Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

19. Bröstcancer i samband med graviditet

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

  • Adekvat trippeldiagnostik ska utföras även hos gravida (++++).
  • Mellannålsbiopsi rekommenderas eftersom finnålsaspiration har en lägre sensitivitet under graviditet och amning (++++)
  • Kirurgi kan utföras under alla delar av graviditeten (++++).
  • Sentinel node-biopsi kan utföras med enbart isotop (++).

Rekommendationer

  • Cytostatikabehandling under första trimestern är kontraindicerad (D).
  • Cytostatika given i andra och tredje trimestern innebär en låg risk för fostret, och lägre än en prematur förlossning.
  • Efter 14 veckors graviditet (vecka 16) kan cytostatikabehandling ges. Företrädesvis ges antracyklinbaserade regimer (A). Metotrexat ska inte ges, inte heller 5-fluorouracil (D).
    Taxaner kan ges men om möjligt bör man överväga att vänta till efter förlossningen (A).
  • Trastuzumab och antiöstrogen behandling är kontraindicerat under graviditet och ska ges
    först efter förlossningen (D).
  • Strålbehandling bör inte ges under graviditet men kan efter partus ges enligt gängse indikationer (A)

19.1 Inledning

Var fjärde bröstcancer före 35 års ålder och var tionde före 40 års ålder diagnosticeras under graviditet eller inom 1–2 år efter förlossning (633, 634). Bröstcancer är, efter melanom, den näst vanligaste cancerformen under graviditet (1 per 3000 graviditeter), och den vanligaste cancerformen under det första året postpartum (635). Incidensen av graviditetsrelaterad bröstcancer ökar vilket kan förklaras av att barnafödande successivt förläggs till allt högre ålder (636). Behandling av bröstcancer under pågående graviditet ställer stora krav på ett multidisciplinärt samarbete för optimal behandling av mamman med minsta möjliga risk för fostret.

19.2 Tumörbiologi och prognos

Kvinnor med bröstcancer under graviditet har jämfört med andra unga kvinnor med bröstcancer tumörer i mer avancerat stadium (större tumörer, oftare lymfkörtelengagemang) och med mer ogynnsamma karakteristika (oftare grad III, receptornegativitet och hög proliferation). Prognosen är dock densamma som för icke-gravida kvinnor med samma ålder, stadium och tumörbiologi (637, 638).

19.3 Utredning

Trippeldiagnostik i samband med graviditet och amning är svår på grund av hög brösttäthet och kraftig epitelcellsproliferation där tätheten kan kvarstå upp till 5 mån efter avslutad amning. Ultraljud har bättre sensitivitet än mammografi vid graviditet och är förstahandsundersökningen vid tumördiagnostik (639-641). Vid malignitetsmisstanke rekommenderas tillägg av bilateral mammografi vilket kan utföras utan risk för fostret (642). Vid digital mammografi är stråldosen till fostret < 4 mGy. Doser under 50 mGy anses inte ge någon ökad risk för missbildningar eller fosterdöd (643, 644).

Finnålscytologi vid graviditet och amning kan på grund av den ökade proliferationen och mängden blod- och lymfkärl vara svårbedömd (645) och mellannålsbiopsi rekommenderas för en högre diagnostisk säkerhet (646, 647). Risken att utveckla mjölkfistel efter mellannålsbiopsi är liten och kan reduceras genom användande av en tunnare kanyl samt god hemostas (648).

Tilläggsvärdet och säkerheten med MR under graviditet är omdiskuterat (644, 648). Enligt internationell konsensus bör MR under första trimestern undvikas då säkerhetsaspekterna inte anses fullt kartlagda (649), medan MR under andra och tredje trimestern anses säkert (650). I senaste rekommendationerna från American College of Radiology respektive American College of Obstetricians and Gynecology anses dock MR utan kontrast säkert under hela graviditeten (651, 652). Gadoliniumkontrast passerar placenta och har i höga doser visat sig teratogent i djurförsök (651). I de fåtal fall där gadoliniumkontrast givits under första trimestern har man inte sett några fosterskador (653), men underlaget är litet och kontrollerade studier saknas.

Undersökningar med datortomografi, scintigrafi och PET rekommenderas inte under graviditet, och bör absolut helt undvikas under 1:a trimestern (646, 647, 654, 655). Vid fjärrmetastasutredning under graviditet är lungröntgen och ultraljud lever förstahandsvalen, vilka anses säkra att utföra under graviditet (646, 654). Fjärrmetastasutredning kan också skjutas fram till efter graviditeten (647). Datortomografi thorax respektive buk ger fostret stråldoser om 0,2 respektive 4 mGy, CT skalle 0 mGy. CT bäcken motsvarar en dos om 25 mGy, skelettscint 4–5 mGy (656) och PET 1–2 mGy (657), det vill säga doser som väl underskrider de tröskelnivåer där skadliga effekter på fostret kan ses (658). Stråldoser om 50–100 mGy under mycket tidig graviditet kan leda till spontanabort (655). Största risken för missbildningar ses under graviditetsvecka 3–12 (vid stråldoser > 50–100 mGy) (658, 659). Under andra och tredje trimestern kan höga stråldoser ge tillväxthämning, mental retardation och missbildningar av CNS och gonader. Mental retardation kan ses vid doser runt 60 mGy under graviditetsvecka 8–15, och vid doser om 250 mGy under graviditetsvecka 16–25 (658). Efter graviditetsvecka 26 är teratogena effekter extremt osannolika med de stråldoser som diagnostiska undersökningar ger (660).

19.4 Behandling

Behandlingen av bröstcancer under pågående graviditet ska likna den som unga icke-gravida får i mesta möjliga mån, det vill säga vara baserad på ålder och tumörbiologi, men med hänsyn tagen till graviditetsvecka (649). Avbrytande av graviditet behöver mycket sällan diskuteras och ger inte modern någon överlevnadsvinst (661). Prematur förlossning, det vill säga före vecka 37, ska undvikas då inte heller detta ger någon överlevnadsvinst för modern men en ökad risk för kognitiv nedsättning hos barnet (662, 663).

19.4.1 Kirurgi

Kirurgi kan utföras under graviditet oavsett graviditetslängd (664). Risken för spontanabort i samband med anestesi/operation är störst under första trimestern (664). Graviditeten innebär en ökad aspirations- och trombosrisk vid kirurgi (665). Premedicinering med antacida bör ges, 6h:s preoperativ fasta rekommenderas liksom intubation. Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin bör ges. NSAID/ASA/coxiber är kontraindicerade under sista trimestern och bör även undvikas under 1: a och 2: a trimestern. Obstetriker bör vara inblandad i vårdplanering. Vid operation kan kontroll av hjärtljud kan göras direkt pre- och postoperativt och efter andra trimestern kan intraoperativ fetal monitorering diskuteras. Vid framskriden graviditet bör patienten placeras lätt vänstertippad med kilkudde på operationsbordet för att undvika vena cava-kompression (665).

Den kirurgiska behandlingen av bröstcancer vid graviditet bör följa de generella kirurgiska riktlinjerna. Bröstbevarande kirurgi görs på samma indikationer som vanligt (649, 666). Strålbehandling kan startas först efter avslutad graviditet, men tidsspannet mellan operation och strålbehandling är sällan ett bekymmer då majoriteten av dessa patienter behöver cytostatikabehandling däremellan (649). Vid mastektomi är direktrekonstruktion med expanderimplantat inte rutin, men inte heller kontraindicerat eftersom det endast marginellt ökar operationstid och risk för komplikationer (667, 668). Vid sentinel node-biopsi ges ordinarie isotopdos (20 MBq) på operationsdagens morgon (669-671). Denna dos ger < 20 mGy till fostret (672), det vill säga en låg, icke-fosterskadande dos. En högre isotop-dos given dagen före kirurgi bör undvikas (649, 666). Huruvida blåfärg är säkert under graviditet är mer kontroversiellt (671, 673, 674). På grund av den förhållandevis höga risken för anafylaxi och sekundära effekter på fostret brukar blåfärg undvikas; (666, 674).

19.4.2 Strålbehandling

Strålbehandling under pågående graviditet rekommenderas inte och ska skjutas fram till efter förlossning (649). Långtidseffekter efter exponering för strålbehandling in utero är begränsad (658). Stråldoser >100 mGy under första och andra trimestern ger en ökad risk för missbildningar och utvecklingsstörning (658), och risken för barncancer och leukemi ökar något (675). Stråldosen till fostret är beroende av avståndet från strålfältet, graviditetsvecka, mängden läckstrålning samt om avskärmning med blyskydd används. Blyskydd kan reducera dosen mot fostret med 50–70 % (676). Under första graviditetsmånaderna ligger livmodern skyddad nere i bäckenet och med adekvat avskärmning kan dosen till fostret bli bara 0,1–0,3 % av dosen mot bröstet, varvid risken för missbildningar är låg. Mot slutet av graviditeten ligger fostret närmare strålfältet och kan få upp till 2 Gy vid samma typ av behandling (677). I en fantommodell av en gravid kvinna utsatt för tangentiell strålbehandling om 50 Gy mot bröst och bröstkorgsvägg har man visat att stråldosen till fostret med blyskydd blir 22 mGy under första trimestern och 70 mGy under andra trimestern (676). Stråldoser mot bröstet kan alltså understiga tröskelvärdena men bör ändå skjutas till efter partus om inte vinsterna för modern vida överstiger riskerna för barnet (678).

19.4.3 Cytostatikabehandling

Randomiserade studier av cytostatikabehandling vid graviditet saknas. Kunskapen baseras på retrospektiva studier och fallrapporter.

Cytostatikabehandling under första trimestern är kontraindicerat på grund av en ökad risk för missbildningar och spontan abort kring 10–20 %, men kan ges adjuvant eller neoadjuvant under andra och tredje trimestern med en normal risk för missbildningar om 3 % (649) och utan noterade kognitiva, kardiella eller utvecklingsförseningar hos barnen vid uppföljning (663, 679-682). Placentautvecklingen pågår dock fram till vecka 20 och cytostatikabehandling kan leda till sämre placentafunktion med en något ökad risk för förtidsbörd, oligo- och polyhydramnios) (683).

Indikationer för cytostatikabehandling under graviditet är desamma som hos icke-gravida. Effekten av cytostatikabehandling hos gravida skiljer sig inte från den hos icke-gravida om standardprinciperna för behandling fastställda i vårdprogram följs (662, 684). Om standardbehandling ges innebär inte avbrytande av graviditeten någon överlevnadsvinst för patienten (661). Fördröjd cytostatikabehandling ökar risken för återfall hos icke-gravida (599, 685) och konsekvenserna kan förväntas vara densamma för gravida. Vid diagnos av bröstcancer efter graviditetsvecka 32 kan man överväga förlossning innan start av cytostatikabehandling, annars kan cytostatika ges med sista dos under graviditeten i vecka 35–37, så att benmärgspåverkan hinner avta före planerad förlossning 2–3 veckor därefter (686).

Den gravida kvinnan har fysiologiskt en förändrad plasmavolym, levermetabolism, renalt plasmaflöde och förändrad plasmaproteinbindning vilket påverkar såväl farmakokinetik som farmakodynamik (687). Dosen ska beräknas på vikten vid behandlingsstart och justeras för viktförändringar under graviditeten (647).

Då cytostatika har teratogena effekter under första trimestern finns bevisligen en passage över placenta. Endast ett fåtal studier finns kring cytostatikas passage över placenta, men det ter sig som om placenta har en viktig barriärfunktion. Olika preparat förefaller passera i olika utsträckning, men vid parallell mätning av plasmakoncentration av cytostatika hos mor och foster i djurförsök uppmättes de fetala koncentrationerna av doxorubicin, epirubicin och paklitaxel vara 7,5 %, 4 % och 1,4 % av de hos modern (688-690).

Av aktuella standardregimer för bröstcancerbehandling är de olika antracyklinbaserade regimerna kliniskt väl beprövade vid behandling under graviditet, och det finns en god evidens för att de är säkra att använda med publicerade data från över 430 gravida patienter (678, 691). Tillägg med 5-fluorouracil ger inget mervärde (587) men en större påverkan på fostret (692).

Evidensen vad gäller taxaner är något mer sparsam, men ackumuleras successivt (649). För modern finns ett mervärde med taxanbehandling (693, 694) och det finns inga vetenskapliga belägg för att taxaner innebär en högre risk för fosterpåverkan. I en review från 2013 redovisas data från 16 studier inkluderande 50 graviditeter, behandling given mellan graviditetsveckor 12–36 (695). Taxaner tolererades väl under graviditet, med hanterbar toxitet. Ett gott utfall för barnen finns redovisat för 30 behandlingar (695). Data för ytterligare 14 graviditeter finns redovisat utan påtaglig toxicitet (662).

Evidensen kring användning av dostäta regimer under graviditet är mycket sparsam (696), och säkerheten med användning av G-CSF kan inte sägas vara helt klarlagd varför dostät behandling i nuläget inte kan rekommenderas (649, 691).

19.4.4 Målstyrd behandling

Det saknas vetenskapligt underlag för att använda trastuzumab under graviditet. Vid HER2-amplifikation bör trastuzumab ges efter partus. I data från HERA-studien 2012 samt i en metaanalys 2013 redovisades data för 80 respektive 18 kvinnor vilka av misstag erhållit trastuzumab under icke känd pågående graviditet (695, 697). Ett fåtal behandlingar givna under tidig graviditet gav inte fosterpåverkan eller missbildningar (697). Vid behandling i andra och tredje trimestern sågs oligohydramnios/ anhydramnios i 73,2 % där graden av oligohydramnios/ anhydramnios korrelerade med HER2-behandlingens duration. HER2-receptorer finns i fostrets njurar och påverkar dess utveckling och funktion vilket kan förklara den minskade fostervattenmängden. Oligohydramnios ger en hög risk för förtidsbörd och andnings- och njursvikt med ökad neonatal sjuklighet och dödlighet.

Inga data finns rörande användning av pertuzumab eller angiogenes-hämmare under graviditet och bör därför inte användas.

19.4.5 Endokrin behandling

All endokrin behandling ska skjutas upp till efter förlossning och amning. TAM har teratogena effekter med bland annat kraniofaciala och intersex-missbildningar och ska inte ges under graviditet eller amning (698). Aromatashämmare (AI) har visat sig ge fosterskador i djurmodeller (699). GnRH analoger ska undvikas under graviditet då erfarenheten av användning är mycket liten (700). Bisfosfonater är kontraindicerade under graviditet (647).

19.5 Graviditet efter bröstcancerbehandling

Det saknas prospektiva studier där säkerheten med graviditet efter genomgången bröstcancerbehandling har studerats. Retrospektiva studier och metaanalyser visar dock att graviditet efter genomgången bröstcancerbehandling inte påverkar prognosen negativt (701-705). I flera stora metaanalyser har graviditet snarast varit förenat med en minskad risk för bröstcancer-död, även när man försökt kompensera för "the healthy mother effect", det vill säga att det är de friska kvinnorna som väljer att skaffa barn. Genom att jämföra med kontroller matchade på diagnosår, tumörbiologi och behandling, vilka inte genomgått graviditet efter bröstcancerbehandling, såg man snarast en skyddande effekt av graviditet både vid receptorpositiv sjukdom (HR 0,91 (0,67–1,24)) och receptornegativ (HR 0,75 (0,51–1,08)) (706). Detta gäller också vid tidiga graviditeter inom 2 år från diagnos (706). Inte heller hos BRCA-bärare förfaller graviditet efter avslutad behandling ha någon ogynnsam effekt på prognos (707). Det finns således ingen medicinsk evidens för att avråda från graviditet efter genomgången bröstcancerbehandling.

Det saknas också medicinsk evidens för att rekommendera när i tiden efter bröstcancerdiagnos en graviditet kan påbörjas. Här bör en individuell bedömning göras på basen av tumörbiologi, typ av behandling och behandlingsduration kontra patientens ålder (678). Med tanke på den högre återfallsrisken under de första åren har man rekommenderat unga kvinnor att vänta 3 år efter diagnos, 5 år vid nodpositiv sjukdom och till efter fullföljd endokrin behandling vid receptorpositiv sjukdom (702, 708). Det pågår en IBCSG-koordinerad prospektiv studie, POSITIVE-studien (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE breast cancer), för att utvärdera hur tillfälligt avbrott av endokrin behandling för graviditet påverkar risk för återfall och graviditetsutfall.

På grund av TAMs teratogena effekter och långa halveringstid bör preparatet sättas ut åtminstone 2 månader före försök att bli gravid (702, 709). Av samma skäl har man rekommenderat att cytostatika och trastuzumab ska sättas ut 6 månader före försök att bli gravid (697).

Tillgängliga studier visar ingen ökad risk för missbildningar hos de barn som föds av kvinnor som tidigare behandlats med cytostatika (710), men en möjligt ökad risk för förlossningskomplikationer såsom förtidsbörd och barn med låg födelsevikt (711, 712).

Amning efter bröstcancer är fullt möjligt och oftast är mjölkproduktionen från det friska bröstet tillräcklig för helamning. Efter bröstbevarande kirurgi och strålbehandling kan det också finnas en viss kvarvarande mjölkproduktion (713).

19.6 Förlust av fertilitet vid bröstcancerbehandling

Var 10:e kvinna som drabbas av bröstcancer är yngre än 45 år vid diagnos. Cytostatikainducerad menopaus ses hos 30–50 % av kvinnorna med diagnos före 35, och ökar med ökande ålder (714). Typ av cytostatika och dos spelar roll, men det är kontroversiellt huruvida tillägg av taxaner adderar till den risk som ses vid kombinationer med antracyklin (537, 715). Patienterna måste informeras om risken för nedsatt fertilitet, och så tidigt som möjligt i förloppet erbjudas remiss till fertilitetsmottagning. Frysning av embryon eller frysning av obefruktade ägg fordrar hormonstimulering vilket görs med TAM eller AI. Tiden som behövs för hormonstimulering har kortats successivt och idag behövs som regel 1–2 veckor (716). Förbättrade frystekniker gör idag att "baby take home rate" är ungefär densamma vid frysning av ägg och embryon. Där tid inte finns för hormonstimulering kan äggstocksvävnad tas ut laparaskopiskt för kryopreservation för återtransplantation efter avslutad behandling. Att frysa äggstocksvävnad har tidigare setts som en experimentell teknik, men både internationellt och nationellt har erfarenheten av tekniken ökat med allt fler födda barn (717).

19.6.1 GnRH-behandling för bevarande av fertilitet i samband med cytostatikabehandling

Att nedreglera äggstocksfunktionen genom att behandla med GnRH-analog under cytostatikabehandling har prövats med förhoppningen att minska risken för cytostatikainducerad infertilitet.

Ett drygt tiotal studier finns publicerade där man i fertilitetsbevarande syfte randomiserat premenopausala bröstcancerpatienter med planerad cytostatikabehandling till tilläggsbehandling med GnRH-analog eller inte. Få av de publicerade studierna har rapporterat data om graviditetsutfall, utan i stället tveksamma surrogatmått på ovariell funktion såsom andel med amenorré vid olika tidsintervall efter avslutad cytostatikabehandling (718, 719).

Flera metaanalyser har rapporterat lägre andel patienter med amenorré vid GnRH-tillägg (720, 721). Lambertini et al redovisar signifikant färre med amenorré 1 år efter avslutad cytostatikabehandling (OR 0,55 (0,41–0,75)), och signifikant fler uppnådda graviditeter (OR 1,83 (1,02–3,28)) för kvinnorna som fått GnRH-tillägg. Munhoz et el fann vid signifikant fler patienter med regelbundna menstruationer 6 månader efter avslutad cytostatikabehandling (OR 2,40 (1,40–4,15)) vid GnRH-tillägg liksom signfikant fler graviditeter (OR 1,85 (1,33–2,59)).

Andra metaanalyser har inte kunnat påvisa några signifikanta skillnader av GnRH-tillägg (722, 723). De disparata resultaten kan förklaras av skillnader i inklusionskriterier, typ av GnRH-analog, GnRH-analogdos samtidig behandling med TAM, definition av utfallsmått och uppföljningstid.

Med tillgänglig medicinsk evidens kan den fertilitetsbevarande effekten av GnRH-analoger inte sägas vara otvetydigt säkerställd. Behandling med GnRH-analoger ska därmed inte ersätta de etablerade metoderna med frysning av oocyter och embryon. För kvinnor där de klassiska fertilitetsbevarande åtgärderna av något skäl inte är möjliga kan behandling med GnRH-analog övervägas.

19.7 Preventivmedel för kvinnor med bröstcancerbehandling

Efter bröstcancerdiagnos avråds från preventivmedel innehållande östrogen och eller gestagener inklusive hormonspiral (724-726). Under pågående bröstcancerbehandling är det viktigt att premenopausala patienter har en god antikonception eftersom såväl cytostatika under första trimestern, liksom trastuzumab, endokrin behandling och strålbehandling innebär en ökad risk för fosterskador. Inför start av den onkologiska behandlingen är preventivmedelsrådgivning nödvändig för drygt 60 % av de premenopausala patienterna (727). För bröstcancerpatienter rekommenderas icke-hormonella preparat som barriärmetoder (kondom och pessar) eller kopparspiral. Sterilisering av kvinnan eller fast manlig partner kan också diskuteras (728).

Oregelbunden eller utebliven menstruation under eller efter cytostatikabehandling innebär inte att patienten inte är infertil, och inte heller ett högt FSH (729). Cytostatika-inducerad amenorre är oftare övergående ju yngre patienten är (730, 731). I de fall man ger TAM kan dessutom fertiliteten öka på grund av TAMs påverkan på hypotalamus och hypofys med efterföljande ökade FSH nivåer och ovariell stimulering (732).