Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

16. Adjuvant cytostatikabehandling

16.1 Cytostatikabehandling, data från EBCTCG:s metaanalyser

Sammanfattning

  • Behandling med CMF-lika regimer ger 24 % relativ minskning motsvarande cirka 6 % absolut minskning av bröstcancerdödligheten efter 10 år (++++). 
  • Antracyklinbaserad cytostatikabehandling av typen FEC/FAC ger jämfört med CMF-baserade regimer 4 % absolut förbättring av överlevnaden efter 10 år (++++).
  • Regimer med höga doser av antracyklin innebär en ökad risk för hjärtrelaterad dödlighet. Antracyklin, särskilt i kombination med cyklofosfamid, och medför < 1,0 % ökad risk för leukemi/MDS om man iakttar numera rekommenderade dosnivåer (++++).
  • I stället för FEC kan EC ges utan att bröstcanceröverlevnaden försämras (+++).
  • Cytostatikabehandling där taxan ingår ger jämfört med behandling utan taxan 13 % relativ minskning samt 1,4–2,8 % absolut minskning av bröstcancerdödligheten (++++).
  • De bästa regimerna med antracyklin och taxan beräknas ge cirka 13 % absolut minskad bröstcancerdödlighet jämfört med ingen cytostatikabehandling (++++).
  • Dostäta regimer reducerar ytterligare risken för återfall och förbättar bröstcancerdödligheten med 2,9 % i absoluta tal (14 % relativ minsking) jämfört med olika stadardregimer givna var tredje vecka (++++).

EBCTCG torde ha en särställning vad det gäller metaanalyser eftersom de alltid är baserade på analys av individadata från varje studie som ingår. Målsättningen är också att alltid ha med individdata från alla studier, för att minska risken för ”publication bias”, eftersom initialt presenterade studier med ”positiva” resultat torde ha lättare att bli publicerade. 

Att adjuvant behandling med cytostatika efter primär kirurgi kan eliminera mikrometastasering och därmed förbättra 5-årsöverlevnaden vid bröstcancer var något som man kunde påvisa i den första systematiska översikten från EBCTCG (498). Genom sammanslagna resultat från 40 randomiserade cytostatikastudier med totalt över 13 000 patienter kunde man även visa att kombinationsbehandling är effektivare än behandling med enstaka cytostatika, samt att cytostatika med 8–24 månaders duration inte gav någon överlevnadsvinst jämfört med 4–6 månaders behandling (498). 

I metaanalysen från 2012 kunde man presentera data från 123 randomiserade studier med totalt 100 000 deltagare avseende effekten av kombinationsbehandling med cytostatika. För första gången innehöll rapporten data från studier av taxaner (paklitaxel och docetaxel). Totalt för alla studier som jämförde regimer med och utan taxaner var den relativa minskningen av bröstcancerdödlighet 13 % och motsvarande absoluta minskning av andelen döda efter 8 år var 1,4–2,8 % beroende på kontrollarmens design. Analysen bekräftade också att den äldre typen av cytostatika, CMF, är likvärdig med fyra antracyklinbaserade kurer av typen AC – båda minskar den relativa risken för bröstcancerdödlighet med 20–25 %. Däremot är regimer med högre totaldos av antracyklin (> 360 mg/m2 epirubicin eller > 240 mg/m2 doxorubicin) som FEC eller FAC effektivare än CMF, med en relativ riskminskning på 20 % för att avlida av bröstcancer. Motsvarande absoluta minskning av dödligheten efter 10 år var 4,1 %. I studier som testade antracyklinbaserade cytostatika (FAC) mot ingen adjuvant cytostatikabehandling var den relativa riskminskningen för bröstcancerdödlighet 36 % med en absolut på 6,5 % efter 10 år (571).

Subgruppsanalyser visade att ålder, lymfkörtelstatus, tumörstorlek, differentieringsgrad, östrogenreceptorstatus och tamoxifenanvändning inte på något tydligt sätt påverkar den relativa riskminskningen för bröstcancerrelaterad död (571). som ligger på cirka en tredjedel efter de bästa taxan- och antracyklinbaserade regimerna. Den absoluta vinsten av att den relativa bröstcancerdödligheten minskar med en tredjedel, beror givetvis på den absoluta risk patienten skulle ha utan cytostatikabehandling, vilket hos ER-positiva är den risk som återstår efter lämplig endokrin behandling. Sammanlagt beräknas den totala absoluta minskningen av död i bröstcancer ligga på 13 % efter 10 år för de bästa regimerna (571).

I EBCTCG:s översikt från 2005 redovisas även långtidstoxiciteten efter genomgången kombinationsbehandling med cytostatika. Icke-bröstcancerrelaterad dödlighet beräknat på sammanlagt nära 29 000 patienter visade ingen skillnad, med en incidensrat på 0,7 % per år både för de cytostatikabehandlade och för de som ingått i kontrollgrupper. För de kvinnor som ingått i studier med antracyklin jämfört med kontroll (n = 23 000) var motsvarande dödlighet 0,7 % respektive 0,6 %. För vaskulärt betingad dödlighet sågs ingen skillnad medan hjärtrelaterad dödlighet låg högre för regimer med antracyklin jämfört med regimer utan antracyklin. Dessutom sågs en numerisk trend för ökad risk för leukemi med antracyklinbehandling jämfört med ingen cytostatikabehandling. Sammantaget innebär det en överdödlighet som kan ligga på några promille per 10 år, det vill säga betydligt mindre än det tilläggsvärde på cirka 4 % som antracyklinet ger utöver CMF-liknande behandling (264). En översikt med data från 19 randomiserade studier med totalt 9 800 patienter där epirubicin ingått, visade att regimer med < 600 mg/m2 totaldos epirubicin, respektive < 6 000 mg/m2 cyklofosfamid, medför en risk på < 1 % för att drabbas av akut myeloisk leukemi/MDS (572).

Ytterligare viktiga metaanalyser baserade på individuella patientdata är nyligen presenterade från EBCTCG; dels dostät terapi given var annan vecka jämfört med var tredje vecka och dels givande ingående cytostika i sekvens versus motsvarande preparat tillsammans. 

I strikt bemärkelse är skillnaden mellan dostät och konventionell behandling att man ger samma läkemedel med samma totaldoser men på kortare tid i en dostät regim. Individbaserade data erhölls från 25 av 31 studier, motsvarande 34 122 av 36 292 individer, data alltså kompletta för 94 % av patienterna. (573).

För 15 512 individer studerades dostät behandling givet var annan vecka versus nuvarande standard med cytostatikabehandling var tredje vecka. Man visade att för den dostäta behandlingen fick man en 17-procentig reduktion av återfall (HR 0.83, 95 % KI 0.78–0.89, p<0.0001). 10-årsvinsten i absoluta tal var 4,4 %. För bröstcancerdödlighet var motsvarande 10-årsvinst 2,9 %. KI 1.2–4.6, motsvarande en 14-procentig relativ vinst (HR 0.86, 95 % KI 0.79–0.93, p=0.0003).

11 028 kvinnor ingick i den individbaserade metaanalysen för sekventiellt givna regimer versus samtidigt givna cytostatika; man fick en relativ vinst vad det gäller återfall på 13 % (HR 0.87, 95 % KI 0.8–0.94, p=0.0006), motsvarande en 10-års absolut vinst på 3,2 % (95 % KI 0.8–5.6). För bröstcancerdödlighet var den relativa vinsten 11 % (HR 0.89, 95 % CI 0.80–0.99, p=0.03). Den absoluta 10-årsvinsten var 2,1 % (95 % CI 0.1–4.1). 

Den relativa nyttan syntes likvärdig för patienter med ER-negativ sjukdom versus ER-positiv sjukdom, oaktat att den absoluta nyttan var större för patienter med ER-positiv sjukdom i den sammanlagda analysen av dostät behandling och sekventiellt given behandling (573). 

16.2 Cytostatikabehandling, data från andra relevanta studier

Sammanfattning

  • Högre antracyklindos ger måttligt förbättrad sjukdomsfri överlevnad jämfört med lägre dos, relativ riskminskning 12 % (++++). 
  • Benmärgsstödd högdos-cytostatikabehandling jämfört med olika typer av kontrollregimer har inte visat någon ökad total överlevnad (++++).
  • Paklitaxel givet veckovis är mer effektivt än paklitaxel givet var 3:e vecka (+++).
  • Dostät cytostatikabehandling given var 14:e dag ger bättre sjukdomsfri överlevnad jämfört med konventionell cytostatikabehandling var 3:e vecka med 16 % lägre relativ risk för återfall (++++).
  • Dostät cytostatikabehandling ger bättre total överlevnad jämfört med konventionell cytostatikabehandling var 3:e vecka med 14 % lägre relativ risk för förtida död (++++).
  • G-CSF som tillägg till cytostatika minskar risken för neutropen feber med 73 % (+++) och för tidiga dödsfall med 68 % (++).
  • Tillägg av kapecitabin till regimer med antracyklin och taxan har visat en förbättrad total överlevnad, relativ riskminskning 31 % (+++) medan sjukdomsfri överlevnad inte tycks förbättras med tillägg av kapecitabin (++).

Rekommendationer

  • För både pre- och postmenopausala patienter där tumören har bristande endokrin känslighet och patienter med lymfkörtelnegativ bröstcancer med riskfaktorer eller lymfkörtelpositiv bröstcancer rekommenderas behandling med kombinationscytostatika (A).
  • För patienter med måttlig riskökning eller kontraindikation mot taxan kan man ge adekvat doserad antracyklinregim såsom (F)E75-90C x 6 givet var 3:e vecka (A).
  • För patienter med lymfkörtelnegativ bröstcancer med minst en riskfaktor, (Luminal B/grad III, HER2-pos) samt lymfkörtelpositiv bröstcancer bör man ge taxaninnehållande cytostatika (A), till exempel:

    E
    90C600 x 3 → docetaxel80-100 x 3 givet var 3:e vecka (A), eller den omvända sekvensen med docetaxel först (B).

    E
    90C600 x 3 → paklitaxel x 12 givet veckovis, eller

    TAC x 6 givet var 3:e vecka.
  • För patienter med bröstcancer av högrisktyp, exempelvis N 1 och ER-neg eller N + 4 bör man överväga dostät antracyklin – taxanbaserad cytostatikabehandling (A).
  • För patienter med bröstcancer av högrisktyp, exempelvis N 1 och ER-neg eller N + 4, kan man överväga cytostatikabehandling som innehåller kapecitabin (B):

    Docetaxel
    60 (cape900 x 2 d 1–14) x 3 → E90C600 (cape900 x 2 d 1–14 x 3, givet var 3:e vecka.
  • För patienter där antracykliner och taxaner bedöms mindre lämpliga kan man ge klassisk CMF i sex kurer (A). 
  • För patienter med 1–3 positiva lymfkörtlar som har en starkt endokrint känslig tumör, om det inte finns andra riskfaktorer (Luminal A), överväga att enbart ge endokrin behandling (B).

Rekommendationer för tillväxtfaktorerna G-CSF och erytropoetin vid adjuvant och neoadjuvant cytostatikabehandling

  • För kurativt syftande cytostatikabehandling är adekvat dosintensitet av betydelse. Tillägg av G-CSF bör då ges till de patienter som riskerar för låg dosintensitet eller då risken för neutropen feber ligger i nivån 20 % eller högre (A), måste användas för dostäta regimer och gäller exempelvis för standardregimerna FEC100+ docetaxel 100 och TAC och G-CSF måste ges vid dostäta regimer. 
  • Om patienten har anemi som är associerad med försämrad funktionsförmåga bör man ge transfusion (A).
  • Erytropoetin bör i princip inte användas när man har kurativ intention med behandlingen (D).

16.2.1 Dosintensiv adjuvant cytostatikabehandling

Den amerikanska NSABP-gruppen har undersökt den potentiella betydelsen av dosintensitet för cyklofosfamid i två adjuvantstudier (B-22 och B-25). Olika dosintensitet och kumulativa doser av cyklofosfamid har jämförts i olika behandlingsarmar där doxorubicin 60 mg/m2 har använts i samtliga. Resultaten ger inget stöd för att gruppvis och konventionell doseskalering av cyklofosfamid över 600 mg/m2, tillsammans med doxorubicin i dosen 60 mg/m2, ger en signifikant överlevnadsvinst (574, 575).

För antracyklinbaserad adjuvant behandling finns en metaanalys baserad på 6 studier med 6 866 kvinnor där regimer med antracyklin i högre doser jämfördes med lägre doser (571) (webbappendix). Av dessa var sammanlagt 4 studier med 3 876 kvinnor designade så att endast antracyklindosen varierade, övriga studier innehöll olika doser både av antracyklin och övriga komponenter. I studierna med god design varierade skillnaden i kumulativ epirubicindos 75–200 mg/m2 och för doxorubicin var skillnaden 120 mg/m2 för den kumulativa dosen. Högre dos jämfört med lägre dos antracyklin gav en minskad risk för återfall med 0,88 (standardfel 0,05). Den årliga händelsekvoten minskade med 0,7 % vilket motsvarar en absolut förbättring på knappt 7 % efter 10 år. Man fann också en icke-signifikant minskning av förtida död 0,93 (standardfel 0,06) (571) (webbappendix).

Det potentiella tilläggsvärdet av benmärgsstödd högdos-cytostatikabehandling har analyserats i en metaanalys av 13 randomiserade studier med sammanlagt 6 210 patienter (576). Överlevnad utan återfall var signifikant bättre för högdosgruppen medan den totala överlevnaden inte skiljde sig åt. Behandlingsrelaterade dödsfall var drygt 8 gånger vanligare med högdosbehandling, RR 8,6 (95 % CI 4,1–17,8) (576). Fyra publicerade studier med mer omfattande cytostatikabehandling i kontrollarmen visar en trend till färre bröstcanceråterfall för den icke-benmärgsstödda kontrollarmen (577-580).

Sammanfattningsvis har man inte kunnat påvisa någon fördel för benmärgsstödd högdos-cytostatikabehandling. 

16.2.2 Taxaner, val av behandlingsschema

I en stor adjuvant fyrarmad studie (AC x 4 → pakli 175 givet var 3:e vecka x 4; vs AC x 4 → pakli80 veckovis x 12; vs AC x 4 → doce100 var 3:e vecka x 4; vs AC x 4 → doce35 veckovis x 12) visade veckovis paklitaxel signifikant bättre 5-årsöverlevnad än paklitaxel givet var 3:e vecka, 89,7 % vs 86,5 %. Resultatet för veckovis paklitaxel var likvärdigt med docetaxel var 3:e vecka (581). Eftersom docetaxel100 x 3 var 3:e vecka innebär väsentligt färre behandlingstillfällen än paklitaxel veckovis samt eftersom paklitaxel veckovis har en högre frekvens av neurotoxicitet (444) är docetaxel var 3:e vecka den vanligaste varianten av taxantillägg i Sverige. Docetaxel används ibland i en lägre dos, 80 mg/m2, på grund av att den internationellt sett vanligare dosen 100 mg/m2 är mer toxisk; grundar sig på data från Finland från några hundra patienter visande en likvärdig behandlingseffekt (582). Eftersom en randomiserad studie med docetaxel i olika dosnivåer (60 mg 75 mg och 100 mg/m2) har visat en signifikant dosresponstrend avseende respons och tid till progress (583), är ett rimligt alternativ att inleda med 80 mg, och för dem som tolererar det väl, öka till 100 mg från och med behandlingstillfälle 2. 

16.2.3 Dostät adjuvant cytostatikabehandling

För metaanlysen av individbaserade data från EBCTCG hänvisas till avsnitt 16.1

I den hittills största metaanalysen (584) med enbart adjuvanta studier ingår 8 RCT med totalt 17 188 patienter. De ingående studierna har dock varierande design. De flesta studierna (6 st) hade antracyklin + taxan i båda armarna. Två studier hade antracyklinbaserad behandling i båda armarna. Studier som innehöll antracyklin + taxan i ena armen men bara antracyklin i den andra uteslöts. Patienter som fick dostät cytostatika hade signifikant bättre överlevnad jämfört med de som fick mer konventionell behandling, HR 0,86 (0,79–0,93). Även sjukdomsfri överlevnad förbättrades med dostät behandling, HR 0,84 (0,77–0,91). ER-negativa subgruppen (analys av 6 studier) hade för överlevnad en något lägre HR 0,80 (0,69–0,92) vilket kan indikera en bättre effekt medan ER-positiva inte hade någon signifikant förbättrad överlevnad med dostät behandling, HR 0,93 (0,82–1,05). Det bör dock påpekas att konfidensintervallen för ER-positiva och ER-negativa till stor del överlappar varandra vilket gör att en eventuell skillnad måste tolkas med försiktighet. En relevant anmärkning är att i den systematiska överiskten av Petrelli och medarbetare ingick endast en studie som innehöll docetaxel, och den visade ingen skillnad i effekt mellan konventionell TAC (6 cykler) jämfört med dostät AC – pakli/+/-gem, totalt 8 cykler (585). Taxaninnehållet i övriga studier i översikten utgjordes av paklitaxel. En intressant studie som inte ingår i ovan nämnda översikt men som innehåller docetaxel är PANTHER-studien (586) som är ett svenskt – tyskt – österrikiskt samarbetsprojekt där man undersökt dostät EC x 4 följt av dostät docetaxel x 4, både antracyklindelen och taxandelen gavs med skräddarsydd dosering baserad på nadirvärden för leukocyter och trombocyter. I kontrollarmen gavs FE100C x 3 följt av docetaxel100 x 3. Med 5,3 års uppföljning var den primära effektvariabeln, återfallsfri överlevnad, inte formellt signifikant men en HR på 0,79 (95 % CI 0,61–1,01) med p = 0,06 (586).

Punktestimatet ligger dock helt i linje med huvudfynden i ovan refererade metanalys (584). Det är dock oklart om den trend mot förbättrad sjukdomsfri överlevnad som experimentarmen uppvisade kan kopplas till det dostäta konceptet eller den skräddarsydda doseringen. Den icke hematologiska toxiciteten av grad 3–4 (bland annat fatigue, handfot syndrom, neuropati och nagelbiverkningar) var dock signifikant vanligare i den dostäta och skräddarsydda armen, 53 % mot 37 % (586). I den systematiska översikten uppvisade de dostäta regimerna mer anemi, trombocytopeni samt stomatit jämfört med konventionell behandling (584). Det var ingen skillnad avseende behandlingsrelaterade dödsfall.

I en randomiserad studie från Italien studerades dostät behandling +- 5-fluorouracil, med en 2 x 2 design med drygt 2 000 kvinnor med lymfkörtelpositiv bröstcancer. Studien bekräftar att EC är lika effektivt som FEC (587). Patienterna randomiserades mellan FE90C x 4 följt av paklitaxel175 x 4, och E90C x 4 följt av paklitaxel175 x 4. Ytterligare en randomisering gjordes mellan 3 och 2 veckors intervall (se nedan under dostät taxanbehandling). Riskkvoten för FEC mot EC var 1,06 och 1,16 för sjukdomsfri överlevnad respektive total överlevnad efter 5 år; slutsatsen är att tillägg av 5-fluorouracil till EC inte förbättrar utfallet (587). E90C är standardbehandling i bland annat Tyskland och Danmark.

De dostäta regimerna som ges varannan vecka, med samma doser som man rutinmässigt ger var tredje vecka, måste ges med G-CSF (588, 589). Man måste också ge G-CSF om man använder högre doser av antracyklin-cyklofosfamidbaserade regimer, med eller utan taxaner, givna var tredje vecka. 

De uppdaterade riktlinjerna från ASCO rekommenderar vidare att primär G-CSF profylax bör användas om risken för febril neutropeni är över 20 % (590). FE100C100 och docetaxel 100, och TAC är regimer där man måste ge G-CSF för att minska risken för febril neutropeni och infektionskomplikationer.

En systematisk översikt baserad på totalt 2 156 patienter med bröstcancer från 8 randomiserade studier som undersökte cytostatikabehandling med eller utan G-/GM-CSF, visade att G-CSF (6 studier) gav en minskad risk för febril neutropeni motsvarande en riskkvot på 0,27 (0,10–0,75). Motsvarande resultat för tidig dödlighet var 0,32 (0,13–0,77) (591).

Vid anemi sekundärt till cytostatikabehandling så ska erytropoetiner i princip inte användas, eftersom data visar försämrad prognos (592).

16.2.4 Kapecitabinbaserade regimer

Kapecitabin är en prodrog til 5-FU som tas per oralt. Den ger en relativt kontinuerlig koncentration av aktiva metaboliter i tumörvävnaden, vilket anses ge en bättre effekt än intravenös bolusinjektion av 5-FU (593). Kapecitabin har också visats ge förlängd överlevnad i kombination med docetaxel i jämförelse med docetaxel enbart vid metastaserad bröstcancer (594). I en nyligen publicerad metaanalys ingår totalt 7 randomiserade studier (4 adjuvanta och 3 neoadjuvanta) med sammanlagt 9097 patienter (595). Samtliga 7 studier innehåller antracyklin + docetaxel med tillägg av kapecitabin i experimentarmen utom CREATE-X som är en studie (233) där kvinnor med kvarvarande cancer efter neoadjuvant behandling randomiserades mellan kapecitabin d 1–14 x 8 och ingen cytostatikabehandling, endast endokrin behandling till dem med ER-positiv tumör, i kontrollarmen, var god se beskrivningen i det neoadjuvanta kapitlet. Sammantaget visade de fyra adjuvanta studierna inklusive St Antonio-presentationen av CREATE-X (596) ingen signifikant vinst avseende sjukdomsfri överlevnad HR 0,91 (0,80–1,03). För total överlevnad såg man dock en skillnad med fördel för kapecitabin-innehållande behandling, HR 0,78 (0,66–0,92).

Man fann en förbättrad sjukdomsfri överlevnad med en relativ riskminskning (RR) på 0,83 (95 % CI 0,71–0,98) med fördel för kapecitabinbehandlingen. Även den totala överlevnaden var bättre för de kapecitabinbehandlade med RR 0,71 (95 % CI 0,57–0,88). Subgruppsanalyser visade bättre effekt bland patienter med trippelnegativa, ER-negativa samt HER2-negativa tumörer (597). I den finska studien fick behandlingen avbrytas oftare i kapecitabinarmen på grund av biverkningar jämfört med i kontrollarmen (24 % vs 3 %) (582).

16.2.5 Ledtider för cytostatikabehandling

Inom bröstcancersjukvård är den vanligaste definitionen på ledtid för cytostatikabehandling tiden från operation till start av cytostatikabehandlingen. En metaanalys omfattande 4 studier med 15 327 patienter med överlevnadsresultat har rapporterats som mötesabstract (598). Huvudfyndet var att varje 4-veckorsperiod gav en relativ riskökning på 6 % för förtida död. I en nyligen publicerad retrospektiv studie från en amerikansk institution ingick 6 827 patienter med bröstcancer i stadium 1–3 (599). De delades in i tre grupper efter tiden till start av cytostatikabehandlingen: ≤ 30 dagar, 31–60 dagar samt ≥ 61 dagar. För samtliga patienter var riskökningen för att avlida i förtid 19 % vid en jämförelse mellan ≤ 30 dagar och ≥ 61 dagar. Effekten var tydligast för stadium 3, trippelnegativa samt HER2-positiva tumörer som fått trastuzumabbehandling.

Inom den satsning på kortare väntetider som lanserats av regeringen i samverkan med landsstingen i form av Standardiserade Vårdförlopp, har en expertgrupp fastlagt att väntetid från operation av bröstcancer till start av adjuvant cytostatika ska vara högst 24 kalenderdagar.