Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

17. Målinriktad adjuvant läkemedelsbehandling

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

  • Tillägg av trastuzumab till standard-cytostatikabehandling med antracyklin och taxan ger en relativ minskning av risken för förtida död med 34 % för patienter med primär HER2-positiv bröstcancer (++++).
  • Nuvarande standard är ett års adjuvant trastuzumab (T). T bör påbörjas samtidigt med taxanbehandling, men adjuvant T ska inte ges parallellt med antracyklin (++++).
  • Docetaxel + karboplatin i kombination med trastuzumab är ett alternativ för patienter med förhöjd risk för hjärtsjukdom, men denna kombination ger numeriskt flera bröstcanceråterfall jämfört med motsvarande antracyklinkombination (+++).
  • Tillägg av adjuvant pertuzumab till ovanstånde standradbehandlingar ger en statistiskt signifikant förbättring av den invasiva sjukdomsfria överlevnaden, men effekten är modest, och totalöverlevanden är inte formellt förbättrad (+++). 
  • Angiogeneshämmande behandling med bevacizumab har inte visat någon signifikant effekt som tillägg till adjuvant cytostatikabehandling vid trippelnegativ bröstcancer (++++).

Rekommendationer för HER2-positiv primär bröstcancer

  • Patienter med säkerställd HER2-positivitet (starkt immunohistokemiskt överuttryck, IHC 3+, eller FISH/CISH/SISH-positivitet) från laboratorium med deltagande i kvalitetssäkringsarbete bör erbjudas 1 års adjuvant behandling med trastuzumab (A). 
  • För vissa patienter med i övrigt mycket gynnsam prognos, såsom ≤ 5 mm ER-pos och grad 1–2, är det efter avvägning mot risken för biverkningar och samsjuklighet rimligt att avstå från trastuzumab (B).
  • Om man ska erbjuda adjuvant trastuzumabbehandling ska patienten i princip erhålla adjuvant cytostatikabehandling. Trastuzumab ges i första hand samtidigt med taxan.
    Om patienten bedöms ha förhöjd risk för hjärtsjukdom kan docetaxel + karboplatin kombineras med trastuzumab (B).
  • Det finns ingen dokumentation av adjuvant trastuzumabbehandling utan tillhörande cytostatikabehandling, det vill säga enbart T tillsammans med endokrin behandling är inte indicerat (A).
  • Patienter med markerade riskfaktorer avseende tumörstorlek, lymfkörtelstatus eller andra ogynnsamma faktorer kan på individuell basis diskuteras för för behanling med tillägg av pertuzumab, ad modum Aphinitystudien (B). 
  • Regelbundna kliniska kontroller kombinerat med EKG och undersökning av hjärtfunktionen (LVEF) med hjärtekokardiografi eller MUGA ska utföras inför behandling med trastuzumab och var 3:e månad under pågående behandling (A).

17.1 Adjuvant trastuzumab

HER2/neu- (c-erbB-2) är en onkogen som överuttrycks i primär bröstcancer i frekvensen 10–30 % beroende på vilken bröstcancerpopulation som studerats och med vilken metod genen analyserats. De tumörer som överuttrycker HER2 har en sämre prognos än HER-negativa (600). 

I en numera legendarisk utveckling av ett modernt målriktat cancerläkemedel fick man fram den humaniserade monoklonala antikroppen trastuzumab (T) som var riktad mot HER2-proteinet och visade mycket lovande aktivitet mot bröstcancer (601). Redan 2001 kunde man publicera resultat från en randomiserad studie som visade att T tillsammans med cytostatikabehandling gav förlängd överlevnad jämfört med cytostatika utan T hos kvinnor med HER2-positiv metastaserad bröstcancer (239). 

De första studierna med T som tillägg till adjuvant cytostatika vid primärt operabel bröstcancer publicerades 2005, och data från 8 randomiserade studier avseende T i den adjuvanta situationen har sammanfattats i en systematisk översikt som nyligen publicerats (602). Metaanalysen omfattar totalt 12 000 patienter varav 9 945 ingick i huvudanalysen avseende total överlevnad (OS), där tillägg av T utöver sedvanlig cytostatikabehandling gav en riskminskning motsvarande HR 0,66 (0,57–0,77). Motsvarande resultat för sjukdomsfri överlevnad (RFS) var HR 0,6 (0,5–0,71). I författarnas exempel för en HER2-positiv medelriskgrupp motsvarar riskminskningen för OS respektive RFS en förbättring på 9 % respektive 11 % i absoluta tal vid 3 års medianuppföljning. 

Vid 11 års medianuppföljning av HERA-studien så finner man att den relativa riskreduktionen av ett år trastuzumab är likvärdig för för patienter med Er negativ och Er positiv sjukdom. Trots cross-over efter den första analysen har man kliniskt och statistiskt signifikanta behandlingseffekter för adjuvant trastuzumab, HR för sjukdomsfri- respektive total överlevnad var 0,76 respektive 0,74 (603). Vid tolv års uppföljning var den absoluta överlevnadsvinsten 6 %, 79 % vs. 73 %. Inget tilläggsvärde sågs för två ars adjuvant trastuzumabbehandling (603).

I de randomiserade studierna har inga kvinnor med lymfkörtelnegativa tumörer ≤ 10 mm inkluderats. Några retrospektiva studier ger ett visst stöd för användande av trastuzumab i kombination med cytostatika hos patienter med små lymfkörtelnegativa tumörer (604-606). 

17.1.1 Hjärtbiverkningar

En analys av 7 studier med sammanlagt 7 939 patienter visade att T ökar risken för klinisk hjärtsvikt med RR 5,1 (3–8,7) vilket innebär en ökning på 2–3 % i absoluta tal jämfört med cytostatika enbart. På grund av detta rekommenderas undersökning av hjärtats vänsterkammarfunktion (LVEF) inför och under behandling med trastuzumab.

HERA studien: Hjärtpåverkan (minskad LVEF) var dock vanligast i
2-årsarmen, 7,3 % jämfört med 4,4 % i 1-årsarmen och 0,9 % i kontrollarmen. Man såg inga tecken till sent uppträdande hjärttoxicitet (
603).

I FinHer-studien som innehöll 9 veckors T finns det inga uppgifter om någon allvarlig hjärtsvikt, men 3,5 % utvecklade systolisk dysfunktion (607).

I PHARE-studien (608) noterades signifikant fler patienter i 1-årsarmen drabbades av hjärtsvikt/LVEF-minskning, 5,7 % jämfört med 1,9 % i 6-månadersgruppen.

17.1.2 Behandlingens längd

HERA-studien som flera svenska centra deltog i är en trearmad studie där HER2-positiv bröstcancer randomiserades till cytostatika följt av T i 1 år, cytostatika följt av T i 2 år samt en kontrollarm med enbart cytostatika. Jämförelsen mellan cytostatika enbart och cytostatika → T rapporterades för flera år sen och visade att den sjukdomsfria överlevnaden förbättrades med tillägg av T (609). Den första publikationen från HERA-studien där man rapporterade att den sjukdomsfria överlevnaden inte skiljde sig för 1 års adjuvant trastuzumab jämfört med 2 års trastuzumab hade 8 års medianuppföljning (610). 

I HERA-studiens 11 årsuppföljning sågs inget tilläggsvärde av två ars adjuvant trastuzumabbehandling (603).

Ytterligare en studie (PHARE) som undersöker olika durationer av T har publicerats (608). Studien inkluderade 3 384 patienter med HER2-positiv bröstcancer som randomiserades mellan adjuvanta cytostatika och tillägg av T i 6 eller 12 månader. HR för sjukdomsfri överlevnad var 1,28 (med 95 % CI 1,05–1,56); enligt studiens predefinierade design var resultatet formellt inte statistiskt signifikant eftersom den övre gränsen för non-inferiority (0,85–1,15) överskreds. Signifikant fler patienter i 1-årsarmen drabbades av hjärtsvikt/LVEF-minskning, 5,7 % jämfört med 1,9 % i 6-månadersgruppen. 

En italiensk studie, Short-HER presenterades på ASCO 2017 jämförande 9 v av adjuvant T versus 1 år (611, 612). Vid fem års medianuppföljning av de 1 253 patienterna var den sjukdomsfria överlevnaden 87,5 % för standardarmen vs. 85,4 % för den korta behandlingarmen (HR 1,15, inte formellt statistiskt signifikant).

Konceptet med bara 9 veckors T som ges tillsammans med docetaxel x 3 följt av FEC x 3 utgjorde experimentarmen i en finsk studie (SOLD) där den andra hälften av patienterna randomiserades till samma inledande behandling men som efter FEC x 3 fortsatte med T enbart till ett års total behandling. SOLD-studien rekryterade 2 176 patienter från 63 centra i 7 länder, stort bidrag från Sverige, främst Uppsala-Örebroregionen, mellan 3 januari 2008 och 16 december 2014 (611). Patienterna i studien hade en tydlig lågriskprofil; 60 % var utan axillmetastasering vid inklusionen. Medianuppföljningen i studien var 5,2 år, data insamlades till 31 december 2016. Studiedesignen reviderades med ett amendment 21 februari 2014; en non-inferiority-design introducerades. Den så kallade non-inferiority-marginalen sattes till 1.385. Resultatet i studien blev en HR-kvot på 1,39 (90 % CI 1,12–1,72) för den experimentella armen. Det fanns en trend att 9-veckors trastuzumab-behandling gick sämre avseende sjukdomsfri överlevnad (HR 1.36 (90 % CI 0,98–1,89). I en predefinierad subgruppsanalys framkom att docetaxel givet i dosen 100 mg/m2 jämfört med 80 mg/m2 kroppsyta var ”sämre” (HR 0,67 (90 % KI 0.41–1.10). Fynden avseende betydelsen docetaxeldos är en konfirmation av den tidigare publicerade randomiserade metastasstudien; 60,75 och 100 mg/m2 av docetaxel givet var 3:e vecka jämfördes. Man påviade ett statistiskt signifikant samband mellan docetaxeldos och respons och tid till progression (583). Slutligen, på plussidan i SOLD studien är att antalet kardiella händelser är signifikant högre i 1-årsgruppen av T versus 9-veckorsgruppen, 42 versus 22 händelser (p=0.012). Samma fynd sågs för hjärtsvikt, 6 versus 21 händelser (p=0.046) (611). 

Med dagens kunskapsläge är det uppenbart att standardbehandlingstiden fortfarande är ett års adjuvant T.

 

17.1.3 Samtidig eller sekventiell behandling

Den enda studien som innehåller en direkt jämförelse mellan T givet samtidigt med cytostatika och T givet i sekvens efter cytostatika är den amerikanska N9831-studien (613). Resultaten för samtidig start av trastuzumab och taxan jämfört med sekventiell behandling, visade en fördel för den förstnämnda med HR på 0,77 och en absolut förbättring av den sjukdomsfria överlevnaden med 3,3 %. Beroende på multipla analystillfällen var inte p-värdet formellt signifikant. För total överlevnad sågs en icke-signifikant förbättring med trastuzumab tillsammans med taxan jämfört med sekventiell behandling, HR 0,79 (0,5–1,08). Rekommendationen att ge trastuzumab tillsammans med neoadjuvant epirubicinbaserad behandling vid lokalt avancerad bröstcancer kan inte utvidgas till den adjuvanta behandlingen, eftersom risknivån vid LABC i regel är väsentligt högre vilket bör anses rättfärdiga en potentiellt ökad risk för hjärtpåverkan.

17.1.4 Trastuzumab tillsammans med platinumbaserad cytostatika

BCIRG 006-studien (614) är av särskilt intresse eftersom det är den enda studien som innehåller en antracyklinfri cytostatikaregim given tillsammans med T: docetaxel + karboplatin x 6 givet samtidigt med T och därefter T enbart i ytterligare 34 veckor. Den platinumbaserade armen jämfördes med kontrollarmen AC x 4 följt av docetaxel x 4 och slutligen en tredje arm med AC x 4 → docetaxel x 4 med T i ett år som startades samtidigt med docetaxel. Det fanns ingen skillnad i effekt mellan de två T-armarna men incidensen av klinisk hjärtsvikt var 2 % för AC→D + T, 0,7 % för AC → D och 0,4 % för DC+T (614).

17.1.5 Trastuzumab + - Lapatinib

Lapatinib (L) är en liten molekyl som har visad effekt mot metastaserad HER2-positiv bröstcancer i kombination med kapecitabin. I en studie med HER2-positiv primärt opererad bröstcancer randomiserades patienterna till fyra olika alternativ: Cytostatika + T i ett år, cytostatika + L i ett år samt två armar cytostatika + T och L i ett år. ALTTO-studien med 8 381 randomiserade patienter fick modifieras efter den första interimsanlysen; alla patienter i lapatinibarmen erbjöds att få ett år med adjuvant trastuzumab (220). Därutöver sågs besvärande toxicitet av L. Trots dessa åtgärder visade det sig att den relativa riskökningen att dö var statistiskt signifikant ökad med 36 % i armen med enbart L. Kombinationsarmarna visade numeriskt något färre dödsfall (”gränsvärdessignifikans”, p = 0,048, predefinierat värde för statistisk signifikans 0,025) jämfört med enbart T (615).

 

17.1.6 Trastuzumab + - pertuzumab

Pertuzumab är en anti-HER monoklonal antikropp som förhindrar dimeriseringen av HER2 receptorn med de andra medlemmarna i HER familjen, alltså en komplementär funktion till trastuzumab. 4 805 patienter randomiserades mellan standardbehandling med adjuvant cytostatikabehandling och trastuzumab ± pertuzumab, 63 % hade lymfkörtelpositiv sjukdom och 36 % HR-negativ sjukdom (219). Alla patienter hade centralt verifierad HER2-amplifierad sjukdom (219). I denna placebokontrollerade studie sågs en statistiskt signifikant förbättring av invasiv sjukdomsfri överlevnad hos de individer som fick kombinationen av cytostatikabehandling, trastuzumab och pertuzumab, 210 händelser versus 171 (HR 0,81, 95 % CI 0,66–1,0, p = 0,045), efter en medianuppföljning på endast 45,4 månader. Vid denna första analys hade 169 patienter dött; 80 i pertuzumabgruppen och 89 av de som enbart erhöll trastuzumab (HR 0,89, 95 % CI 0,66–1,21, p = 0,47). Den absoluta nyttan av tillägget till pertuzumab inskränker sig till någon – enstaka procent.

Långtidsuppföljningen efter 11 år av HERA-studien visade vid denna uppföljning en likvärdig återfallsfrekvens hos patienter de ER-positiv respektive ER-negativ sjukdom (603). I ljuset av denna observation skulle man därför kunna förvänta sig ytterligare händelser i Aphinity-studien – framför allt hos patienter i den ER-positiva armen. 

Den rimliga tolkningen av Aphinity-data är att man i dagsläget inte generellt bör rekommendera adjuvant pertuzumab som tillägg till adjuvant trastuzumab, men för individer med högriskkriterier (förslagsvis patienter med fyra eller fler positiva axillymförtlar) bör man på enskild patientbasis diskutera möjligheterna att erbjuda adjuvant pertuzumab ad modum Aphinity-studien. Man bör dock i detta sammanhang erinra sig om att patienter med HER2-positiv sjukdom, framför allt de med aggressiv biologi, i princip alltid bör erbjudas neoadjuvant behandling i enlighet med beskrivningen i det neoadjuvanta kapitlet (kapitel 12).

 

17.2 Bevacizumab som adjuvant behandling vid trippelnegativ bröstcancer

Bevacizumab är en monoklonal antikropp som är riktad mot VEGF som i sin tur är ett protein som finns i blodet och kan stimulera nybildning och tillväxt av blodkärl. B är alltså ett angiogeneshämmande läkemedel som givet tillsammans med cytostatika har visat aktivitet mot flera olika cancerformer. BEATRICE-studien hade frågeställningen om cytostatika med tillägg av bevacizumab i 12 månader kunde förbättra den sjukdomsfria överlevnaden jämfört med enbart cytostatika hos patienter med trippelnegativ bröstcancer. Sammanlagt 2 591 deltagare med 32 månaders uppföljning gav underlag till den analys som tyvärr visade ett negativt resultat med 3 års frihet från invasivt återfall på 83,7 % för bevacizumabarmen jämfört med 82,7 % för cytostatika enbart. Man såg heller ingen skillnad i den totala överlevnaden (616).