare malignitet.

Rekommendationer för MBC-utredning

  • På samtliga patienter tar man anamnes och status, dessutom blodprover i form av blodstatus (Hb, leukocyter och trombocyter), serumkemi (Na, K, kreatinin, Ca, albumin) samt levervärden (LD, ALAT, ASAT, ALP och bilirubin). Tumörmarkören CA 15-3 kan vara av värde för att bättre kunna utvärdera behandlingseffekten vid bildmässigt icke-mätbar sjukdom.
  • I bilddiagnostiken utgör CT av thorax och CT-buk förstahandsvalet. Skelettscintigrafi med SPECT eller SPECT/DT rekommenderas som screeningundersökning för att upptäcka skelettmetastaser. Eventuella misstänkta fynd bör undersökas vidare med röntgen (DT) eller magnetkameraundersökning.
  • DT eller MR av hjärnan utförs vid misstanke om hjärnmetastas.
  • PET-DT ska inte användas rutinmässigt för stadieindelning av bröstcancer utan bör användas då DT, MR och ultraljud ger motsägelsefulla eller tveksamma resultat. PET-DT med de standardmässigt använda tracers såsom 18 FDG kan dock inte skilja på en inflammatorisk process eller annan malignitet.
  • Biopsi av metastaser ska, där det är möjligt, utföras rutinmässigt för att verifiera MBC och för att utesluta annan malignitet eller godartad sjukdom. Man bör ha etablerade rutiner med teamsamverkan med röntgen och patologi/cytologi. Om man inte har detta etablerat bör patienten remitteras, eftersom biopsiförfarandet kan vara associerat med allvarlig risk. Dessutom bör markörstatus (ER, PR och HER2) fastställas i metastasvävnaden eftersom markörer som speciellt ER och PR visar förändrat uttryck mellan primär- och dottertumör. Om man gör enligt ovan så förändrar man handläggningen av var sjätte till var sjunde patient.

Förutom anamnes och klinisk undersökning bör alla patienter med metastaserad bröstcancer undersökas med blodprover som åtminstone bör omfatta blodstatus (Hb, vita blodkroppar och trombocyter), serumkemi (Na, K, kreatinin, Ca, albumin) samt levervärden (LD, ALAT, ASAT, ALP och bilirubin).

Tumörmarkören CA 15-3 kan vara av värde för att bättre kunna utvärdera behandlingseffekten vid bildmässigt icke-mätbar sjukdom, till exempel malign pleuraeffusion eller sklerotisk skelettmetastasering.

Bilddiagnostiken bör i första hand omfatta CT-thorax och CT-buk vilket även ger möjlighet att bedöma centrala delar av skelettet. Ultraljud eller MR kan ses som alternativa metoder att undersöka bukorganen (812, 813).

Skelettscintigrafi har ett värde som screeningundersökning av skelettet och ska helst utföras med SPECT-teknik som gör att isotopupptaget kan visualiseras i 3D. Så kallad hybrid-SPECT/DT ökar tillförlitligheten ytterligare eftersom det radiologiska fyndet (DT) kan korreleras med isotopupptaget. SPECT- eller SPECT/DT-undersökning med fynd som vid multipel skelettmetastasering anses diagnostiskt, medan enstaka eller oklara upptag som kan orsakas av metastaser bör verifieras med röntgen/MR.

Magnetkameraundersökning av skelettet kan påvisa metastaser då scintigrafi eller röntgen ger oklart resultat (812-814).

DT eller MR av hjärnan utförs vid klinisk misstanke om hjärnmetastaser, patienter med "trippelnegativ" och HER2-positiv bröstcancer har en större risk att utveckla CNS metastasering (812, 813).

PET-DT ska inte användas rutinmässigt vid stadieindelning av bröstcancer utan bör användas då DT/MR/ultraljud ger motsägelsefulla eller tveksamma resultat. PET-DT är också motiverat då man önskar säkerställa att det enbart rör sig om ett lokoregionalt återfall eller en isolerad fjärrmetastas inför försök till en lokalt radikal behandling (812, 813).

Biopsi av metastaser bör utföras rutinmässigt för att verifiera MBC och för att utesluta annan malignitet eller godartad sjukdom (815). Analysen av markörer ska utföras på vävnadsmaterialet eftersom förändrat ER-/PR-status jämfört med primärtumören förekommer i upp till en tredjedel av fallen samt i 5–10 % för HER2 (92, 815, 816), vilket leder till förändrad handläggning av var 6–7:e patient (90, 92, 93, 622, 815, 816). Det är förstås rimligt att avstå från biopsi för patienter med betydande samsjuklighet där de eventuella vinsterna med vävnadsanalys inte bedöms överstiga riskerna. Biopsi ska dock givetvis i princip alltid genomföras för dem som har ett isolerat återfall eller anamnes på en annan malignitet utöver bröstcancer.

21.3 Endokrin behandling vid metastatisk sjukdom

Sammanfattning

  • Vid första återfallet av verifierat endokrint känslig bröstcancer hos postmenopausala kvinnor är förstalinjesbehandlingen i allmänhet en AI (++++).
  • För patienter som har nytta av endokrin behandling kan flera linjers behandling prövas: TAM, AI (anastrozol, letrozol och exemestan), fulvestrant och gestagener (megestrolacetat och medroxiprogesteron) (+++ till ++++).
  • Postmenopausala kvinnor som har progredierat efter icke-steroidal AI kan behandlas med examestan i kombination med everolimus. Visst stöd finns även för kombinationen TAM + everolimus (+++).
  • För premenopausala kvinnor med recidiverande hormonreceptorpositiv bröstcancer är TAM + LHRH-analogt förstahandsalternativ. Om patienten redan behandlats med TAM kan man ge AI i kombination LHRH-analog (++++).
  • Kombinationen letrozol och CDK 4/6 hämmare (palbociclib och ribociclib) ger längre progressionsfri överlevnad än letrozol enbart vid behandling av postmenopausal metastaserad bröstcancer som är ER-pos och HER2-neg, men ingen total överlevnadsvinst är påvisad (++++).
  • Kombinationen fulvestrant och CDK 4/6 (palbociclib, abemaciclib) ger längre progressionsfri överlevnad än fulvestrant men ingen total överlevnadsvinst är påvisad (++++).

Rekommendationer för endokrin behandling vid MBC

  • Endokrin behandling ska endast användas till patienter med endokrint känsliga cancrar, verifierat receptorpositiva tumörer.

Första linjens behandling:

  • För postmenopausala kvinnor är AI (anastrozol eller letrozol) standardbehandling (A).
  • För premenopausala kvinnor är standardbehandlingen ooforektomi (medicinsk, radiologisk eller kirurgisk) kombinerad med TAM (B).

Andra linjens behandling:

  • För patienter som fått AI som första linjens behandling är TAM numera att betrakta som andra linjens standardbehandling (A).
  • För patienter som fått TAM (toremifen) som första linjens behandling är AI att betrakta som andra linjens standardbehandling (A).

Tredje linjens behandling:

  • Megestrolacetat eller fulvestrant bör ses som standardbehandling för patienter som tidigare fått AI och TAM (A). Huruvida megestrolacetat är överlägset fulvestrant eller vice versa är inte känt. Nackdelen med fulvestrant är att det måste ges intramuskulärt. Fulvestrant ska ges i 500 mg (A).
  • Om första eller andra linjens behandling innehållit en icke-steroidal AI kan exemestan i kombination med everolimus ses som ytterligare ett alternativ i tredje linjens situation. Denna kombination har dock betydligt mer biverkningar än endokrin behandling enbart, bland annat stomatit och risk för pneumonit (B).

 

Rekommendationer för endokrin behandling kombinerat CDK 4/6 inhibition

  • Kombinationen av AI och palbociclib rekommenderas i enlighet med EMAs godkännande och TLVs nuvarande beslut, vg se den förklarande texten (A).
  • Kombinationen av fulvestrant och palbociclib synes dock i vissa situationer mer logisk, i enlighet med EMA:s godkännande för palbociclib (konfirmation med abamaciclib i ytterligare en fas III-studie); eftersom man påvisat effekt av fulvestrant vid östrogenreceptormutationer, som synes relativt frekvent förekommande i metastassituationen. AI har bristande effekt denna situation, var god se den förklarande texten. Kombination fulvestrant och palbociclib har tyvärr ännu inte analyserats av TLV.

 

En allmän princip är att patienter med hormonkänsliga återfall i första hand bör erbjudas endokrin behandling. För patienter med receptorpositiva återfall ansåg man tidigare att TAM (toremifen) var förstalinjespreparat. Flera randomiserade studier som har publicerats visar att tiden till sjukdomsprogress är längre för dem som behandlas med AI än för dem som fått TAM i första linjens behandling (817-820). De enskilda studierna har inte kunnat visa någon överlevnadsvinst men i en metaanalys av tredje generationens AI och aromatasinaktivatorer (vorozol, letrozol, exemestan och anastrozol), jämfört med TAM, gav AI en förbättrad total överlevnad motsvarande en relativ risk på 0,87 (95 % CI 0,82–0,93) (821). Dessa data innebär att AI är första linjens behandling vid receptorpositivt återfall hos postmenopausala kvinnor.

För postmenopausala patienter med ER-positiv MBC som tidigare fått TAM är andra linjens behandling en AI (anastrozol, letrozol) eller aromatasinaktivator (exemestan). I en sammanslagen analys av två separata anastrozolstudier där kontrollarmarna innehöll megestrolacetat och där patienterna tidigare sviktat på TAM, var medianöverlevnaden 22,5 månader i megestrolacetatgruppen och 26,7 månader i anastrozolgruppen (p < 0,025) (822).

Även för letrozol finns det två randomiserade studier i denna situation (823, 824) där den först publicerade studien visade en signifikant bättre respons och tid till försämring med letrozol 2,5 mg jämfört med megestrolacetat (824). I den andra studien, trearmad med 602 patienter, var 0,5 mg letrozol signifikant bättre än megestrolacetat när det gällde tiden till progression, 6 månader jämfört med 3 månader (p = 0,044), men megestrolacetat var i denna studie inte sämre än letrozol 2,5 mg (823).

Exemestan i dosen 25 mg har också jämförts med megestrolacetat (825) med en signifikant (p = 0,037) förlängd tid till progress och förlängd överlevnad (p = 0,039) för exemestan jämfört med megestrolacetat.

För patienter som sviktat på TAM och icke-steroidal AI (anastrozol/letrozol) är exemestan ett möjligt alternativ (826). Flera studier har visat en varierande responsfrekvens 0–20. En responsfrekvens på endast 0,4 % uppnåddes med exemestan i kombination med placebo (n = 239) som kontrollarm i en fas 3-studie där tiden till försämring av sjukdomen var 2,8 månader (827). En annan möjlighet är behandling med progesteronpreparat av typen megestrolacetat eller medroxiprogesteron som tredje linjens behandling.

Fulvestrant är ett rent antiöstrogen som kan användas vid postmenopausal bröstcancer. I tidigare studier användes dosen 250 mg i.m. var 4:e vecka. Två randomiserade studier har samanalyserats där denna dosnivå av fulvestrant jämfördes med anastrozol som andra linjens behandling för totalt 851 patienter med metastaserad bröstcancer (791). Resultaten var likvärdiga med en överlevnad på cirka 27 månader i båda grupperna. Man noterade signifikant mindre besvär av ledbiverkningar med fulvestrant jämfört med anastrozol (p = 0,0234). Fulvestrant 250 mg var 4:e vecka har också jämförts med TAM som första linjens behandling. Tiden till sjukdomsprogress var 6,8 månader för fulvestrant och 8,3 månader för TAM (HR 1,18, 95 % CI 0,98–1,44, p = 0,088) (828). Responsfrekvensen var drygt 30 % i båda grupperna.

Fulvestrant ges numera i dosen 500 mg i.m. var 4:e vecka, vilket visats vara effektivare än 250 mg var 4:e vecka i en randomiserad studie (829). Studien rekryterade 736 kvinnor med ER-positiv MBC i första-/andra linjens situation. Den högre dosen gav signifikant längre tid till progression med, 6,5 versus 5,5 månader (HR 0,80, 95 % CI 0,68–0,94).

Fulvestrant 500 mg i.m. var 4:e vecka som första linjens behandling har jämförts med anastrozol i en randomiserad fas 2-studie (830). Studiens primära effektvariabel clinical benefit rate (CBR) visade ingen skillnad (36 vs 35,5 %) medan tiden till progression var signifikant längre med fulvestrant 500 mg var 4:e vecka. Denna studie har nyligen uppdaterats med avseende på total överlevnad, en analys som utföll med fördel fulvestrant, 54 mot 48 månader med en riskkvot på 0,7 (0,50–0,98) (831). Analysen har dock svagheter, dels var inte överlevnadsanalysen förhandsbestämd och dels deltog inte 35/205 patienter i den uppföljning som föregick analysen (831). I en konfirmerande fas III-studie (FALCON) som randomiserade 462 kvinnor mellan fulvestrant 500 mg intramuskulärt var 4:e vecka eller anastrozol 1 mg dagligen per oralt (832) som första linjens behandling vid ER-positiv metastaserad bröstcancer. Progressionsfri överlevnad var 2,8 månader längre för kvinnor som behandlats med fulvestrant jämfört med anastrozol, riskkvot 0,80 (0,64–0,9999, p = 0,049). Total överlevnad kunde inte ännu beräknas. Det var fler patienter som drabbades av ledsmärtor och vallningar bland dem som fick fulvestrant (832).

Den så kallade FACT-studien som leddes från Sverige jämförde fulvestrant + anastrozol med enbart anastrozol som första linjens behandling för receptorpositiv MBC (833). I studien användes fulvestrant 500 mg som initial laddningsdos och en underhållsdos på 250 mg var 4:e vecka. Huvudfyndet var att kombinationen inte gav högre effekt än anastrozol enbart. Ytterligare en studie med samma frågeställning (834) visade däremot att fulvestrant + anastrozol var mer effektivt än anastrozol enbart. Trots att 41 % av kontrollarmens patienter korsades över till fulvestrant vid progress var den totala överlevnaden bättre för dem som randomiserats till fulvestrant + anastrozol, 47,7 månader jämfört med 41,3 månader för anastrozol enbart (HR 0,81, 95 % CI 0,65–1,00). Det positiva resultatet i den nordamerikanska studien kan möjligen förklaras av att 39 % patienter av patienterna hade primärt metastatisk sjukdom (jämfört med 13 % i FACT), 40 % hade fått tidigare endokrin behandling (jämfört med 68 % i FACT) och 1/3 hade fått adjuvant cytostatikabehandling (jämfört med 45 % i FACT); sammantaget var patienterna i SWOG-studien mindre förbehandlade.

För premenopausala kvinnor har värdet av LHRH-analogbehandling klarlagts i en metaanalys av fyra randomiserade studier med totalt 506 patienter med MBC (835). Man jämförde LHRH-analog enbart jämfört med LHRH plus TAM, och kombinationen visade en signifikant överlevnadsvinst med en HR på 0,78 (95 % CI 0,63–0,96). Även den progressionsfria överlevnaden var bättre med kombinationen, HR 0,70 (95 % CI 0,58–0,85) (835). Patienter vars cancer svarar på kombinationsbehandlingen kan som alternativ till LHRH-analog erbjudas kirurgisk ooforektomi.

Enbart AI ska inte användas vid pre- eller perimenopausal bröstcancer eftersom de inte sänker de perifera östrogennivåerna på samma sätt som hos postmenopausala kvinnor. Om AI ges till premenopausala ska det vara i kombination med LHRH-analog eller kirurgisk ooforektomi enligt ovan. Den formella evidensen för AI och LHRH-analog vid metastaserad sjukdom är mycket sparsam. I en liten fas 2-studie gavs goserelin plus anastrozol till 16 premenopausala kvinnor som progredierat på goserelin plus TAM (836). 75 % av kvinnorna uppnådde objektiv respons eller stabil sjukdom i minst 6 månader, och effektduration i median var mer än 17 månader.

21.3.1 Endokrin behandling kombinerat med mTOR hämmande läkemedel

En helt ny möjlighet till endokrint baserad behandling är att kombinera TAM eller exemestan med everolimus som är en mTOR-hämmare. Everolimus är ett peroralt läkemedel som hämmar PI3K/AKT-signalvägen (837, 838).

Denna hypotes har fått stöd i kliniska studier där den största inkluderade 724 kvinnor med ER-positiv MBC som hade progredierat på anastrozol eller letrozol (827). Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 mellan exemestan + everolimus och exemestan + placebo. Tiden till försämring var primär effektvariabel och för exemestan + everolimus noterades 6,9 månader jämfört med 2,8 månader för exemestan + placebo (HR 0,43, 95 % CI 0,35–0,54) enligt en lokal radiologisk bedömning. Skillnaden vid en central granskning av röntgenbilder var något mer markerad, 6,5 respektive 4,1 månader. I studien framkom att kombinationsbehandlingen gav mer biverkningar; grad 3–4 av stomatit, anemi, dyspné, hyperglukemi, fatigue och pneumonit var samtliga mer vanliga i samband med everolimusbehandling (827).

Everolimus har även kombinerats med TAM i en randomiserad fas 2-studie med TAM enbart i kontrollarmen (839). Studien rekryterade 111 kvinnor som alla hade fått tidigare behandling med AI. Den primära effektvariabeln CBR var gränssignifikant med 61 % och 42 % i everolimus + TAM respektive TAM enbart. Både tiden till försämring och den totala överlevnaden var bättre bland dem med tillägg av everolimus, med riskkvoten för TTP 0,54 (95 % CI 0,36–0,81) samt riskkvoten för total överlevnad 0,45 (95 % CI 0,25–0,81) (839).

21.3.2 Endokrin behandling kombinerad med CDK 4/6 hämmande läkemedel

Cyklinberoende kinaser har en nyckelroll i att driva cellen vidare till celldelning, just CDK 4/6 är knutet till övergången mellan G1 till S-fas. Genom utvecklingen av palbociclib, ribociclib och andra selektiva CDK 4/6 hämmare har den medicinska arsenalen mot ER-positiv bröstcancer fått viktiga tillskott. Värdet av palbociclib som tillägg till första linjens endokrina behandling letrozol har undersökts i en randomiserad fas II-studie vid metastaserad bröstcancer (840). Palbociclib gavs i dosen 125 mg dagligen peroralt i 3 veckor följt av 1 veckas vila osv. Studien innehöll 2 konsekutiva kohorter där kohort 1 utgjordes av patienter med säkerställt ER-positivitet och HER2-negativitet. Kohort 2 innehöll dessutom krav på amplifiering av Cyklin D1 och/eller bortfall av p16. Effekten av tillägg av palbociclib i termer av HR för progressionsfri överlevnad visade 0,3 i kohort 1 och 0,5 i kohort 2. Det sammanslagna resultatet var en signifikant förlängning av progressionsfri överlevnad med 20 månader för letrozol + palbociclib jämfört med 10 månader för letrozol enbart vilket motsvarade en HR på 0,49 (840).

Denna randomiserade fas II-studie har uppdaterats avseende totalöverlevnadsdata (841). Det föreligger i den presentationen ingen påverkan på överlevnaden (HR 0,837, 95 % CI 0,62–1,29, p = 0,281) (841). Inom parantes kan noteras att dessa fynd, med avsaknad av totalöverlevnadsvinst, stämmer väl med andra observationer, exempelvis effekten av everolimus där man sammalunda har en avsaknad av totalöverlevnadsvinst, trots en tydligt positiv effekt på den progressionsfria överlevnaden.

Data från ovanstående fas II-studie är i stort sett rekapitulerade i en placebokontrollerad och randomiserad fas III-studie hos 666 postmenopausala patienter med ER-positiv sjukdom. Medianen för den progressionsfria överlevnaden var 24,8 månader i palbociclib-gruppen medan den var 14,5 månader för letrozol enbart-gruppen i första linjens behandling (HR 0,58, 95 % CI 0,46–0,72, p<0,001) (842). Mestadels asymtomatisk grad 3–4 neutropeni noterades hos 66,4 % kombinationsarmen (1,4 % i letrozol-placeboarmen); febril neutropeni rapporterades hos 1,8 % i gruppen som erhöll palbociclib-letrozol.

I en studie där fulvestrant + palbociclib testades mot fulvestrant + placebo i andra linjens situation såg man en signifikant förlängd progressionsfri överlevnad (843). Den vanligaste biverkningen var neutropeni, 62 % mot 0,6 % till nackdel för palbociclib-tillägget, däremot ingen skillnad avseende neutropen feber, 0,6 % i båda armarna (843).

Ribociklib är en annan CDK 4/6 hämmare som tillsammans med letrozol har jämförts med letrozol och placebo som första linjens behandling i en randomiserad placebokontrollerad studie som inkluderade 668 kvinnor med ER-pos och HER2-neg MBC (844). Den primära effektvariabeln som var progressionsfri överlevnad utföll positivt med en HR på 0,56 (95 % CI 0,43–0,72). Vid 18 månader var överlevnad utan progress 63 % resp 42 % till fördel för letrozol + ribociklib. Data för total överlevnad var ännu inte mogna. Neutropeni G III–IV förekom hos 59 % hos de som fått letrozol + ribociklib mot 1 % hos de som fått letrozol + placebo (844).

Ytterligare en CDK 4/6 hämmare är studerad för andra linjen (en viss andel patienter behandlades efter återfall inom 12 månader efter adjuvant behandling, det vill säga 1:a linjen); 669 patienter randomiserades i en placebokontrollerad studie mellan abemaciclib plus fulvestrant respektive enbart fulvestrant för den metastatiska situationen. Den progressionsfria överlevnaden förbättrades signifikant till 16,4 månader för kombinationen jämfört med 9,3 månader (HR 0,553, 95 % CI 0,49–0,681, p<0,001). Abemaciclib-armen hade väsentligen mer diarré-biverkningar, 86,4 % jämfört med 24,7 %. Neutropeni-frekvensen var 46 % versus 4 %, denna CDK 4/6 hämmaren har alltså en annorlunda biverkningsprofil jämfört med palbociclib och ribociclib (845).

Palbociclib, i kombination med både letrozol respektive fulvestrant, fick "positive opinon" av EMA september 2016, godkännande av EU november 2016.

Det europeiska godkännandet av palbociclib, både i kombination med letrozol och med fulvestrant, kräver tillägg av LHRH-analog (ooforektomi) om behandling ges till pre- och perimenopausala kvinnor.

EMA har också gett "positive opinion" för ribociclib i juni 2017.

I Sverige har TLV i sitt beslut från juni 2017 kommit fram till ett hälsoekonomiskt godkännande av bara kombinationen av aromatashämmare plus palbociclib.

Det finns dock vissa bekymmer med det ställningstaganden; i en prospektiv- retrospektiv analys studerades effekten av aromatashämmare respektive fulvestrant hos patienter med östrogenreceptormutationer respektive inga påvisade mutationer som kunde påvisas i plasma från SoFEA-studien (Study of Faslodex versus Exemestane with or without Arimidex) (846) respektive PALOMA 3-studien (843). Östrogenreceptormutationsfrekvensen i plasma var 39 % i SoFEA-studien och 25,3 % i PALOMA 3-studien (847), följaktligen ingår relativt få individer, uppdelat på respektive behandlingsarm, vilket är en osäkerhetsfaktor.

Man noterade att effekten av fulvestrant var väsentligen bättre än för examestan avseende den progressionsfria överlevnaden hos de med mutationer (HR 0,52, 95 % CI 0,3–0,92, p=0,02), medan patienter som icke hade påvisade östrogenreceptormutationer i plasma inte visade någon skillnad i effekt av examestan respektive fulvestrant. I kombinationen av fulvestrant ± palbociclib förbättrades PFS på ett likvärdigt sätt oavsett om mutationer förelåg eller inte (847).

Sammanfattningsvis finns alltså tydlig biologisk rational varför palbociclib-fulvestrant kombinationen i vissa situationer synes vara en tydligt bättre kombination än när en CDK 4/6 hämmare kombineras med en aromatashämmare. Man riskerar för dessa individer med mutationer (29–39 % av antalet patienter) att få en suboptimal effekt av palbociclib om man kombinerar med en aromatashämmare (847).

21.4 Cytostatikabehandling vid metastatisk sjukdom

Sammanfattning

  • För patienter med påvisat receptornegativ cancer eller biologiskt aggressivt bröstcanceråterfall bör man direkt erbjuda cytostatikabehandling med hänsyn till tidigare given adjuvant behandling. Behandlingen omfattar oftast en antracyklin- och taxankombination i första linjens behandling (++++).
  • Ytterligare läkemedel med god dokumentation vid cytostatikabehandling av metastaserad bröstcancer är kapecitabin, vinorelbin, eribulin (ger ett par månaders överlevnadsvinst givet i linje 3 till 6) och gemcitabin tillsammans med paklitaxel (++++).
  • Cytostatikabehandling med längre duration ger en längre progressionsfri överlevnad samt total överlevnad än samma cytostatika med kortare duration (++++).
  • Patienter som svarat på flera linjers cytostatikabehandling bör alltså erbjudas ytterligare linjers behandling (++++).

Rekommendationer för cytostatikabehandling vid MBC

Första linjens behandling:

  • Antracyklinbaserad cytostatikabehandling. I regel rekommenderas monobehandling vid MBC, men FEC/EC är en väl beprövad kombination som kan övervägas som alternativ till epirubicin monobehandling (A).
  • Trippelnegativ MBC: Behandling med platinum i kombination med taxan eller gemcitabin kan övervägas i stället för antracyklinbaserad behandling. (C).

Andra linjens behandling:

  • Docetaxel eller paklitaxel eller vinorelbin som monobehandling eller i kombination, om dessa preparat inte ingått i första linjens behandling (A).

Tredje linjens behandling:

  • Kapecitabin, eribulin eller vinorelbin. Behandlingen bör gärna ges inom ramen för studier, men ska i princip alltid erbjudas för patienter som svarat på tidigare linjers behandling (B).

21.4.1 Allmänna principer

Patienter som har ett receptornegativt återfall eller patienter som progredierat på tidigare endokrin behandling bör alltid erbjudas cytostatikabehandling om deras medicinska tillstånd tillåter det. Cytostatikabehandling bör även starkt övervägas hos receptorpositiva patienter vid kliniskt snabb progress, i synnerhet då risken för organsvikt bedöms som stor.

Det saknas välgjorda studier som svarar på om man ska ge cytostatika som monobehandling sekventiellt eller kombinations-cytostatikabehandling, men slutsatsen i en nyligen publicerad översiktsartikel (848) är att monobehandling sekventiellt i regel är att föredra. Visserligen ger kombinationsbehandling i regel högre responsfrekvens och även längre tid till progression men mer toxicitet. Däremot finns det inga entydiga bevis för att kombinationsbehandling leder till förlängd total överlevnad (848). Tidigare metaanalyser har indikerat att kombinationsbehandling kan leda till förlängd överlevnad men värdet av dessa resultat kan ifrågasättas då de ingående studierna till stor del omfattar omoderna cytostatika (849). Bland relativt sentida studier som visat förlängd överlevnad kan detta oftast förklaras av att patienterna inte konsekvent har korsats över till det experimentella läkemedlet vid progress (594, 850, 851).

Om det bedöms som väsentligt att optimera chansen till en objektiv respons, till exempel vid svåra eller livshotande symtom, bör dock kombinations-cytostatikabehandling övervägas i första hand. Metaanalyser har vidare visat en måttlig överlevnadsvinst för längre duration jämfört med kortare samt för högre dosintensitet jämfört med lägre (849).

Överlevnad anses vid sidan av livskvalitet vara det viktigaste effektmåttet vid studier av metastaserad bröstcancer varför toxicitetsprofilen för en viss behandling alltid måste vägas mot patientens tillstånd när man väljer läkemedel.

I en nyligen publicerad metaanalys sammanställdes data från 11 randomiserade studier med totalt 2 269 patienter, där behandlingsarmarna innehöll samma typ av cytostatika men med olika duration (852). Analysen visade att längre behandlingsduration gav en måttlig förlängning av den totala överlevnaden (HR 0,91, 95 % CI 0,84–0,99). Förlängningen av den progressionsfria överlevnaden var mer uttalad med en riskkvot på 0,64 (95 % CI 0,55–0,76). Det är accepterat att frånvaro av progress i allmänhet är kopplat till bättre livskvalitet men tyvärr var det endast en av 11 studier som visade detta med en adekvat analys av livskvalitet (852). 

21.4.2 Första linjens cytostatikabehandling

Som första linjens cytostatikabehandling rekommenderas i regel antracyklinbaserad behandling vilket ger en signifikant förbättring av medianöverlevnaden jämfört med CMF-baserad behandling (849). I Sverige har det varit vanligt med epirubicin kombinerat med cyklofosfamid och 5-fluorouracil (FEC). Skälet till detta är att FEC är en väl dokumenterad regim med måttlig och i regel förutsägbar toxicitet även om det saknas formell evidens för att FEC-regimen i längden ger en bättre överlevnad än epirubicin som monobehandling (853).

För patienter som tidigare behandlats med antracyklin i den adjuvanta situationen är förstahandsvalet paklitaxel eller docetaxel. Doxorubicin (75 mg/m2) har jämförts med paklitaxel (200 mg/m2) i en randomiserad studie med 331 patienter (854). Signifikant bättre respons sågs i doxorubicinarmen, 41 % jämfört med 25 % (p=0,003), och tiden till progression var 7,5 jämfört med 4,2 månader till förmån för doxorubicin (p=0,001). Medianöverlevnaden var icke-signifikant skild, 18 månader för doxorubicin jämfört med 15 månader för paklitaxel (854).

I en annan studie av första linjens cytostatika randomiserades 326 patienter mellan 75 mg doxorubicin/m2 och docetaxel 100 mg/m2, båda givet var 3:e vecka (855). Den objektiva responsfrekvensen var 33 % för doxorubicinarmen och 48 % för docetaxelarmen (p=0,008). Tiden till sjukdomsprogress var 21 veckor i doxorubicinarmen och 26 veckor i docetaxelarmen (p = icke-signifikant (ns). Medianöverlevnaden var i stort sett identisk, 14 månader för doxorubicin och 15 månader för docetaxel (p = icke-signifikant (ns). Man såg mer hjärttoxicitet, illamående, kräkningar, stomatit, febril neutropeni och allvarliga infektioner i doxorubicinarmen. Diarré, neuropati och vätskeretention var mer vanligt i docetaxelarmen (855).

Pegylerat liposomalt doxorubicin används i viss mån vid behandling av metastaserad bröstcancer på grund av mindre hjärtbiverkningar än vid konventionell antracyklinbehandling, vilket är visat i jämförelse med doxorubicin (856). I studien som inkluderade 509 patienter var även alopeci, kräkningar och illamående samt neutropeni mindre vanligt med det pegylerade läkemedlet. Hand-fotsyndrom och mukosit var dock mera vanligt. Man kunde inte se några signifikanta skillnader för responsfrekvens, progressionsfri överlevnad eller överlevnad (21 vs 22 mån) (856).

Det har publicerats ytterligare en randomiserad studie med pegylerat doxorubicin kombinerat med cyklofosfamid jämfört med epirubicin och cyklofosfamid för antracyklinnaiva kvinnor i första linjens situation. Totalt 160 patienter randomiserades och den primära effektvariabeln responsfrekvens visade ingen signifikant skillnad, däremot sågs en ökad förekomst av neutropeni samt mukosit för armen med pegylerat doxorubicin (857).

En tredje randomiserad studie av 751 tidigare antracyklinbehandlade patienter har nyligen publicerats (581). Patienterna randomiserades mellan pegylerat doxorubicin 30 mg/m2 kombinerat med docetaxel 60 mg/m2, jämfört med docetaxel 75 mg/m2. Intervallet var 3 veckor i båda armarna. Tiden till progress var signifikant längre med kombinationsbehandlingen 9,8 jämfört med 7,0 månader (p=0,000001). Man såg ingen skillnad i överlevnad. Notabelt är att 34 % av patienterna i kombinationsarmen avbröt behandlingen på grund av toxicitet jämfört med 9 % i armen med docetaxel enbart (581).

Paklitaxel har jämförts med CMF+prednisolon i en randomiserad studie med 209 patienter (858) (++). Paklitaxel gavs i dosen 200 mg/m2 kontra klassisk peroral CMFP. Den objektiva responsfrekvensen var i paklitaxelarmen 29 % medan den i CMFP-armen var 35 % (p = 0,37). Tiden till sjukdomsprogress var 5,3 månader i paklitaxelarmen och 6,4 månader i CMFP-armen (p = 0,25). Medianöverlevnaden var 17,3 månader i paklitaxelarmen jämfört med 13,9 månader i den andra armen (p=0,068). I paklitaxelarmen såg man mer alopeci, perifer neuropati, myalgi och artralgi. I CMFP-armen såg man mer allvarlig leukopeni, trombocytopeni, mukosit och sjukdomsvård på grund av allvarliga infektioner. Livskvaliteten bedömdes dock vara i likvärdig i de båda armarna (858).

Som första linjens behandling har 267 patienter med MBC randomiserats mellan 5-FU, doxorubicin och cyklofosfamid (FAC) och doxorubicin och paklitaxel (AT) (850). För AT sågs signifikant fler responser (p=0,032) och längre tid till tumörprogression (p=0,034). Medianöverlevnaden var likaledes signifikant bättre med AT, 23,3 jämfört med 18,3 månader (p=0,013) (850).

Det finns även två studier med visad överlevnadsvinst av docetaxel kombinerat med antracyklin som första linjens cytostatikabehandling (859, 860). I dessa studier ingick 142 respektive 216 patienter som randomiserades mellan ET och FEC respektive AT och FAC (859, 860). Medianöverlevnaden för den taxanbaserade regimen var 34 jämfört med 28 månader respektive 22,6 jämfört med 16,2 månader (859, 860). Utöver dessa studier finns det fyra ytterligare studier som inte har kunnat påvisa någon överlevnadsvinst genom taxantillägg (861-864). Genomgående visar dock också dessa studier en något högre responsfrekvens för den taxanbaserade armen.

Inom ramen för Cochrane-samarbetet har man identifierat 20 studier av taxanbaserad behandling. Sjutton av dessa har publicerats med någon typ av resultat och 12 med någon typ av eventdata (865). Man finner en statistiskt signifikant överlevnadsvinst då alla linjers behandling tagits med och man registrerar 2 659 dödsfall av 3 643 randomiserade patienter. Om analysen däremot inskränker sig till första linjens behandling är HR inte längre signifikant (HR 0,92, 95 % CI 0,84–1,02, p = 0,12). I den globala sammanställningen finner man dock en signifikant förlängning av tiden till sjukdomsprogress (HR 0,87, 85 % KI, 0,81–0,93, p<0,0001). Studierna visade dock markanta tecken på heterogenitet. 

21.4.3 Andra och tredje linjens cytostatikabehandling vid MBC

För patienter som tidigare behandlats med antracyklin är vanligen en taxan förstahandsvalet. I en direkt jämförande studie med 449 patienter som randomiserades mellan docetaxel 100 mg/m2 och paklitaxel 175 mg/m2 gav docetaxel längre överlevnad, 15,4 månader jämfört med 12,7; HR 1,41 (95 % CI 1,15–1,73) (866). Även responsfrekvensen och tiden till progress var bättre för docetaxel.

I en studie av 392 patienter som tidigare fått antracyklinbaserad behandling jämfördes docetaxel med mitomycin + vinblastin. Responsfrekvensen var signifikant högre i docetaxelgruppen (p<0,0001) (851). Tiden till sjukdomsprogress var signifikant bättre för docetaxelarmen, 19 jämfört med 11 veckor (p=0,001). Medianöverlevnaden var likaledes förlängd, 11,4 jämfört med 8,7 månader till förmån för docetaxel (p=0,0097) (851). I en liknande, i huvudsak skandinavisk, studie med 283 patienter, där docetaxel jämfördes med 5-fluorouracil + metotrexat gjorde man samma principiella observationer med en signifikant förbättrad tid till progression till förmån för docetaxel, 6,3 jämfört med 3 månader (p<0,001) (867). I denna studie sågs dock ingen skillnad i medianöverlevnad, sannolikt beroende på studiens crossover-design.

Man kan dock inte dra slutsatsen att docetaxel alltid är att föredra framför paklitaxel. I de tre studierna ovan där docetaxel gett förlängd överlevnad har man genomgående använt dosen 100 mg/m2. På grund av biverkningsprofilen är denna dos svår att tolerera för många patienter med metastaserad bröstcancer. I praktiken används ofta doser kring 75 mg/m2 givet var 3:e vecka vilket i en randomiserad studie gav mindre biverkningar (neutropen feber, perifera ödem, asteni) men även lägre responsfrekvens, 23 % jämfört med 36 % för 75 mg/m2 versus 100 mg/m2 (583).

För docetaxel är inte veckovis behandling effektivare än behandling med 3 veckors intervall vilket styrks av en färsk metaanalys (868). Däremot får det anses visat att veckovis behandling med paklitaxel är effektivare än paklitaxel var 3:e vecka (869). Seidman och medarbetare rapporterade förlängd total överlevnad (24 vs 12 mån) för veckovis behandling, och även responsfrekvensen (42 % vs 29 %) samt tiden till progress (9 vs 5 månader) förbättrades, men det bör påpekas att av studiens 735 patienter var 158 historiska kontroller från en tidigare studie. Å andra sidan stöds resultatet av att man visat förbättrad överlevnad i den adjuvanta situationen i en stor randomiserad studie av paklitaxel veckovis mot var 3:e vecka (870) samt av en metaanalys i den metastatiska situationen (868). Den sistnämnda analysen präglas dock av stor heterogenitet i designen av de ingående studierna.

För antracyklinrefraktära patienter har man visat en signifikant överlevnadsvinst för vinorelbin jämfört med melfalan (871).

Nab-paklitaxel är albuminbundet till 130 nm-partiklar av paklitaxel med målsättningen att minska de toxiciteter som finns beskrivna för kremofor, som är ett av lösningsmedlen för paklitaxel.

Nab-paklitaxel har godkännande inom EU på basen av 106 patienter i två singelarmsstudier och 454 patienter i en fas 3-studie jämförande paklitaxel 175 mg/m2 givet var tredje vecka med nab-paklitaxel 260 mg/m2, också givet var tredje vecka (872). Nab-paklitaxel demonstrerade en statistiskt signifikant högre responsfrekvens, 33 versus 19 % (p=0,01) och statistiskt signifikant längre tid till sjukdomsprogress, 23 vs. 16,9 veckor (HR 0,75, p=0,006). Man såg i studien ingen överlevnadsvinst (p = 0,374), men däremot såg man en förbättring hos de individer som jämfördes i andra linjen eller mer (HR 0,73, p=0,024) (872). Incidensen av grad 4-neutrppeni var signifikant lägre för nab-paklitaxel, 9 versus 22 %; mer relevant – febril neutropeni skilde sig mellan armarna. Grad 3-sensorisk neuropati var dock mer vanligt i nab-paklitaxel-armen, 10 versus 2 % (p=0,01).

Ytterligare dokumentation föreligger i en nyligen publicerad metaanalys (873), fyra randomiserade studier ingick med 1 506 individer med nab-paklitaxel visavi paklitaxel och docetaxel respektive paklitaxel. Responsfrekvensen var likvärdig, så och den totala överlevnaden. Grad 3 och 4 hematologisk toxicitet var jämförbar, men den sensorisk neuropati var vanligare hos nab-paklitaxel-gruppen, 16,9 versus 10 % (HR 1,89, 95 % CI 1,36–2,61, p<0,001).

Sammanfattningsvis finns inga uppenbara fördelar med att använda nab-paklitaxel. Nab-paklitaxel har dock ett större tilläggsvärde i i andra- senare linjers behandling. För de individer som inte tolererar premedicinering med steroider är dock nab-paklitaxel ett relevant alternativ.

Kapecitabin är en peroral 5-fluorouracil-analog som i kombination med docetaxel har jämförts med enbart docetaxel i en randomiserad studie med 511 patienter (594). Kombinationen av docetaxel och kapecitabin gav en statistiskt signifikant överlevnadsvinst (p=0,01), 13,7 månader jämfört med 11,1 månader för enbart docetaxel (594). Båda behandlingarna gav dock hög frekvens av grad 3-biverkningar, 71 % för docetaxel + kapecitabin och 49 % för docetaxel enbart (594).

Kapecitabin har också jämförts med eribulin, som första-, andra- eller tredje linjens behandling, patienterna måste har erhållit både antracykliner och taxander. Man såg en trend till förbättrad totalöverlevnad med fördel för eribulin HR 0,88 (95 % CI 0,77–1,00), p=0,056) (874).

Biverkningarna skiljer sig åt mellan kapecitabin och eribulin; mer hudbiverkningar och diarré för kapecitabin medan man såg ett par procent med neutropen feber hos eribulingruppen samt en något högre frekvens av neurotoxicitet.

Gemcitabin i kombination med taxan har också undersökts i en studie med totalt 529 kvinnor som tidigare fått antracyklinbehandling (875). Man gav paklitaxel 175 mg/m2 var tredje vecka i båda armarna med tillägg av gemcitabin 1 250 mg/m2 dag 1 och 8 i experimentarmen. Studien visade en förlängd tid till progression och förlängd överlevnad i kombinationsarmen, 6,1 vs 4,0 månader respektive 18,6 vs 15,8 månader. Samtidigt sågs mer neutropenier, trötthet och neuropati i kombinationsarmen (875). Gemcitabin har även testats som första linjens behandling hos 397 kvinnor> 60 år med metastaserad bröstcancer där man gav 1 200 mg/m2 dag 1, 8 och 15. Kontrollarmen innehöll epirubicin 35 mg/m2 dag 1, 8 och 15. Resultaten för gemcitabin enbart var nedslående med endast 16 % responser jämfört med 40 % för epirubicin, och även överlevnaden visade fördel för epirubicin med 19 vs 12 månader (p=0,0004) (876).

För kvinnor med metastaserad bröstcancer som progredierar efter tidigare behandling med både antracykliner och taxaner är kapecitabin det bäst dokumenterade alternativet. Dock finns data endast från studier av fas 2-design, men 4 studier med totalt 500 patienter visar ändå konsistenta resultat med responsfrekvenser på 15–26 % och en medianöverlevnad på 10–15 månader samtidigt som toxiciteten är tolererbar, med grad 3–4-biverkningar som diarréer och hand-fotsyndrom hos 12 % respektive 15 % av patienterna (593).

Även pegylerat liposomalt doxorubicin har studerats i en studie av tidigare taxanbehandlade kvinnor där majoriteten även hade fått antracyklinbehandling (877). Totalt 301 patienter randomiserades mellan pegylerat doxorubicin och vinorelbin respektive mitomycin C kombinerat med vinblastin. Resultatet visade en jämförbar effekt mellan grupperna med en medianöverlevnad för liposomalt doxorubicin på 11 månader jämfört med 9 månader i kontrollarmarna (877).

Platinumbaserad behandling har historiskt använts sparsamt vid behandling av MBC och det finns ingen högkvalitativ studie som visar förlängd överlevnad. Man har dock sedan länge känt till att cisplatin/karboplatin i kombination med bland annat 5-fluorouracil eller paklitaxel kan ha god effekt vid MBC (878, 879).

Sentida studier har visat att trippelnegativ bröstcancer tycks ha en högre känslighet för platinumbaserad cytostatikabehandling, dock kommer denna kunskap framför allt från neoadjuvanta studier där man behandlat tumörer i stadium 2–3. I en nyligen publicerad systematisk översikt (880) såg man att trippelnegativa tumörer 3 gånger så ofta uppnådde patologisk komplett remission (pCR) vid platinumbaserad behandling jämfört med icke-trippelnegativa, samt att trippelnegativa oftare (RR 1,45) svarade med pCR på platinumbaserad behandling jämfört med icke-platinumbaserad behandling (880). Sammantaget anses det rimligt att erbjuda till exempel karboplatin kombinerat med paklitaxel eller gemcitabin i första eller andra linjens situation vid trippelnegativ MBC.

Det har saknats evidens för nyttan av cytostatikabehandling i tredje och fjärde linjen vid MBC. Studien som ändrade på detta, EMBRACE, inkluderade 762 patienter som var tungt förbehandlade med i median 4 tidigare cytostatikalinjer (881). Deltagarna randomiserades i proportionen 2:1 mellan eribulin och standardcytostatikabehandling med vinorelbin, gemcitabin och kapecitabin som vanligaste medel. Studien visade förlängd överlevnad med 2,5 månader med eribulin, 13,1 månader versus 10,6 motsvarande en riskkvot på 0,81 (95 % CI 0,66–0,99). I en uppdaterad överlevnadsanalys som krävdes av de europeiska läkemedelsmyndigheterna var den absoluta skillnaden 2,7 månader och överlevnaden vid 1 år var 54,5 % för eribulin jämfört med 42,8 % för standardgruppen. Neuropati är en vanlig biverkan vid behandling med eribulin. Studien saknade livskvalitetsanalys men en klinisk observation är att eribulin i allmänhet är väl tolerabel.

Under slutet av 1980-talet och början av 1990-talet genomfördes ett stort antal okontrollerade studier av konsoliderande högdoscytostatikabehandling hos patienter som svarat på konventionell induktionscytostatikabehandling (882, 883). Risken för selektionsbias som förklaring till dessa resultat framfördes (884). I dagsläget finns data rapporterade från tre randomiserade och prospektiva studier med totalt 469 patienter (885-887). Dessa studier visar ingen överlevnadsvinst för de patienter som fått högdoscytostatikabehandling som konsolidering. Det finns alltså inget stöd för att använda sig av konsoliderande högdoscytostatikabehandling med autolog stamcellstransplantation efter konventionellt doserad cytostatikabehandling (888).

 

 

21.5 Målriktad läkemedelsbehandling vid metastatisk sjukdom

Sammanfattning

  • För patienter med verifierat HER2-positiv sjukdom och som fått återfall bör cytostatikabehandling med taxaner ges i kombination med trastuzumab (++++).
  • Pertuzumab i kombination med trastuzumab givet tillsammans med docetaxel ger en tydlig överlevnadsvinst på 15,7 månader jämfört med trastuzumab + docetaxel. Pertuzumab ökar inte på ett markerat sätt toxiciteten och försämrar inte livskvaliteten (+++).
  • Trastuzumab-emtansin med eller utan pertuzumab ger ingen statistiskt signifikant förbättring av den progressionsfria överlevnaden, en tydlig trend till förbättrad responsduration och mindre biverkningar, jämfört med trastuzumab plus taxan (+++).
  • För ER-positiv och HER2-positiv bröstcancer ger tillägg av HER2-receptorblockad till endokrin behandling (trastuzumab + anastrozol, lapatinib + letrozol) förlängd progres-sionsfri överlevnad, men effekten tycks sämre än vid trastuzumab + cytostatika (++).
  • För HER2-positiva patienter som sviktat på cytostatikabehandling + trastuzumab kan fortsatt behandling med trastuzumab i kombination med kapecitabin rekommenderas (+++).
  • Lapatinib i kombination med kapecitabin kan också övervägas vid progress på trastuzumabbaserad behandling. Lapatinib + kapecitabin har även fördelen att vara en helt peroral regim, men biverkningarna av lapatinib är mer omfattande än av trastuzumab (+++).
  • För patienter som sviktat på flera linjers behandling som innehåller trastuzumab ger kombinationen trastuzumab + lapatinib en tydlig överlevnadsvinst jämfört med enbart lapatinib (+++).
  • För patienter som sviktat på en tidigare linje med HER2-baserad behandling ger trastuzumab-emtansin en tydlig överlevnadsvinst, i allmänhet utan besvärande biverkningar (+++).

Rekommendationer för HER2-riktad behandling vid MBC

  • Patienter med IHC 3+ överuttryck/amplifiering har bäst nytta av behandlingen och bör i första hand bli föremål för denna typ av behandling. Patienter med IHC 2+ ska alltid testas med FISH-teknik för att konfirmera HER2-status. Testningen sker med fördel på någon av metastaserna eftersom dessa kan ha ett annorlunda HER2-status jämfört med primärtumören. Behandling med trastuzumab bör i första hand ske i kombination med cytostatikabehandling. Under speciella omständigheter kan man tänka sig behandling med enbart trastuzumab.
  • Behandling med trastuzumab ska erbjudas patienter med tumörer som har starkt överuttryck (IHC3+/FISH-positivitet) av HER2 (A).
  • Trippelkombinationen pertuzumab, trastuzumab och docetaxel är den effektivaste behandlingen vid första linjens behandling av HER2-positiv MBC (A).
  • Trastuzumab-emtansin med eller utan pertuzumab som första linjen behandling kan övervägas om patienten har svårt att tolerera/acceptera ovanstående standardbehandlingar, eftersom biverkningarna är mindre men effekten på den totala överlevnaden är inte studerad visavi den nuvarande bästa standardregimen (B).
  • För HER2- och ER-positiva tumörer kan man också överväga trastuzumab kombinerat med endokrin behandling för dem som har svårt att tolerera cytostatikabehandling (B).
  • Vid progress på första linjens behandling som i regel inkluderar trastuzumab och en taxan, rekommenderas fortsatt behandling med trastuzumab i kombination med kapecitabin (A).
  • Randomiserade data i första och andra linjens behandling med samma cytostatikabehandling i båda armarna visar att trastuzumab har bättre effekt än lapatinib, och att lapatinib har mer biverkningar (A).
  • Kombinationen lapatinib och kapecitabin kan övervägas i andra och tredje linjens behandling (B).
  • Patienter som sviktat på anti-HER2-baserad behandling i första linjen bör erbjudas trastuzumab-emtansin (B).
  • Sammanvägda data visar alltså att flera linjers HER2-blockad, kombinerat med olika cytostatika ger tydliga överlevnadsvinster (A). Hur många linjers behandling man ska erbjuda är i dagsläget inte känt.

21.5.1 HER2-receptorblockerande läkemedel vid metastatisk sjukdom

Trastuzumab som monobehandling är måttligt effektivt vid metastaserad HER2-positiv bröstcancer. I en fas-2-studie (889) som inkluderade 222 tungt förbehandlade kvinnor uppnåddes objektiv respons hos 15 %. Bland dem vars tumör visade starkt överuttryck av HER2 (IHC 3+) var remissionsfrekvensen 18 %. Responsdurationen var 9,1 månader i median (889).

Trastuzumab givet tillsammans med cytostatika är en betydligt effektivare behandling än cytostatika enbart vid HER2-positiv MBC. I en epokgörande studie randomiserades 469 kvinnor med HER2-positiv MBC mellan cytostatika i kombination med trastuzumab eller enbart cytostatika (239). Medianöverlevnaden förlängdes genom tillägget av trastuzumab, 25,1 respektive 20,3 månader (HR 0,80, 95 % CI 0,64–0,99). Denna överlevnadsvinst är extra anmärkningsvärd eftersom ungefär två tredjedelar av patienterna i armen med enbart cytostatikabehandling erbjöds trastuzumab vid progress. Incidensen av hjärtsvikt (NYHA G3–4) var dock förhöjd bland de trastuzumabbehandlade, 16 % respektive 2 % bland dem som fått trastuzumab tillsammans med doxorubicin respektive paklitaxel. I kontrollgruppen var motsvarande siffror 3 respektive 1 % (239).

I ytterligare en prospektiv studie randomiserades 188 kvinnor till docetaxel med eller utan trastuzumab (890). Tillägget av trastuzumab till docetaxel gav i median 8,5 månaders förlängd överlevnad (p=0,0325). Även i denna studie fick en majoritet (57 %) av dem som randomiserats till docetaxel trastuzumabbaserad behandling vid progress. Grad 3- och 4-neutropeni var vanligare i kombinationsarmen, 32 % jämfört med 22 % i enbart docetaxelarmen, likaså neutropen feber som sågs hos 23 % respektive 17 % (890).

I en nordisk studie (HERNATA) jämfördes docetaxel + trastuzumab med vinorelbin + trastuzumab (891) vid HER2-positiv MBC. Sammanlagt 284 patienter randomiserades men någon signifikant skillnad mellan armarna avseende tiden till progress kunde inte ses (doce + T 12,4 månader; vino + T 15,3 månader), vilket gav en HR på 0,94 (95 % CI 0,71–1,25). Riskkvoten för total överlevnad var 1,01.

Docetaxelkombinationen gav signifikant mer biverkningar i form av neutropeni, neutropen feber, infektioner, neuropati, ödem och nagelpåverkan (891).

Pertuzumab är en antikropp som binds till en annan del av HER2-receptorn än vad trastuzumab gör och förhindrar dimerisering av HER2 med framför allt HER3. En studie av HER2-positiv MBC (892), n = 808, där man som första linjens behandling jämförde pertuzumab + trastuzumab + docetaxel med trastuzumab + docetaxel + placebo, visade en progressionsfri överlevnad på 18,5 respektive 12,4 månader med en HR på 0,62 (0,51–0,75) till pertuzumabkombinationens fördel (893). Det fanns ingen skillnad i hjärttoxicitet men diarréer och febril neutropeni var vanligare i samband med pertuzumabkombinationen (894). Hälsorelaterad livskvalitet har också analyserats i studien, utan att man kunnat påvisa någon negativ inverkan av pertuzumabtillägget (895). I den finala analysen var medianöverlevnaden för docetaxel + trastuzumab + pertuzumab hela 56,5 månader och i placebogruppen (doxetaxel + trastuzumab) 40,8 månader (HR 0,68, 95 % CI 0,56–0,84 (894). Effekten är dessutom i samma storleksordning oavsett om patienterna fått (neo-)adjuvant trastuzumab, denna grupp består dock bara 88 individer (896).

Det är också visat att patienten kan ha nytta av fortsatt trastuzumab vid progress under pågående trastuzumabbehandling. I en randomiserad studie där 156 patienter med progredierande HER2-positiv MBC fick antingen kapecitabin enbart eller kapecitabin tillsammans med fortsatt trastuzumab såg man en förlängd tid till progression för kombinationen, 8,2 månader jämfört med 5,6 månader för kapecitabin enbart, HR 0,69; p=0,0169 (897). Även responsfrekvensen var högre hos dem som fick fortsätta med trastuzumab, 48,1 % versus 27,0 %; p=0,0115. Däremot var det inte någon skillnad i total överlevnad mellan grupperna. Värdet av fortsatt HER2-blockad styrks också av nedanstående studier som inkluderar lapatinib.

I MARIANNE-studien randomiserades 1 095 patienter med avancerad bröstcancer med HER2-positiv sjukdom utan någon tidigare behandling för avancerad sjukdom i en 3-armad studie till behandling med trastuzumab plus en taxan, trastuzumab emtansin enbart och blockad med trastuzumab emtansin plus pertuzumab (898). PFS var likvärdig för behandlingsarmarna; 13,7 månader för trastuzumab plus en taxan, 14,1 månader för enbart trastuzumab emtansin (HR 0,91, 97,5 % CI 0,73–1,13, p = 0,13) och för kombinationsarmen 15,2 månader (HR 0,87, 97,5 % CI 0,69–1,08, p = 0,14). Den antitumorala effekten var 67,9 % för trastuzumab plus taxan, 59,7 % för trastuzumab emtansin och 64,2 % för kombinationsbehandlingen. Responsdurationen var 21,2 månader för kombinationsbehandlingen, 20,7 månader för enbart trastuzumab emtansin och 12,5 månader för trastuzumab plus taxan. Biverkningar av grad 3 eller mer var numeriskt högre i kontrollarmen; 54,1 % versus 45,4 % och 46,2 %. Avslutningsvis kan konstateras att de studerade experimentella behandlingsarmarna inte var statistiskt signifikant bättre, men de tolererades tydligt bättre och responsdurationen var numeriskt längre än för standardarmen med trastuzumab plus en taxan (898). Relevansen kan också diskuteras eftersom standardbehandling vid första linjens behandling numera är trastuzumab plus pertuzumab plus cytostatikabehandling (894).

Endokrin behandling i kombination med trastuzumab är undersökt i en randomiserad studie (899). Tvåhundrasju postmenopausala kvinnor med ER-positiv och HER2-positiv MBC randomiserades mellan anastrozol med eller utan trastuzumab. Det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad var signifikant bättre för kombinationsbehandlingen, 4,8 vs 2,4 månader (HR 0,63; 95 % CI 0,47–0,84). Medianöverlevnaden var dock inte signifikant bättre, 28,5 vs 23,9 månader. Den relativt korta tiden till progress i båda armarna stödjer hypotesen att ER-positiv och HER2-positiv bröstcancer är generellt mindre känslig för endokrin behandling, dock noteras att 21 % av patienterna hade ER-negativa tumörer vid centraliserad kontroll. En liten randomiserad studie där 31 kvinnor med ER-positiv och HER2-positiv MBC randomiserades till letrozol enbart och 26 till letrozol i kombination med trastuzumab (900) visade en mediantid till progression på 3,3 månader för letrozol och 14,1 månader för letrozol i kombination med trastuzumab (HR 0,67; p = 0,23).

Lapatinib är en liten molekyl som hämmar tyrosinkinasaktiviteten i HER2-receptorn, och den har även effekt på HER1, det vill säga EGFR. Lapatinib har studerats i en randomiserad studie med 399 patienter som sviktat på antracyklin/taxanbehandling/trastuzumabbehandling (901). Patienterna randomiserades mellan kapecitabin enbart och lapatinib + kapecitabin. Studiens primära effektvariabel var tiden till progression, som visade en signifikant skillnad till fördel för lapatinibkombinationen med 6,2 jämfört med 4,3 månader (HR 0,57, 95 % CI 0,43–0,77). För total överlevnad var det ingen signifikant skillnad (HR 0,78, 95 % CI 0,55–1,12). Ett bifynd i studien var färre fall med progress i CNS bland dem som fick lapatinib + kapecitabin, jämfört med dem som fick kapecitabin enbart (901).

En fas 2-studie på 242 patienter med hjärnmetastaser visade dock en låg aktivitet av lapatinib enbart (6 % objektiva responser) (902). I samma studie gavs tillägg av kapecitabin till lapatinib till patienter som progredierat i CNS på lapatinib enbart. Denna kombinationsbehandling visade högre aktivitet med en responsfrekvens på 20 % (95 % CI 3,0–34 %). I en brittisk sammanställning av behandlingsresultat av kombinationen kapecitabin och lapatinib ingick 34 patienter med hjärnmetastaser och bland dessa noterades en responsfrekvens på 21 % (95 % CI 9–39) (903).

Studien inkluderade 540 kvinnor med HER2-positiv MBC och jämförde lapatinib + kapecitabin med trastuzumab + kapecitabin (904). Den primära effektvariabeln var CNS som första progresslokal, men studien kunde inte påvisa någon formell skillnad mellan armarna, 3 % och 5 % för lapatinibkombinationen respektive trastuzumabkombinationen. Medianen för den progressionsfria överlevnaden var däremot längre med trastuzumabkombinationen, 8,1 jämfört med 6,6 månader (HR 1,30, 95 % CI 1,04–1,64, p=0,021). Den totala överlevnaden var 27,3 månader för trastuzumab med kapecitabin och 22,7 för lapatinib med kapecitabin, vilket dock inte var signifikant.

Ytterligare en stor (n = 652) direkt jämförande studie av lapatinib och trastuzumab som första linjens behandling av HER2-positiv MBC har rapporterats som ett mötesabstract (905). Studien avbröts efter en interimsanalys som visade signifikant sämre progressionsfri överlevnad med lapatinibkombinationen jämfört med trastuzumabkombinationen, i median 9,1 respektive 13,6 månader, HR 1,48 (95 % CI 1,20–1,83, p<0,001). Mer grad 3–4-biverkningar sågs i lapatinibarmen (diarré och utslag) (905).

Även för lapatinib finns data som stödjer kombinationsbehandling med AI. I en placebokontrollerad randomiserad studie som rekryterade 219 patienter med ER-positiv och HER2-positiv bröstcancer såg man en förbättrad progressionsfri överlevnad på 8,2 jämfört med 3,0 månader för letrozol + lapatinib respektive placebo + lapatinib (906). Relativ risk för progressionsfri överlevnad var 0,71 (95 % KI: 0,53–0,96). För total överlevnad sågs ingen skillnad, 33 månader i båda grupperna.

Lapatinib i kombination med trastuzumab jämfört med lapatinib enbart testades på 296 kvinnor med HER2-positiv MBC som hade progredierat på tidigare trastuzumabbaserad behandling (907). Den progressionsfria överlevnaden var signifikant bättre för trastuzumab i kombination med lapatinib jämfört med lapatinib enbart, motsvarande en riskkvot på 0,73 (95 % CI 0,57–0,93). Att även medianöverlevnaden förbättrades visades i en uppföljande publikation (908), total överlevnad för trastuzumab och lapatinib jämfört med lapatinib enbart gav en riskkvot på 0,74 (95 % CI 0,57–0,97) motsvarande en överlevnad som ökade från 9,5 till 14 månader.

Trastuzumab-emtansin (TDM-1) är ett läkemedel med betydande aktivitet mot HER2-positiv MBC. Det godkändes hösten 2013 som andra linjens behandling vid HER2-positiv MBC som tidigare behandlats med trastuzumab och cytostatika. I en studie med 991 patienter som progredierat efter trastuzumab i kombination med taxan randomiserades patienterna mellan TDM-1 och lapatinib i kombination med kapecitabin (909). Progressionsfri överlevnad i median var 9,6 månader för TDM-1 och 6,4 månader för lapatinibkombinationen. Det motsvarar en HR på 0,65 (95 % CI 0,55–0,77). Även den totala överlevnaden var bättre med TDM-1 jämfört med lapatinib plus kapecitabin, 30,9 respektive 25,1 månader, HR 0,68 (95 % CI 0,55–0,85). Förutom att trombocytopeni var vanligare vid TDM-1 var ett flertal andra biverkningar vanligare vid lapatinib plus kapecitabin (909).

21.5.2 Angiogeneshämmande läkemedel

Sammanfattning

  • Bevacizumab i kombination med cytostatika ger förlängd progressionsfri överlevnad jämfört med samma cytostatika enbart (++++).
  • Ingen studie har kunnat påvisa någon överlevnadsvinst med tillägg av bevacizumab till cytostatika (++++).

Rekommendationer för bevacizumab vid MBC

  • Bevacizumab ger vid första linjens paklitaxelbehandling en förlängning
    av tiden till sjukdomsprogress men inte förlängd överlevnad. I senare linjers behandling ser man ingen liknande effekt (B).

Den monoklonala antikroppen bevacizumab är riktad mot VEGF (vascular endothelial growth factor). Flera studier har undersökt värdet av bevacizumab i kombination med cytostatika jämfört med cytostatika enbart. Ingen av studierna har visat någon överlevnadsvinst, vilket framgår i en metaanalys av 5 randomiserade studier med totalt 2 887 patienter där HR var 0,95 (95 % CI 0,85–1,06) (910). För den progressionsfria överlevnaden var riskkvoten 0,7 (95 % CI 0,57–0,86) till fördel för bevacizumab plus cytostatika jämfört med cytostatika enbart. En subgruppsanalys mellan ER-positiva respektive ER-negativa samt PGR-negativa visade ingen skillnad i progressionsfri överlevnad HR 0,77 respektive 0,66). Metaanalysen ger alltså inget stöd åt uppfattningen att trippelnegativa patienter skulle ha större relativ nytta av bevacizumab. Tillägget av bevacizumab ökade också risken för följande grad 3–4‑biverkningar: hypertension, proteinuri, sensorisk neuropati samt hjärtpåverkan i form av nedsatt vänsterkammarfunktion och klinisk hjärtsvikt (910). Ytterligare ett problem är att det ännu inte finns några etablerade prediktiva markörer för bevacizumab även om genetiska polymorfismer i VEGF har rapporterats ha ett potentiellt prediktivt värde (911).

21.5.3 Checkpoint inhibitorer

Monoklonala antikroppar som slår ut immunreglerande molekyler såsom CTLA4, PD-1 och PD-L1 används sedan ett par år mot flera olika cancersjukdomar med betydande effekter. Inom bröstcancerområdet är de trippelnegativa tumörerna den subgrupp där behandlingseffekten med checkpoint-inhibitorer anses mest lovande. I en nyligen publicerad icke randomiserad fas Ib studie av PD-L1 hämmaren pembrolizumab screenades 111 patienter med metastaserad TNBC med avseende på PD-L1 expression och bland dessa hade 59 % PD-L1-positiva tumörer. Av dessa inkluderades 32 tidigare tungt behandlade kvinnor i studien (912). Toxiciteten beskrevs som acceptabel (led- och muskelsmärtor, fatigue och illamående). Fem patienter hade ≥ GIII-toxicitet och ett dödsfall beskrevs som behandlingsrelaterat (disseminerad intravasal koagulation). Fem av 27 evaluerbara patienter hade en objektiv respons och ytterligare 7 hade stabil sjukdom. Resultatet beskrevs som lovande och ett stort antal studier av checkpoint inhibitorer pågår och kan förväntas bli rapporterade inom en snar framtid.

21.6 Skelettstärkande behandling vid metastatisk sjukdom

Sammanfattning

  • Bisfosfonater, som helst ska ges intravenöst, eller denosumab subkutant, minskar de skelettrelaterade händelserna vid skelettmetastaserad bröstcancer (++++).

Rekommendationer för skelettstärkande behandling vid MBC

  • För kvinnor med skelettmetastaser rekommenderas, utöver standardbehandling (strålbehandling, ortopedisk kirurgi, endokrin behandling till receptorpositiva tumörer, cytostatikabehandling och för HER2-positiv sjukdom gängse behandling) tillägg av bisfosfonatbehandling (A) eller denosumab (B).

Bisfosfonater (i första hand klodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat) anses ha effekt genom att hämma osteoklastaktiviteten. Det finns också data som indikerar en direkt antitumoral effekt av bisfosfonater. Bisfosfonater absorberas i allmänhet dåligt och ojämnt vid peroral tillförsel. De senare generationernas bisfosfonater har klart högre potens än första generationens bisfosfonater.

En ny möjlighet till skelettstärkande behandling vid skelettmetastaserad MBC är den humana antikroppen denosumab som binder sig till RANKL, vilket är en faktor som har betydelse för nybildning och funktion av osteoklaster. Denosumab kan på så vis förhindra osteoklastmedierad bennedbrytning. I de flesta studier är skelettrelaterade händelser (SRE) primär effektvariabel. SRE är en kombination av patologiska frakturer, strålbehandling mot skelettmetastaser, skelettkirurgi och kompression av ryggmärgen.

I en systematisk översikt har resultatet från 9 studier med 2 800 patienter med skelettmetastaserad bröstcancer ingått i jämförelser av bisfosfonatbehandling med placebo eller ingen bisfosfonat (913). Bisfosfonater minskade risken för SRE med 15 % (RR 0,85, 95 % CI 0,77–0,94). De lägsta risknivåerna uppnåddes med intravenösa behandlingar med zoledronsyra (RR 0,59), pamidronat (RR 0,77) och ibandronat (RR 0,80). I en stor randomiserad studie var zoledronat i.v. minst lika effektivt som pamidronat i.v. Enligt Cochrane-översikten har bisfosfonater jämfört med ingen skelettstärkande behandling visat minskad smärta i 6 av 11 studier, och i 2 av 5 studier förbättrad livskvalitet (913). Det finns dock inget stöd för att ge bisfosfonater till kvinnor med MBC utan skelettmetastaser.

I tre studier med 3 400 patienter med skelettmetastaserad MBC och engagemang av skelettet var denosumab mer effektivt än zoledronat för att minska risken för SRE (RR 0,78, 95 % CI 0,72–0,85). Det var ingen skillnad i överlevnad mellan denosumab och zoledronat (913). Andelen patienter med minst en SRE var 5 % lägre i absoluta tal för denosumab jämfört med zoledronat, 36 % respektive 31 % (620).

Zoledronsyra ger oftare njurpåverkan medan denosumab oftare ger hypokalcemi. Båda preparaten ger en ökad risk för osteonekros i käken. Denosumab har fördelen att ges subkutant. Tillskott av kalcium och vitamin D3 ska ges till patienter som behandlas med denosumab eller zoledronat. Behandlingen med bisfosfonat respektive denosumab ges till dess att det inte längre är meningsfullt utifrån patientens allmäntillstånd.

Företaget Amgen har maj 2016 sänt ut ett brev till prövare med anledning av att man på ett mindre antal patienter noterat rebound-effekt avseende benmineralhalten resulterande i en ökad frakturfrekvens efter avslutat denosumabbehandling hos patienter med osteoporos (var god se kapitel 18). Om dessa fynd går att bekräfta i ytterligare undersökningar så är detta givetvis ett allvarligt observandum.  

21.6.1 Tillväxtfaktorerna erytropoetin och G-CSF/GM-CSF

Sammanfattning

  • Erytropoetin kan försämra grundsjukdomen varför det inte bör ges till patienter där behandlingen har en kurativ intention (+++).
  • Vid cytostatikabehandling av MBC bör man överväga dosreduktion i stället för G-CSF-stöd (+).

Rekommendationer för tillväxtfaktorerna G-CSF och erytropoetin vid adjuvant cytostatikabehandling och metastatisk sjukdom 

  • För kurativt syftande cytostatikabehandling är adekvat dosintensitet av betydelse. Tillägg av G-CSF bör då ges till de patienter som riskerar för låg dosintensitet (A). 
  • För palliativt syftande cytostatikabehandling rekommenderas i allmänhet inte G-CSF. I stället rekommenderas i allmänhet dosreduktion (B). 
  • Om patienten har anemi som är associerad med försämrad funktionsförmåga och livskvalitet bör man ge transfusion (A).
  • I princip är det en kontraindikation att använda erytropoetin hos cancerpatienter, speciellt om man har en kurativ intention, eftersom erytropoetinreceptorer kan vara uttryckta på cancercellerna (A).

Erytropoetinbehandling har i upprepade randomiserade studier visat sig höja blodvärdet hos en del av patienterna, vilket också beskrivits vara associerat med förbättrad livskvalitet. Ingen av de prospektiva och randomiserade studierna har dock säkerställt någon överlevnadsvinst. Däremot har en metaanalys av studier av erytropoetin vid cancerassocierad anemi visat en ökad risk för dödlighet samt ökad förekomst av tromboembolism hos erytropoetinbehandlade patienter (592). I dagsläget bör man därför vara mycket försiktig med användandet av erytropoetin.

Använder man G-CSF/GM-CSF kan man ge högre cytostatikabehandlingsdoser/högre dosintensitet, men i allmänhet ger det inte någon överlevnadsvinst (209). I ett par adjuvanta bröstcancerstudier har dock G-CSF-stödd cytostatikabehandling resulterat i färre bröstcanceråterfall och förbättrad överlevnad. G-CSF ger ofta upphov till biverkningar som led och muskelvärk, trötthet, hosta, hudutslag och diarré. 

21.6.2 Anti-emetikabehandlingar för att förhindra cytostatikainducerat illamående och kräkningar

Rekommendationer för antiemetika vid cytostatikabehandling 

  • Behandling med 5-HT3-receptorblockerare mot akut illamående och kräkningar är standardbehandling mot cytostatikainducerat illamående (A). 
  • Högdos-steroidbehandling rekommenderas mot akut och fördröjt illamående och kräkningar (A). 5-HT3-blockad efter dag 1 rekommenderas inte för behandling av fördröjt illamående.
  • För patienter med medel- eller högemetogen cytostatikabehandling (antracyklin-cyklofosfamidkombinationer, cisplatin) bör man använda en substans P-antagonist (A), speciellt hos yngre patienter.

Olika cytostatika är mer eller mindre emetogena och yngre individer har i allmänhet väsentligen mer problem. Moderna anti-emetika regimer medför att kurer kan genomföras med relativt ringa/inga problem hos patienterna. Basbehandling är 5-HT3-receptorblockerare mot akut illamående och kräkningar.

Steroidbehandling rekommenderas också som basbehandling (914) mot illamående och kräkningar, alltså inkluderande steroider även dagarna efter behandlingen. Viktigt att notera att 5-HT3-blockad efter dag 1 rekommenderas inte för behandling av fördröjt illamående. 

För patienter med medel- eller högemetogen cytostatikabehandling (antracyklin-cykrofosfamidkombinationer (högre doser av dessa är associerade med ytterligare problem och cisplatin) bör man använda en substans P-antagonist (915) speciellt hos yngre patienter. Denna medicin är speciellt bra mot fördröjt illamående. 

21.6.3 Aktuella frågeställningar för behandling av metastatisk sjukdom

En central fråga är att identifiera relevanta prediktiva biologiska faktorer som ger vägledning om effekten av endokrin respektive cytostatisk behandling och nya så kallade ”targeted drugs”. På sikt är målsättningen att kunna erbjuda mer skräddarsydda behandlingar utifrån tumörernas biologiska egenskaper visavi individen: allmäntillstånd, tidigare behandlingar och tumörbörda. Som ett framgångsrikt exempel på detta kan man se utvecklingen av användandet av olika anti-HER2-blockerande mediciner.

Ett flertal läkemedel testas för närvarande mot olika tyrosinkinaser bland annat med koppling till EGF- och VEGF-receptorfamiljerna, men hittills gjorda studier har i stort varit negativa (sunitinib) (916) för förbättrad totalöverlevnad, inklusive flertalet studier med bevacizumab (910). Målsättningen är att dessa behandlingsstrategier ska vara mer selektiva och skräddarsydda utifrån tumörens egenskaper. Det vore mycket angeläget att få fram nya mediciner med hög och selektiv effekt mot basal-liknande/trippelnegativ bröstcancer, där nuvarande behandlingsstrategier ger modesta effekter.