Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

20. Bröstcancerbehandling av äldre kvinnor

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

  • Äldre inkluderas alltför sällan i kliniska studier, varför evidensstödet för olika behandlingar bland äldre är väsentligen sämre.
  • Det är ytterst angeläget att även äldre patienter inkluderas i framtida studier.
  • Diagnostik och stadieindelning för äldre bör ske enligt samma principer som för yngre (++++).
  • Kronologisk ålder bör absolut inte ligga till grund för behandlingsrekommendationer, utan dessa bör i stället styras av tumördata, biologisk ålder samt förekomst av samsjuklighet (++++).

Rekommendationer

  • Kirurgi, strålbehandling och endokrin behandling bör i allmänhet erbjudas äldre på samma indikationer som yngre (A).
  • Risken för biverkningar av cytostatikabehandling är något större för äldre. Trots detta bör man för den äldre åldersgruppen inte exkludera cytostatikabehandling utan göra en detaljerad estimerad nytta-, riskanalys.
  • Vid HER2-positiv sjukdom bör även äldre patienter i allmänhet erbjudas en kombination av cytostatikabehandling (paclitaxel och vinorelin är bra alternativ för den äldre gruppen) och gängse anti-HER2 mediciner enligt principen för ”yngre patienter” (A).

20.1 Bakgrund

Hälften av alla nyinsjuknanden i bröstcancer drabbar kvinnor > 65 år. Av dessa är 35 % > 70 år vid diagnos, och 20 % är > 75 år. Andelen äldre kvinnor som kommer till behandling för nyupptäckt bröstcancer ökar också stadigt, i och med att befolkningen blir allt äldre. År 2011 diagnostiserades primär bröstcancer hos 4 152 kvinnor som var 65 år eller äldre (733).

Risken för bröstcancerdöd ökar med ökande ålder, och den lägsta relativa överlevnaden ses hos de allra äldsta (733-738). Den totala dödligheten i bröstcancer har minskat dramatiskt under de senaste 20 åren. För kvinnor > 80 år, och kvinnor > 70 år med ER-negativ sjukdom ses dock ingen förbättrad överlevnad (3, 739). Då dödligheten över tid minskar mer för yngre kvinnor, blir skillnaden i överlevnad mellan yngre och äldre allt större (740).

Andelen tumörer med gynnsamma karakteristika ökar med ökande ålder, men den bröstcancerspecifika överlevnaden är lägre hos äldre. Tumörer hos kvinnor > 65 år är något oftare ER-positiva, lågproliferativa och HER2-negativa samt har lägre grad av vaskulär invasion än tumörer hos yngre kvinnor (741-743). En inte obetydlig andel av äldre kvinnors tumörer har dock prognostiskt ogynnsamma karakteristika. Hos kvinnor > 70 år är 20 % av tumörerna ER-negativa, 7 % HER2-positiva, 20 % högproliferativa (Ki67 > 25 %) och nära 30 % Elstongrad 3 (744). Den metastatiska potentialen hos äldre kvinnors bröstcancrar förefaller heller inte vara lägre än för yngre kvinnor (745).

En viktig förklaring till den lägre överlevnaden för äldre är att de äldre kvinnornas tumörer diagnostiseras i senare stadier än hos yngre kvinnor (734, 743, 746, 747). Detta kan delvis förklaras av att de äldsta kvinnorna inte kallas till hälsokontroller med mammografi. Andra förklaringar är att många inte känner till att bröstcancer är en vanlig sjukdom även i högre åldrar (748, 749), att äldre självundersöker sina bröst mer sällan med ökande ålder (750) och att uppmärksamheten på förändringar i den egna kroppen avtar med åldern. En del äldre kvinnor tycker dessutom att de är för gamla för behandling, och de väntar därför med att söka vård för sina symtom (751).

Den relativt höga dödligheten i bröstcancer hos äldre kan dock endast delvis förklaras av sen diagnostik. Det finns även ett massivt vetenskapligt underlag som visar att äldre kvinnor i många fall får en inadekvat behandling under hela vårdkedjan, från diagnos till behandling av metastaserande sjukdom (734, 743, 746, 752-760). En svensk studie baserad på det regionala bröstcancerregistret i Uppsala-Örebro-regionen visar att äldre kvinnor genomgår mindre omfattande diagnostik, oftare opereras med mastektomi, opereras med mindre omfattande axillkirurgi samt mindre ofta får strålbehandling och cytostatikabehandling än yngre kvinnor med tumörer i jämförbart stadium (747).

Suboptimal behandling av äldre kan förklaras av:

  • brist på data från randomiserade studier av denna åldersgrupp
  • osäkerhet om tolerans för och toxicitet av behandling kontra behandlingsvinst
  • osäkerhet om behandlingens påverkan på andra sjukdomar och läkemedel (samsjuklighet)
  • osäkerhet om en patients kvarvarande förväntade livslängd
  • brist på data om äldre kvinnors behandlingspreferenser.

Trots att hälften av de kvinnor som drabbas av bröstcancer är > 65 år, utgör de bara 9 % av dem som inkluderas i kliniska prövningar (761). Med stigande ålder inkluderas allt färre; av cancerpatienter ≥ 75 år inkluderas 0,5 % i studier (762).

Samsjuklighet i form av hjärtsjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom, diabetes, hypertoni eller ledbesvär föreligger hos cirka 50 % av kvinnorna i 70-årsåldern. Antalet samsjukliga åkommor ökar med ökande ålder, men på grund av selektion är andelen patienter utan samsjuklighet tämligen konstant. Hälften av kvinnorna som diagnostiseras med bröstcancer vid ≥ 85 år är inte sjuka i övrigt (746). Samsjuklighet har i studier inte visat sig påverka valet av behandling (746) eller endast marginellt påverka valet av behandling (743, 752). Samsjuklighet är dock förklaringen till att andelen kvinnor som dör i bröstcancer i relation till andra åkommor minskar med ökande ålder. Över 65 års ålder är andra orsaker till död vanligare än bröstcancer, och ett större antal samsjukliga åkommor ökar denna risk. Bröstcancer är dödsorsak hos 32,4 % av kvinnor diagnostiserade vid 67–69 år och hos 17,8 % vid ≥ 90 år. Äldre kvinnor som inte opereras för sin bröstcancer har en högre risk för bröstcancerdöd än de som opereras, och denna risk överstiger risken för död i annan åkomma (735).

Med ökande ålder minskar den kvarvarande förväntade livslängden. Den individuella variationen är stor inom varje åldersgrupp, men också variationen minskar med ökande ålder. Enligt amerikanska data är den förväntade kvarvarande livslängden för kvinnor i median 16 år vid 70 års ålder, 12 år vid 75 års ålder, 9 år vid 80 års ålder och 6 år vid 85 års ålder (763).

Många studier visar att subjektiva bedömningsgrunder och personliga preferenser hos patienter, närstående och behandlande läkare till stor del styr valet av behandling (764, 765). Det finns till exempel studier som visar att etniskt ursprung, åldersskillnad mellan patient och läkare liksom doktorns kön spelar roll för valet av behandling (755, 758, 766, 767).

Det finns såväl epidemiologiska som randomiserade studier som visar att en adekvat kirurgisk och adjuvant behandling kan förbättra den bröstcancerspecifika överlevnaden även för kvinnor > 80 år (768). I studien från Uppsala såg man att den statistiskt säkerställda överdödligheten i bröstcancer hos kvinnor 70–84 år, jämfört med kvinnor 50–69 år, försvann då analyserna korrigerades för diagnosår, stadium och given behandling (747).

De nationella riktlinjerna för behandling av bröstcancer som gäller i dag omfattar behandling av bröstcancerpatienter i alla åldrar. Den behandling som de facto erbjuds äldre bröstcancerpatienter skiljer sig dock inte obetydligt från gällande rekommendationer.

Behandlingsrekommendationerna för äldre är i lägre utsträckning än i andra åldersgrupper evidensbaserade och variationerna i given behandling är stor. Kronologisk ålder bör inte ligga till grund för behandlingsrekommendationer, utan dessa bör i stället styras av tumördata, biologisk ålder samt förekomst av samsjuklighet.

20.2 Allmänna principer för primärutredning

Utredning av misstänkt bröstcancer hos äldre skiljer sig inte på någon väsentlig punkt från de principer som gäller för yngre och medelålders kvinnor. Vid misstanke om bröstcancer ska utredningen innefatta klinisk undersökning, mammografi och biopsi. Målet med utredningen ska vara att ställa en klar diagnos. Vikten av en klar preoperativ diagnos är snarast större för en äldre kvinna, eftersom man i ännu högre utsträckning vill minimera antalet kirurgiska ingrepp.

20.3 Allmänna principer för kirurgi

För majoriteten av kvinnor innebär primärbehandlingen ett kirurgiskt ingrepp. Bröstkirurgi är generellt förenat med en låg risk för sjuklighet och dödlighet. Åldern i sig innebär heller inte ökad risk – en frisk äldre kvinna har lika låg risk som en yngre kvinna (123, 769, 770). Förekomsten av samsjuklighet påverkar däremot den perioperativa risken, men de allra flesta äldre kan med moderna anestesiologiska metoder genomgå bröstkirurgi med en låg incidens av perioperativa komplikationer (770).

Precis som hos yngre kvinnor ska målet med kirurgin vara att åstadkomma god lokal tumörkontroll. Man bör inte kompromissa med radikaliteten i tron att man därmed ger en skonsammare behandling eller att äldre kvinnor inte har nytta av radikal kirurgi på grund av sin ålder. De allra flesta lokala återfall uppkommer inom tre år från primäroperationen, och även 90-åriga kvinnor har i median en längre förväntad överlevnad än så. Betydelsen av ett adekvat kirurgiskt ingrepp är snarast större för äldre kvinnor eftersom det finns färre alternativ för postoperativ behandling.

De stora randomiserade studierna om bröstbevarande kirurgi och mastektomi inkluderade inga kvinnor över 70 år. Det finns dock kompletterande randomiserade studier av den äldre åldersgruppen, vilka bekräftar att resultaten är tillämpliga även här (771, 772). Bröstbevarande kirurgi ger en lika god överlevnad och en bättre livskvalitet än mastektomi. Hos kvinnor > 70 år, precis som hos yngre kvinnor, är mastektomi associerad med fler armproblem och en försämrad kroppsuppfattning jämfört med bröstbevarande kirurgi (771, 773). För unga kvinnor väger den förbättrade livskvaliteten tungt vid behandlingsbeslut. Kosmetik kan vara av mindre betydelse med ökande ålder, men en majoritet av de äldre föredrar bröstbevarande kirurgi trots behovet av postoperativ strålbehandling (774, 775).

Bevarad kroppsuppfattning har visat sig ha stor betydelse för livskvalitet och psykisk hälsa i alla åldrar, liksom patientens eget inflytande i beslutsprocessen (773). Ett bröstbevarande ingrepp bör således vara standard för kvinnor utan allvarlig samsjuklighet, vilket innebär att indikationerna ska vara desamma som hos yngre och medelålders kvinnor. Vid allvarlig samsjuklighet, vid större tumörer och då kvinnan själv inte anser att en bröstförlust har någon betydelse för livskvaliteten är dock mastektomi ett bättre alternativ för att om möjligt kunna avstå från strålbehandling.

Vid operationen är det, precis som hos yngre, viktigt att fastställa axillstatus då detta kan påverka den postoperativa onkologiska behandlingen vad gäller både strålbehandling och adjuvant systemisk behandling. Förutom adekvat diagnostik är målet med axillingreppet att åstadkomma en så god lokal tumörkontroll som möjligt. Den armsjuklighet som är förenad med axillarutrymning har lett till diskussioner kring ingreppets nödvändighet, i synnerhet när det gäller äldre kvinnor med hormonreceptorpositiv, körtelnegativ sjukdom och reducerad förväntad överlevnad (776, 777). Risken för armsjuklighet minskar med ökande ålder (295), och statistiskt ses en sänkt livskvalitet endast under de första 6 postoperativa månaderna (777). Sedan införandet av sentinel node-tekniken behöver dock vinsterna med ett axillaringrepp sällan ifrågasättas. Sentinel node-biopsi kan utföras på samma indikationer som för yngre och medelålders kvinnor (743), och studier visar att sentinel node-biopsi hos äldre ger tilläggsinformation som signifikant påverkar beslutet om onkologisk efterbehandling (778, 779). Med tanke på den långa förväntade överlevnaden även i hög ålder bör en axillarutrymning utföras vid känd metastasering eller positiv sentinel node för att uppnå en så god lokal tumörkontroll som möjligt.

Behandling av äldre med primär tamoxifenbehandling utan efterföljande kirurgi har studerats inom ramen för sex olika randomiserade studier (771, 780-783). År 2006 publicerades en Cochranerapport med en metaanalys av resultaten (250). Studien visade att tamoxifenbehandling enbart ger en sämre lokal kontroll än kirurgi, men inte någon statistiskt signifikant försämring av överlevnaden. Cirka 80 % av patienterna svarade initialt på primär tamoxifenbehandling, men responsen kvarstod i medeltal endast i 1,5–2 år. Vid progress krävs behandling med kirurgi alternativt strålbehandling för att uppnå lokal kontroll, och detta i ett senare och mer avancerat stadium av sjukdom samt i en högre ålder. I Cochranerapporten drog man slutsatsen att primär endokrin behandling endast ska erbjudas kvinnor med hormonreceptorpositiva tumörer, vilka man vid en multidisciplinär konferens bedömt som icke-operabla (A).

Behandling med aromatashämmare (AI) till postmenopausala kvinnor har i den neoadjuvanta situationen visat bättre resultat än behandling med TAM med avseende på klinisk och radiologisk respons. Den leder dessutom till en ökad andel som genomgår bröstbevarande kirurgi (252). Det saknas dock studier med långtidsuppföljning av patienter som inte fått efterföljande kirurgi.

20.4 Postoperativ strålbehandling

EBCTCG:s översikt av postoperativ strålbehandling visar att den relativa risken för lokalt återfall minskar med två tredjedelar och att den bröstcancerspecifika överlevnaden ökar efter såväl bröstbevarande kirurgi som mastektomi (264). Även om äldre var underrepresenterade i analysen får resultaten anses ha god evidens avseende lokala återfall, men mer tveksamt när det gäller överlevnad. Vid en uppdaterad analys av EBCTCG:s översikt av postoperativ strålbehandling 2011 presenterades också data stratifierat på ålder (265). För kvinnor 70 år och äldre innebar strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi en absolut reduktion av risken för återfall vid 10 år på 8,9 % (17,7 % utan RT, och 8,8 % med RT). Från overview-studien har nyligen data för patienterna > 70 år publicerats i modifierad form i en översikt (466).

Tabell från Williams et al (466), sin tur modifierad från Darby et al (265): Risk för bröstcanceråterfall vid 10 år för patienter i randomiserade studier av strålbehandling eller inte och/eller TAM eller inte.

Risken för lokala återfall efter bröstbevarande kirurgi minskar med ökande ålder (295, 784), och därmed minskar också den absoluta vinsten av strålbehandlingen (264). Då även adjuvant systembehandling sänker risken för lokala återfall har flera randomiserade studier genomförts där man i väldefinierade grupper med extra låg risk för lokala återfall avstått från strålbehandling. Man har här noterat en låg incidens av lokala återfall även då man avstått från strålbehandling, men strålbehandlingen har alltid inneburit en vinst (222, 298, 785). I en nyligen publicerad långtidsuppföljning av CALGB 9343-studien randomiserades kvinnor > 70 år med ER-positiva stadium 1-tumörer mellan tamoxifenbehandling enbart och TAM i kombination med strålbehandling. Enligt resultatet var risken för lokoregionalt återfall vid 10 år 10 % respektive 2 % (455).

Den absoluta vinsten av strålbehandling på lokoregionala återfall efter mastektomi är oberoende av ålder (264), och för kvinnor ≥ 70 år med högrisksjukdom ses även en förbättrad överlevnad (222).

Äldre förefaller tolerera strålbehandling lika bra som yngre; de har varken ökad risk för hudkomplikationer eller fler behandlingsavbrott (786-789). Värdet av strålbehandlingen måste dock alltid ställas mot behandlingens potentiella risker för bieffekter på hjärta och kärl.

Postoperativ strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi och mastektomi ges således enligt de vårdprogram som gäller regionalt och nationellt, precis som till yngre kvinnor.

20.5 Postoperativ endokrin behandling

Eftersom cirka 80 % av äldre kvinnor med bröstcancer har en hormonreceptorpositiv sjukdom utgör endokrin behandling basen i den postoperativa systemiska behandlingen. De goda effekterna av postoperativ endokrin behandling är väl dokumenterad även hos äldre kvinnor (264). De två viktigaste läkemedelsgrupperna är TAM och AI, och effekten av dessa läkemedel är i stort sett likvärdig. Aromatashämmarna har dock i studier visat sig ge en något bättre fjärrmetastasfri och sjukdomsfri överlevnad samt en reducerad risk för kontralateral bröstcancer jämfört med TAM (510, 790-792). De randomiserade studierna rörande behandling med AI har inkluderat ett signifikant antal kvinnor ≥ 65 år, och publicerade subgruppsanalyser har visat att effekten av behandling är oförändrad i hög ålder (793). Rekommendationerna rörande endokrin behandling i de regionala och nationella vårdprogrammen gäller också för äldre kvinnor.

När det gäller äldre kan biverkningspanoramat ha en stor betydelse för valet av endokrin behandling. Vid behandling med AI ses en lägre incidens av tromboembolism och cerebrovaskulära komplikationer, medan frakturer och muskel- och skelettsmärtor är mer frekventa.

Vid endokrin behandling bör man också undvika kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner; med ökande ålder ökar också läkemedelsanvändningen. Genom sin påverkan på cytokrom P450 kan vissa antidepressiva, antiarytmika och antihistaminer minska effekten vid tamoxifenbehandling (794).

20.6 Postoperativ cytostatikabehandling

Äldre kvinnor med gott allmäntillstånd och utan komplicerande sjuklighet tolererar i regel postoperativ cytostatikabehandling lika bra som yngre (795, 796). Behandlingseffekten vid cytostatikabehandling förefaller också vara oberoende av ålder, enligt en metaanalys med långtidsuppföljning. Den relativa vinsten med avseende på överlevnad ses oberoende av hormonreceptorstatus och lymfkörtelstatus (571). Risken för allvarliga biverkningar på bland annat hjärta och benmärg ökar dock med stigande ålder och måste vägas mot den individuella risken för återfall (797). Det faktum att de flesta tumörer hos äldre är hormonreceptorpositiva gör att cytostatikabehandling mer sällan behöver övervägas. För äldre kvinnor med hormonreceptorpositiv lymfkörtelnegativ sjukdom är den absoluta vinsten av cytostatikabehandling begränsad (571, 786, 798). För friska kvinnor med hormonreceptornegativ eller hormonreceptorpositiv lymfkörtelpositiv bröstcancer ger cytostatikabehandling ungefär samma reduktion av återfallsrisken som för yngre kvinnor (513, 571, 757, 799-801).

Eftersom dokumentationen för cytostatikabehandling hos äldre är svag är det angeläget att de kvinnor som genomgår sådan behandling inkluderas i de studier som görs just på äldre kvinnor. Alltför enkla regimer och dosreduktioner kan påverka resultaten negativt. I en randomiserad studie inkluderande 633 kvinnor > 65 år jämfördes standardcytostatikabehandling (CMF eller AC) med monobehandling kapecitabin – en behandling som förväntades ha en lägre toxicitet i den äldre åldersgruppen (802). Vid en medianuppföljning på 2,4 år visade sig standardcytostatikabehandling dock ge en avsevärt bättre sjukdomsfri och total överlevnad jämfört med kapecitabin. Toxiciteten var måttlig oavsett regim.

20.7 Postoperativ trastuzumabbehandling

Dokumentationen för postoperativ behandling med trastuzumab som tillägg till cytostatikabehandling saknas till stora delar för kvinnor > 70 år (607, 803-805). Ingen av de randomiserade studierna har redovisat data från subgruppsanalyser baserade på ålder. I HERA-studien är endast 16 % av de 5 000 inkluderade patienterna > 60 år, vilket innebär en otillräcklig statistisk styrka för subgruppsanalys (793). Det finns inte några medicinska skäl för att effekten av behandling skulle skilja mellan åldersgrupperna, och därför rekommenderas äldre kvinnor med gott allmäntillstånd och utan komplicerande sjuklighet behandling på samma indikationer som yngre kvinnor (D). Vid behandling av äldre måste man dock rikta extra uppmärksamhet mot den ökade risken för hjärttoxicitet som har noterats i samband med trastuzumabbehandling (793, 806). Cytostatika som kan vara extra lämpliga i kombination med anti-Her mediciner är paclitaxel och vinorelbin.

20.8 Uppföljning efter behandling

Precis som hos yngre kvinnor bör uppföljningen avgöras utifrån tumörens allvarlighetsgrad, den givna postoperativa behandlingen och kvinnans övriga hälsotillstånd.

Vid låg risk för återfall räcker det i de flesta fall med årliga mammografikontroller i kombination med möjlighet att kontakta bröstsjuksköterska vid behov. Mammografikontrollerna sköts med fördel via de kallelsesystem som redan finns på landets mammografienheter. Eftersom mammografihälsokontrollerna upphör senast vid 74 års ålder måste därefter lokala lösningar sökas.

Vid tumörer med större risk för återfall är det rimligt med kliniska kontroller i kombination med årliga mammografikontroller i 5 år.

Vid förekomst av annan komplicerande sjuklighet kan kontrollerna med fördel överföras till patientens ordinarie läkare.