Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

18. Adjuvant behandling med bisfosfonater och densosumab

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

  • Adjuvant bisfosfonatbehandling som tillägg till gängse adjuvant behandling för den premenopausala gruppen påverkar inte statistiskt signifikant vare sig risken för skelettåterfall eller bröstcancerdödlighet (++++).
  • Adjuvant bisfosfonatbehandling som tillägg till gängse adjuvant behandling för den postmenopausala gruppen ger en statistiskt signifikant minskning av antalet skelettmetastaser samt förbättrar bröstcanceröverlevnaden och totalöverlevnaden med några enstaka procent (++++).
  • Adjuvant denusumabbehandling till postmenopausala patienter som erhåller adjuvant aromatashämmarbehandling halverar skeletthändelser (+++).

Rekommendationer

Efter avslutad adjuvant behandling ska alla patienter erbjudas en kontaksjuksköterska på hemortens kirurgklinik. 

Klinisk uppföljning på en kirurgklinik bör utföras de första 3–5 åren efter operation och därefter enligt överenskommelse med patienten.

Datortomografi utförs endast vid misstanke om recidiv.

Patientens eget önskemål måste alltid beaktas vid planering av uppföljning. 

18.1 Bakgrund

Bisfosfonater (från början kallade disfosfonater) har utvecklats under en 45-årsperiod. För bröstcancer studerades de först för att behandla skelettmetastatisk sjukdom men redan under 90-talet gjordes adjuvanta behandlingsstudier. Bisfosfonaterna verkar genom att hämma osteoklastfunktionerna, vilket gör att benresorptionen minskas. I upprepade studier i den metastatiska situationen har man med olika preparat påvisat en minskning av skelettrelaterade händelser. I den adjuvanta situationen har studiedata dock varit motsägelsefulla. Vissa studier har visat en gynnsam behandlingseffekt, medan enstaka studier har visat en ogynnsam effekt (617-625).

På basen av data från dessa randomiserade studier beslutade Early Breast Cancer Collaborative Group (EBCTCG) att genomföra en metaanalys baserad på en analys av individdata med predefinierade målsättningar: tid till återfall, tid till första händelse och bröstcancerdödlighet i de randomiserade studierna där bisfosfonatbehandling studerades som tillägg till gängse adjuvant behandling, mestadels bestående av olika cytostatikabehandlingsregimer (625).

Totalt identifierades 38 studier med totalt 22 027 randomiserade patienter. Individdata erhölls från 22 studier, motsvarande 18 766 patienter, alltså saknas data från några studier. Målsättningen är att inom ramen för EBCTCG ska få individdata även från dessa studier.

Denosumab är en humaniserad monoklonal antikropp som binder sig till Rank-liganden, en faktor som kontrollerar osteoklastaktiviteten och som därigenom hämmar benresorption. Denosumab har studerats dels vid osteoporos, dels vid metastatisk sjukdom. Doseringsstrategierna är olika för respektive indikationer. I en studie med postmenopausala osteoporospatienter randomiserades 7 868 kvinnor i åldern 60–90 år mellan denosumab eller placebo. I denna studie fann man en signifikant reduktion av antalet frakturer från 7,2 % placebogruppen till 2,3 % i denosumabgruppen (626).

I den randomiserade studien ABCSG-18 randomiserades 3 420 patienter med pågående adjuvant aromatashämmarbehandling under åren 2006 till 2013 till denosumab 60 mg eller placebo, subkutan injektion var sjätte månad (528).

18.2 Resultat

I hela studiepopulationen såg man en absolut minskning av skelettåterfall efter 10 år med 1,5 % som var statistiskt signifikant (p = 0,004) (625).

I den postmenopausala gruppen, bestående av 11 767 kvinnor, såg man efter 10 års uppföljning en 2,2 % minskning av skelettåterfall (HR 0,72, 95 % av CI 0,60–0,86) (p = 0,0002), men ingen minskning av övriga fjärråterfall (625). För den premenopausala gruppen sågs däremot ingen signifikant minskning av skelettåterfall.
För alla patienter och för de postmenopausala patienterna, i subgruppsanalyserna av återfall, så såg likande effekter av tablettbehandling med klodronat och gruuppen av aminobisfosfonater, mestadels intravenöst zoledronat. Detta är intressant eftersom per oralt givna bisfosfoanter i allmänhet har dålig resorption. Ingen signifikant heterogenitet sågs aminobisfosfonater, dock sågs ingen effekt för för pamidronat i per oral beredning och man såg inte heller effekt vid myelombehandling (625). Efekterna av lägre doser (osteoporosregimer, ex. 6 månaders intravenöst zoledronat) jämfört med "cancerdoser" förfaller likvärdiga. Sammalunda finns ingen säkerställt optimal duration av behandlingen (625). Biverkningar är i allmänhet ovanliga men den för patienten obehagliga biverkan är "osteonecrosis of the jaw", synes vara i frekvensen kring 1 % för klodronat, ibandronat och zoledronat intravenöst var sjätte månad medan mer intesiva regimer med zoledronat synes ha en frekvens kring 2 % (625).

För bröstcancerdödlighet såg man inget i studiepopulationen som helhet. (HR 0,91, 95 % CI 0,83–0,99, p = 0,04) i studiepopulationen bestående av 18 766 patienter. Man såg en statistiskt signifikant minskning av bröstcancerdödligheten hos den postmenopausala gruppen (n = 11 767) med en 18 % relativ minskning (HR 0,82, 95 % CI 0,73–0,93, p = 0,002) motsvarande en absolut effekt vid 10 år på 3,3 % (95 % CI 0,8–5,7). För total dödlighet såg man även en statistiskt signifikant effekt (HR 0,86, 95 % CI 0,77–0,96 p = 0,005) och efter 10 år en absolut effekt med 2,3 % hos den postmenopausala gruppen (625).

Det är i dagsläget oklart varför man ser så stora skillnader i effekt i den pre- respektive postmenopausala gruppen, men det kan bero på olika regleringar av skelett och matrixfunktioner hos den pre- och postmenopausala patienten.

Innan man inleder bisfosfonatbehandling ska man skaffa sig en uppfattning om patientens tand- och munhålestatus, eftersom bisfosfonater ökar risken för komplikationen "osteonecrosis of the jaw". Vid behov rekommenderas patienten tandläkarkontakt. Risken med den föreslagna regimen, xoledronat intravenöst 4 mg var sjätte månad i tre år, måste dock bedömas som låg enligt ovanstående beskrivning. Man bör kontrollera kreatinin, albumin och kalcium vid varje kur. När bisfosfonater används ska man också i princip ge kalcium och vitamin D3.

Oaktat ovanstående skrivning ska bröstcancerpatienter med påvisad osteopeni eller osteoporos handläggas enligt gängse rutiner för dessa tillstånd; bisfosfonatbehandling är standard i många fall.


Denosumab: I ABCSG-18 fann man 92 frakturer i denosumabgruppen och i placebogruppen 176, alltså en tydligt positiv behandlingseffekt av denosumab (HR 0,5 (0,39–0,65), p<0,0001) (627). Ytterligare uppföljning pågår av ABCSG 18 studien för att studera om denosumab även åstadkommer en reduktion av direkt bröstcancerrelaterade händelser.

Denosumab har andra effektmekanismer än bisfosfonater, det är därför viktigt att känna till föjande studier. 7868 kvinnor i en ålder mellan 60 och 90 år med ostoeporosvärden randomiserades i en placebokontrollerad fas 3-studie mellan 60 mg subkutant denosumab eller placebo var sjätte månad i tre år (626), man såg kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta reduktioner av höft och kotfrakturer av denosumabbehandlingen (626).

I FREEDOM-studien randomiserades 7808 kvinnor enligt ovanstånde strategi, men här följdes patienterna i totalt 10 år; innefattande en sjuårig fortsättningsstudie (n = 5928, 76 % av patienterna). Alla patienterna fortsättningsfasen år 4–10 erhöll aktiv behandling med denosumab (628). Under år 1–3 i den aktuella studien sågs en statistiskt signifikant nedgång av kotfrakturer hos de som fick denosumab, den kumulativa incidensen var 2,3 % (årliga incidenssiffror 0,86–1,08 %) jämfört med 7,2 % (årliga incidenssiffror 2,22–3,08 %) i placebogruppen (628). I fortsättningsfasen, 4–10 år hade man en kumulativ frekvens på 7 %, kotfrakturer. De som hela tiden erhöll denosumab hade årliga incidenssiffror på 1,47–1,28 % (628). För de som initialt fick placebo var de årliga incidenssifrorna för nya frakturer år 4–10; 0,90–1,58 %. För höftledsfakturer hänvisas till orginalpubliaktionen (628). Under pågående denosumabbehandling har man alltså rubusta effekter avseende frakturprofylax.

Ett potentiellt reelt bekymmer är att om man avslutar denosumabbehandling så får man en snabb benförlust och en ökad frekvens av kotfrakturer, inkluderande information från patienter från FREEDOM-studien (629-632). Denna typ av snabb benförlust har man inte dokumenterat i motsvarande situation för bisfosfonater, men torde inte inträffa eftersom bisfosfonaterna inlagras i benvävnaden och har därigenom en mycket lång halveringstid. Ovanstående är alltså anledningen till att tills vidare avvakta med adjuvant denusumab-behandling. Ytterligare dokumentation förväntas komma från ABCSG-18-studien.