Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

15. Adjuvant medicinsk behandling med direkt endokrint verkande mediciner

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

  • Fem års adjuvant tamoxifenbehandling till receptorpositiva patienter ger cirka 13 % absolut minskning av återfallen samt 9 % absolut minskning av bröstcancerdödligheten vid femton års uppföljning. Effekten är i princip åldersoberoende (++++).
  • Förlängd behandling med tamoxifen (TAM) till totalt 10 år kan ge ytterligare drygt 3 % minskning av återfallen samt drygt 2 % förbättrad bröstcanceröverlevnad (++++).
  • Adjuvant behandling med aromatashämmare (AI) som monobehandling i 5 år ger en absolut minskad risk för återfall med knappt 4 % jämfört med TAM, efter 10 år minskar bröstcancerdödligheten med AI med 2,1 % och den totala dödligheten med 2,7 % (++++). 2–3 år av TAM följt av 2–3 år med AI ger en reducerad bröstcancerdödlighet med 1,3 % och en reducerad total dödlighet med 3 % efter 10 år jämfört med 5 år TAM (++++).
    Fem år med AI jämfört med 2–3 år TAM följt av 2–3 år AI ger någon procent i reducerad bröstcancerdödlighet respektive total dödlighet (++++).
  • Förlängd behandling med AI i 5 år av patienter som är postmenopausala efter 5 års behandling med TAM ger en absolut riskminskning för återfall på cirka 5 % jämfört med ingen endokrin behandling (+++).
  • Efter 5 års behandling med AI, ger ytterligare 5 års behandling med AI en minsking av återfall och kontralateral bröstcancer (+++). Totalt 10 års behandling med AI förbättrar inte total överlevnad jämfört med 5 år med AI (++). 
  • Adjuvant behandling med AI enbart är endast dokumenterad för den postmenopausala gruppen (++++). 
  • Före AI-behandling ska postmenopausalt status vara säkerställt genom:

– bilateral ooforektomi
eller
– ålder > 60 år
eller
– ≤ 60 år och menopaus minst 12 månader innan cancerbehandling och i frånvaro
av annan endokrin behandling.

  • Postmenopausalstatus kan inte säkert fastställas med S-FSH och S-LH hos kvinnor som nyligen behandlats med cytostatika eller TAM medan en ”känslig bestämningsmetod” för estradiol kan ge vägledning (++).
  • Kombinationen TAM + LHRH har inte visat en statistiskt signifikant förbättring jämfört med TAM (+++).
  • Bland yngre premenopausala kvinnor med ER-positiv tumör, < 40 år som genomgått cytostatika finns stöd för riskminskning när LHRH-agonist adderas till TAM (+++).
  • LHRH + TAM ger mer biverkningar än TAM enbart (++++).
  • AI + LHRH-agonist har, jämfört med TAM + LHRH, visat bättre återfallsfri överlevnad (++) i en av två RCT, men AI + LHRH ger inte bättre överlevnad än TAM + LHRH-agonist (+++).
  • Patientrapporterad hälsorelaterad livskvalitet skiljer sig inte signifikant mellan AI +LHRH och TAM + LHRH (++).
  • LHRH-agonist kan hos en viss andel av patienterna ge otillräcklig hämning av äggstockarnas östradiolproduktion, något som i kombination med AI kan ge helt utebliven behandlingseffekt (++).
  • Patientrapporterad hälsorelaterad livskvalitet skiljer sig inte signifikant mellan AI +LHRH och TAM + LHRH (++).

Rekommendationer

  • Endokrin behandling bör i princip alltid ges till patienter med ER-positiv bröstcancer (A). För patienter med mycket låg risk för återfall (tumör ≤ 10 mm som är lymfkörtelnegativ och luminal A-lik (kraftigt ER-positiv och PR-positiv och låg proliferation och HER2-negativ) kan man avstå från adjuvant endokrin behandling förutsatt att patienten är informerad om balansen mellan risk och nytta. 
  • Den endokrina behandlingen med TAM eller AI, ska startas efter eventuell cytostatikabehandling och kan startas före eller efter eventuell strålbehandling.
  • För pre- och perimenopausala kvinnor rekommenderas TAM i 5 år (A). 
  • För pre- och perimenopausala kvinnor med högre risk för återfall; lymfkörtelpositiv bröstcancer eller lymfkörtelnegativ grad III/Luminal B/HER2-pos eller med andra riskfaktorer, som är fria från återfall efter 5 års TAM, bör förlängning upp till totalt 10 års endokrin behandling erbjudas (A). 
  • För initialt pre- och perimenopausala kvinnor med lymfkörtelpositiv bröstcancer eller lymfkörtelnegativ grad III/Luminal B/HER2-pos eller andra riskfaktorer, och som är fria från återfall och säkert postmenopausala efter 5 års TAM, bör förlängd behandling med AI i 5 år erbjudas (A). 
  • För postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer rekommenderas AI i 5 år (A) och förlängd endokrin behandling kan också övervägas.
  • AI i 2 år följt av TAM i 3 år kan också ges framför allt till tumör av lågrisktyp (pN0) (A). För kvinnor med biverkningar av AI rekommenderas byte till annan AI eller till TAM (B).
  • För postmenopausala kvinnor med lymfkörtelpositiv tumör eller med andra riskfaktorer indikerande högre risk för återfall och som behandlats med TAM i 5 år, bör ytterligare 5 års behandling med AI erbjudas (A).
  • För postmenopausala kvinnor med lymfkörtelpositiv tumör eller med andra riskfaktorer indikerande högre risk för återfall och som behandlats med AI i 5 år, kan ytterligare 5 års behandling med AI erbjudas (B).
  • Kvinnor upp till 40 års ålder med hög risk för återfall (pN 1–3 + grad 3 el luminal B el pN > 3) och som genomgått cytostatikabehandling, bör informeras om möjlighet att LHRH-analog i 2–5 år under ges som tillägg till TAM (B). För premenopausala kvinnor rekommenderas generellt inte LHRH-analog + AI istället för LHRH-analog + TAM (B) men i de fall TAM bör undvikas kan man överväga LHRH-analog +AI (C).
  • S-östradiol bör monitoreras (med en tillräckligt känslig bestämningsmetod) om kvinnan behandlas med AI + LHRH för att säkerställa en fullgod ovariell suppression (C). Kirurgisk oophorectomi är ett alternativ om AI ska användas.
  • Kvinnor som planeras få AI i 5 år och som har riskfaktorer för osteoporos såsom hög ålder, tidigare lågenergifraktur, höft- eller kotfraktur hos förälder eller kortison > 3 månader, ska remitteras för bentäthetsmätning (DEXA), och antiresorptiv behandling ska ges om tidigare fraktur och T score < -2 eller om minst 1 annan stark riskfaktor och T score < -2,5 (A). Vid tveksamhet angående riskfaktorer bör en generös attityd till DEXA-undersökningar gälla. 
  • Vid manlig bröstcancer ER-positiv rekommenderas i första hand TAM i 5 år (C). TAM bör ges i 10 år till de män som har en tumör med högriskfaktorer (pN0 med GIII, Luminal B-lik eller HER2-pos) eller pN-pos).
  • AI ensamt är sannolikt suboptimal behandling för män, om man inte kombinerar med GNRH, sistnämnda har dock välkända biverkningar med förlust av potens, ben- och skelettmassa samt ökad risk för bukfetma och diabetes.
  • Samtliga patienter som erbjuds endokrin behandling ska få muntlig och skriftlig information om de mest relevanta biverkningarna samt vart man ska vända sig om de uppstår (C).
  • Enheter som förskriver endokrin behandling ska erbjuda hög tillgänglighet för information om behandlingen samt råd och åtgärder mot biverkningar för att motverka att patienter avslutar sin behandling i förtid (C).
  • Patienter som är aktuella för förlängd endokrin behandling (> 5 år) ska aktivt erbjudas detta av den behandlande enheten samt informeras om den potentiella nyttan samt risken för biverkningar (C).

15.1 Allmänt om adjuvant medicinsk behandling

Syftet med detta kapitel är att sammanfatta alla former av medicinsk behandling av bröstcancer, i såväl anslutning till att den primära diagnosen ställs (neoadjuvant behandling och adjuvant behandling) som i situationer med behandling av återfall framför allt vid metastaserad bröstcancer. 

Här tas i princip bara prospektiva och randomiserade studier upp till diskussion och evidensgradering. 

Adjuvant behandling är behandling av mikrometastatisk sjukdom. Bedömningen av vilka patienter som ska behandlas är i dag baserad på riskanalyser på gruppnivå. Om den enskilda individen kommer att ha nytta av adjuvant behandling kan man dock inte förutsäga. De prediktiva faktorer som har stor betydelse är ER-positivitet som är en förutsättning för effekten av endokrin behandling, och HER2-positivitet som är en förutsättning för effekten av trastuzumab eller annan anti-HER2-riktad behandling. Hög proliferation uppmätt med Ki67 är en oberoende prognosfaktor, men det är oklart om den även kan förutsäga nyttan av cytostatikabehandling (494). Inte heller har ”multigentester” hittills visat sig kunna prediktera effekt av cytostatikabehandling.

Det går inte att fastslå en gräns för överdödlighet. När cytostatika kan rekommenderas beror på sjukdomens biologi, patientens biologi, patientens inställning och patientens livssituation. Om risken för återfall är stor, som för lymfkörtelnegativa patienter med riskfaktorer och alla lymfkörtelpositiva patienter, är det allmänt accepterat att ge adjuvant behandling. För dessa är risken för återfall 20–30 % eller högre. Vid ER-positiv bröstcancer måste risken för återfall på lång sikt (10–20 år) beaktas när diskussionen om adjuvant behandling förs med patienten (495-497). Man kan notera att 20-årsrisken för återfall för patienter som erhållit fem års adjuvant endokrin behandling ändå är synnerligen påtaglig, på basen av en analys av nästan 63 000 randomiserade patienter (497). För en patient med en T1-cancer utan lymfkörtelmetastaser, högt differentierad, har man en 10 % risk för fjärråterfall. För större cancrar med flera lymfkörtelmetastaser är fjärråterfallsrisken kring 50 %. Detta är alltså viktig information; diskutera med patienter om nytta/risk av förlängd endokrin behandling till totalt 10-års behandling i ljuset av risken av fjärråterfall trots fem års endokrin behandling. En bra sammanfattning av aktuellt status för de olika områdena för adjuvanta behandlingar finns i publikationer från 2017 års S:t Gallen-möte (212).

15.2 Adjuvant endokrin behandling

Cirka 85 % av alla diagnostiserade bröstcancrar uttrycker östrogenreceptorer (ER). Via dessa receptorer kan det kvinnliga könshormonet östrogen bindas till tumörens cellkärnor och stimulera till celldelning vilket leder till tumörtillväxt. Det är känt sedan slutet av 1800-talet att bröstcancer kan behandlas genom att man minskar nivåerna av östrogen i kroppen. Fram till mitten på 1900-talet gjorde man det huvudsakligen genom att operera bort eller strålbehandla äggstockarna.

Det stora genombrottet kom med TAM som började användas till palliativ behandling av metastaserad bröstcancer på 1970-talet. Under efterföljande decennier har TAMs gynnsamma effekter vid adjuvant behandling av primärt operabel bröstcancer fastställts genom ett stort antal randomiserade kontrollerade studier som har sammanfattats i flera metaanalyser gjorda av Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (264, 265, 498-500).

Följsamheten till endokrina behandlingar är ett problem för många patienter. I en svensk registerstudie (501) visade 31 % av kvinnorna bristande följsamhet vilket definierades som att man tagit ut mindre än 80 % av det ordinerade läkemedlet från apoteket eller att mer än 180 dagar gick emellan uttagen. God följsamhet var kopplat till lägre ålder, större tumör, att vara gift samt vara född i ett nordiskt land. Man kunde inte se någon koppling mellan socioekonomisk status och nedsatt följsamhet. Den vanligaste orsaken till att man avbryter behandlingen är biverkningar (502). Bröstcancerbehandlande kliniker har ett stort ansvar att ordna uppföljning på ett sådant sätt att patienterna kan få råd och stöd som underlättar följsamhet till den endokrina behandlingen.

15.2.1 Tamoxifen

Tamoxifen (TAM) har lite förenklat beskrivits som ett antiöstrogen men är i själva verket en komplicerad drog med både östrogenantagonistiska och östrogenagonistiska effekter. Därför har man på senare år använt benämningen SERM (selektiv estrogen receptor-modulerare) som med modern terminologi kan beskrivas som ett signalhämmande läkemedel. TAM har den stora fördelen att det har samma effekt mot bröstcancer oavsett om patienten är premenopausal eller postmenopausal, det vill säga det fungerar även vid de höga östrogennivåer som finns hos unga kvinnor. Den senaste uppdateringen från Oxford-gruppen (265) innehöll 15 års uppföljning av 10 600 kvinnor med ER-positiv tumör som ingått i studier med TAM i 5 år jämfört med ingen endokrin behandling, och visade en relativ minskning av risken för återfall med 39 % (95 % CI 0,57–0,65). Det motsvarar en absolut minskning på 13,2 % vid 15 år. Motsvarande effekt på bröstcancerdödligheten var en relativ minskning på 30 % (95 % CI 0,64–0,75) och en absolut minskning på 9,2 % vid 15 år (265). Den relativa effekten är väsentligen likvärdig oavsett lymfkörtelstatus, ålder, progesteronreceptor-innehåll samt om patienten fått cytostatika eller inte. Den absoluta effekten är däremot beroende av vilken risknivå patientgruppen har inför behandlingen, det vill säga en lågriskgrupp har mindre absolut effekt medan en högriskgrupp får en större absolut effekt. TAM i 5 år är fortfarande standardbehandling för premenopausala kvinnor samt för män med ER-positiv bröstcancer. Utöver ovanstående effekter är minskningen av kontralateral bröstcancer hos TAMbehandlade kvinnor av betydelse. Den senaste metaanalysen visar att 5 års TAM ger 38 % relativ riskminskning för kontralateral bröstcancer jämfört med ingen endokrin behandling (265).

Kunskapen om biverkningar av adjuvant TAM i 5 år baseras till stor del på EBCTCG:s metaanalys från 2005 (264) som omfattar 7 512 behandlade och 7 005 obehandlade kvinnor. TAM ökar risken för endometriecancer med en faktor 3 (1,9 mot 0,6/1 000 kvinnor) jämfört med ingen endokrin behandling. Venös tromboembolism är också vanligare hos de tamoxifenbehandlade men man har inte kunnat påvisa någon statistiskt signifikant ökad dödlighet i vare sig endometriecancer eller venös tromboembolism (264). Den vaskulära dödligheten i tamoxifen- respektive kontrollgruppen visade ingen signifikant skillnad men man fann numeriskt fler dödsfall i tamoxifengruppen, 189 mot 169 (264) vilket motsvarar 0,27 % i absoluta tal. Detta kan förklaras av att den sammanlagda observationstiden är längre i tamoxifengruppen på grund av minskad bröstcancerdödlighet.

Det senaste året har två större studier med 10 års jämfört med 5 års TAM rapporterats. Den största är ATLAS-studien (503) som publicerades med en medianuppföljning på 7,6 år efter randomisering, det vill säga drygt 12 år efter primärdiagnosen. Av studiens 12 894 kvinnor hade 6 846 ER-positiva tumörer. Andelen med återfall bland de ER-positiva vid 15 år var signifikant lägre med 10 års TAM, 21,4 % jämfört med 25,1 % för 5 års TAM. För total överlevnad redovisades 639 respektive 722 händelser för 10 års behandling jämfört med 5 års dito, vilket motsvarar en kvot på 0,87 (95 % CI 0,78–0,97), p = 0,01. Analysen av oönskade händelser baserade sig på alla patienter oavsett ER-status (n = 12 894). Man såg ingen skillnad i dödsfall av annan orsak än bröstcancer, 691 versus 679, p = 0,84. Däremot sågs en ökad incidens av endometriecancer medan antalet dödsfall av endometriecancer inte skilde sig signifikant (17 versus 11 fall). Antalet lungembolier var lågt men signifikant fler i gruppen med förlängd behandling, 41 versus 21, p = 0,01. Även ischemisk hjärtsjukdom var vanligare med förlängd behandling, 127 fall jämfört med 63, p = 0,01 (503). 

Den andra stora studien som jämfört 5 och 10 års behandling med TAM är aTTom (504). Studien inkluderade 6 953 kvinnor varav 2 755 var ER-positiva, resten hade okänt receptorstatus. Precis som i ATLAS-studien såg man en tidsberoende minskning av bröstcanceråterfallen för 10 års med TAM jämfört med 5 år. Händelsekvoten var 0,99 för de första två åren efter randomisering, 0,84 (95 % CI 0,73–0,95) för år 3 och 4 efter randomisering och 0,75 (95 % CI 0,75–0,97) för de följande åren. Motsvarande kvoter för total överlevnad var 1,05 för de första 5 åren efter randomisering och 0,86 (95 % CI 0,75–0,97) till fördel för 10 år med TAM > 5 år efter randomisering. Antalet avlidna av annan orsak än bröstcancer skilde sig inte, 457 för dem med TAM i 10 år jämfört med 467 för dem med 5 års TAM.

15.2.2 Aromatashämmande läkemedel

Det senaste decenniet har postmenopausala kvinnor alltmer kommit att behandlas med AI. Dessa läkemedel blockerar inte östrogenreceptorerna utan verkar genom att minska produktionen av östrogen hos postmenopausala kvinnor. AI ger alltså ingen minskning av den östrogenproduktion som äger rum i ovarierna hos premenopausala kvinnor (505).

Vid adjuvant behandling av postmenopausal ER-positiv bröstcancer har man använt sig av flera olika strategier: 5 års monobehandling med AI jämfört med 5 års TAM; sekvensbehandling med TAM i 2–3 år följt av AI i 2–3 år till en total behandlingstid på 5 år där sekvensbehandlingen jämförts med TAM i 5 år eller AI i 5 år. 

Vid adjuvant behandling av postmenopausal ER-positiv bröstcancer har man använt sig av flera olika strategier: 5 års monobehandling med AI jämfört med 5 års TAM; sekvensbehadnling med TAM i 2–3 år följt av AI i 2–3 år till en total behandlingstid på 5 år där sekvensbehandlingen jämförts med TAM i 5 år eller AI i 5 år. 

I den senaste metaanalysen från EBCTCG analyserades individuella data från nära 32 000 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer (506). Patienterna hade ingått i randomiserade studier där man jämför AI i 5 år med TAM i 5 år, även jämförelser mellan sekvensbehandling och AI eller TAM i kontrollarmen ingår. Vid sammanvägning av de olika behandlingsstrategierna såg man en relativ minskning av återfallen över tid med 30 % bland de som tagit AI. Den effekten gäller dock endast de perioder då behandlingen skiljer sig mellan grupperna. Räknat över hela studieförloppen var den relativa risken för bröstcancerdödlighet 0,86 (95 % CI 0,80–0,94) till fördel för AI. Total dödlighet minskade också signifikant 0,88 (0,82–0,94). Femårs behandling med AI jämfört med 5 år med TAM visade en relativ minskning av bröstcancerdödligheten efter 10 år på 15 %, vilket beräknas motsvara 40 % relativ minskning av bröstcancerdödligheten av AI jämfört med ingen endokrin behandling. De absoluta vinsterna var 3,6 % efter 10 år för återfallsfri överlevnad, 2,1 % för bröstcancerspecifik överlevnad och 2,7 % för total överlevnad. 

Man kunde inte se några skillnader i effekt beroende av ålder, BMI, tumörstadium, tumörgrad, PGR eller HER2-status. Det finns alltså inga data som talar för att de tre olika AI skiljer sig åt effektmässigt (506). 

Biverkningsprofilen skiljde sig åt med ökad risk för endometriecancer för TAM jämfört med AI: 1,2 % jämfört med 0,4 % efter 10 år vilket var statistiskt signifikant. Risken för frakturer var signifikant högre i AI-gruppen jämfört med TAM, med 5 års risk 8,2 % jämfört med 5,5 % (506). 

Vidare är TAM förknippad med en fördubblad risk för djup ventrombos/lungemboli jämfört med AI medan det har funnits farhågor att AI skulle vara förknippad med fler kardiovaskulära händelser än TAM (507). Bland övriga biverkningar kan ämnas mer svettningar, vallningar och vaginala flytningar med TAM medan AI oftare ger vaginal torrhet samt led- och muskelsmärtor (508-512). Dessa skillnader i biverkningsprofil är ibland styrande för vilket läkemedel man rekommenderar, dock bör AI-monobehandling i 5 år ses som ett förtahandsval till postmenopausala kvinnor med ER-positiv tumör eftersom det är en mer effektiv behandling än TAM. Sekventiell behandling med AI följt av TAM till en total behandlingstid på 5 år är dock ett tilltalande alternativ för kvinnor med ER-positiv bröstcancer av lågrisktyp eftersom det ger en viss ”fördelning” av biverkningarna.

Ytterligare ett sätt att använda AI är förlängd endokrin behandling vilket ges i form av AI i 5 år till kvinnor som är sjukdomsfria efter 5 års behandling med TAM. I regel gäller detta i kvinnor som var premenopausala när TAM sattes in men som fem år senare har blivit postmenopausala.

Den viktigaste studien (MA-17) av förlängd behandling med letrozol i 5 år jämfört med placebo visade en minskad absolut risk för återfall på 4,6 % efter 4 år motsvarande HR 0,58 (513). Samma studie visade en trend mot förbättrad total överlevnad vid analys enligt ”intention to treat”: HR 0,82 (95 % CI 0,57–1,19). I en senare analys användes även statistiska metoder (IPCW respektive SCC) i syfte att korrigera för den övergång till letrozol som gjordes av 66 % av kvinnorna i placebogruppen; man fann då en minskad relativ risk för att avlida i förtid på 35–24 % (514). De två andra randomiserade studierna av förlängd behandling med AI är båda av sämre kvalitet (515, 516). 

Det finns numera också data på förlängd behandling med AI, i form av letrozol givet i totalt 10 år (517). Studien inkluderade 1918 kvinnor som efter 5 år med letrozol utan återfall randomiserades mellan ytterligare 5 år med letrozol och placebo, en fortsättning av MA 17-studien (517). Nära 70 % av patienterna hade från början TAM i cirka 5 år innan de sattes på letrozol, vilket innebar totalt upp till 15 års endokrin behandling för vissa patienter. Efter en medianuppföljning från randomiseringen på 6,3 år sågs en relativt liten effekt på återfall men om man räknade med både återfall och nya kontralaterala bröstcancrar var bröstcancerfri överlevnad 95 % efter 5 år med letrozol jämfört med 91 % med placebo (p = 0,01). Tretton av 67 händelser i letrozolgruppen var kontralateral cancer medan motsvarande i placebogruppen var 31/98. Ingen skillnad i överlevnad, 93 % med letrozol i totalt 10 år jämfört med 94 % efter 5 års letrozol och 5 års placebo. Studien inkluderade 47 % pN0-tumörer vilket förklarar relativt få händelser men studien visar att behandlingen är genomförbar utan att biverkningarna blir alltför markerade. Som väntat såg man mer skelettsmärta, osteoporos och fler frakturer (14 % vs 9 %) i letrozolgruppen jämfört med placebogruppen. Andelen som stod på skelettstärkande läkemedel var lika i grupperna (517). Med de blygsamma effekter som uppnåddes kan knappast denna behandling rekommenderas generellt ens till kvinnor med pN+-tumör men frågan bör diskuteras med kvinnor som har en hög beräknad kvarstående återfallsrisk. 

 

15.2.2.1 Osteoporos

Vid behandling med AI måste man beakta den högre risken för osteoporos. Riskökningen för frakturer är dock måttlig; i en översiktsartikel om frakturincidens i 7 stora adjuvantstudier med AI jämfört med TAM var den absoluta riskökningen för frakturer i ATAC-studien 3,3 % och i BIG1-98 2,8 %. I sekvensstudierna där AI gavs under 2–3 år var den absoluta ökningen 0,3–2,1 % och i MA-17 där letrozol jämfördes med placebo (endast 30 månaders uppföljning) var skillnaden icke-signifikant, 0,7 % (518). Den totala frakturrisken var enligt den senaste metaanalysen 13,2 % inom 10 år för 5 år med AI jämfört med 10,4 % för 5 års behandling med TAM. Läkemedelsboken rekommenderar frakturriskbedömning med hjälp av FRAX. Man går vidare med bentäthetsmätning (DEXA) om frakturrisken enligt FRAX är > 15 % på 10 år samt vid FRAX < 15 % om annan stark risk föreligger, till exempel insättande av kortison. Det förefaller därför rimligt att patienter som har minst en stark riskfaktor utöver planerad AI-behandling bör skickas för DEXA och att eventuell antiresorptiv behandling ges i enlighet med rekommendation från respektive osteoporosmottagning. Notera att TAM motverkar osteoporos vilket har betydelse då man ger sekventiell behandling med AI följt av TAM.

Flera av de stora randomiserade studierna som jämför AI med TAM har även haft tilläggsprotokoll för att undersöka effekterna på den hälsorelaterade livskvaliteten. Några signifikanta skillnader mellan de olika typerna av hormonella läkemedel har dock inte framkommit (519-521).

15.2.3 Ovariell suppression

Den senast publicerade metaanalysen av kastrationsbehandling, som endast inkluderade studier där LHRH-analoger använts (522), omfattade 11 900 patienter med en medianuppföljningstid på 6,8 år. Samtliga analyser var begränsade till de cirka 9 000 ER-positiva patienterna. De data som belyste LHRH jämfört med ingen systemisk behandling visade en icke-signifikant relativ riskminskning på 28 % för återfall (p = 0,08). I denna analys ingick dock endast 338 patienter. Effektens storlek är dock i samma storleksordning som i en tidigare metaanalys, vilken visade en signifikant överlevnadsvinst efter ooforektomi (264). När LHRH + TAM jämfördes med enbart TAM (n = 1 013) såg man ingen signifikant minskning av återfall eller död (522). Inte heller när LHRH gavs som tillägg till enbart cytostatika (n = 2 376) eller när cytostatika och TAM gavs med eller utan LHRH (n 365) uppnåddes statistisk signifikans. När man däremot lade ihop de studier som studerade LHRH som tillägg till cytostatika, TAM eller kombinationen av dessa fann man en signifikant relativ riskminskning på 12,7 % (p = 0,02) för återfall men inte för överlevnad (p = 0,4). I studierna med cytostatikabehandling var LHRH:s gynnsamma effekt begränsad till kvinnor upp till 40 års ålder (n = 745) för vilka man såg en HR på 0,75 (95 % CI 0,61–0,92) för återfall och 0,73 (95 % CI 0,56–0,94) för dödlighet (522). Den optimala behandlingslängden för LHRH-analoger är okänd, men i den senaste översiktsartikeln (522) hade två års behandling tillämpats i 12 av 16 studier. Den av tillverkaren rekommenderade behandlingstiden på tre år baseras på en enstaka klinisk studie som omfattar 1 034 receptorpositiva premenopausala kvinnor där man jämförde goserelin + TAM med enbart CMF (523). 

Frågan om TAM + LHRH är effektivare än TAM enbart bland premenopausala kvinnor belyses i en nyligen publicerad metaanalys (524) som omfattar 4 studier med totalt 6279 kvinnor vilket är betydligt mer än motsvarande jämförelse (n = 1 378) i EBCTCG’s senaste metaanalys från 2007 (522). Yan och medarbetare kunde inte påvisa någon skillnad mellan TAM + LHRH och TAM enbart avseende sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad. I två av de ingående studierna rapporterades att den eventuellt gynnsamma effekten av LHRH i tillägg till TAM tycks vara begränsad till de yngsta patienterna, i ZIPP-studien (525) de som var yngre än 40 och i SOFT de som var yngre än 35 (526). Tyvärr är det få händelser i dessa subgrupper varför analysen måste göras baserat på individdata så att samtliga studier kan tas med för att besvara denna viktiga fråga. I SOFT-studien framkom att ett flertal olika biverkningar i större omfattning drabbade gruppen som fick TAM + LHRH: vallningar, svettningar, miskad libido, vaginal torrhet, sömnbesvär, depression, muskuloskeletala symtom samt hypertoni och glukosintolerans (526).

En annan viktig fråga är om AI + LHRH-analog är effektivare än TAM + LHRH-analog vid behandling av premenopausala kvinnor. I en studie av den österrikiska bröstcancergruppen (527) randomiserades 1 803 premenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer mellan TAM + goserelin och anastrozol + goserelin. Efter nära åtta års uppföljning sågs ingen skillnad avseende sjukdomsfri överlevnad, medan total överlevnad var sämre för anastrozol jämfört med TAM, riskkvot för död 1,63 (1,05–2,52) med en absolut skillnad på cirka 2 % (528). TEXT- och SOFT-studierna innehöll jämförelser mellan exemestan + LHRH och TAM + LHRH som tillsammans omfattade nära 4 700 patienter men med relativt kort uppföljning, median 58 månader (529).

Sjukdomsfri överlevnad var bättre med exemestan + LHRH jämfört med TAM + LHRH med en absolut förbättring på 3,8 %, HR 0,72 (0,60–0,85). Även fjärrmetastasfri överlevnad var bättre bland de som fick exemestan + LHRH, absolut minskning 1,8 % med HR 0,78 (0,62–0,97). Total överlevnad skiljde sig inte, men HR 1,14 (0,86–1,51) indikerar ändå att man inte kan utesluta en ökad dödlighet med AI + LHRH jämfört med TAM + LHRH. Att två stora randomiserade studier av AI + GNRH vs TAM + GNRH (528, 529). visar en riskkvot på > 1 för total överlevnad (ABCSG12 HR 1,63 p = 0,03; TEXT/SOFT HR 1,14 p = 0,37) inger viss oro. Det finns även andra data som tyder på att kvinnors östrogennivåer kan påverka den långsiktiga hälsan, en långtidsuppföljning efter 24 år av Nurses Health Study visade en riskkvot för död 1,12 (1,03–1,21) när 16 000 kvinnor som genomgått ooforektomi jämfördes med 13 000 kvinnor som hade bevarade äggstockar. Bland kvinnor som aldrig tagit HRT och som genomgick ooforektomi före 50 års ålder var riskökningen 40 % (530). Biverkningsprofilen skiljer sig delvis, exemestan + LHRH gav mer besvär med vaginal torrhet, minskad libido, smärta i leder och muskler. Även osteoporos var vanligare i armen som innehöll exemestan, 13 % mot 6 %. TAM + LHRH orsakade däremot mer flytningar och vallningar (529).

15.2.4 Hur fastställer man menopausalt status och vilka patienter bör inte få primär aromatashämmarbehandling?

Den allmänna definitionen av postmenopaus är när en period av tolv konsekutiva månader gått utan vaginal blödning. Detta i kombination med ett förhöjt follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) ger en relativt säker bedömning av att en kvinna är postmenopausal. Perioden innan postmenopaus inträffar kallas perimenopaus. Denna period kan hos vissa kvinnor pågå i flera år med långa perioder utan vaginala blödningar och efterföljande perioder med blödningar igen. I Sverige är medianåldern för menopaus 51 år. 

AI till den pre- och perimenopausala kvinnan är sannolikt generellt ineffektiva. AI sänker östrogenkoncentrationen vilket ger negativ feedback på hypotalamus och hypofys (531). Det resulterar i sin tur i en ökad gonadotropininsöndring. Hos perimenopausala kvinnor kan detta leda till att den kvarvarande funktionen i ovarierna stimuleras så att produktionen av androgen och östrogen i ovarierna ökar. De ökade östrogennivåerna kan ligga långt över den terapeutiska intentionen och behöver inte alltid resultera i en bortfallsblödning. En kvinna som behandlas med AI kan alltså inte följas genom att mäta gonadotropinvärden för att säkerställa postmenopausalt status. I allmänhet är också de östrogenmetoder som finns på rutinlaboratorier inte tillräckligt känsliga för att upptäcka låga nivåer av östrogen. Ett högt östradiolvärde ger däremot direkt besked om aktiva ovarier och sannolikt inadekvat behandling.

Kvinnor som menstruerat innan cytostatikabehandlingen påbörjats är mycket svårbedömda vad gäller menopausstatus efter genomgången behandling. Olika cytostatikakombinationer har rapporterats ge olika stor frekvens av ovariell insufficiens, vilken också är beroende av patientens ålder vid behandling. I studier har olika definitioner av amenorré använts, vilket försvårar tolkningen av de sparsamma data som finns. I en nyligen publicerad dansk-svensk studie var frekvensen amenorré 77 % efter FEC x 7. För kvinnor upp till 40 år var frekvensen 38 % och för de > 40 år 89 % (532). När det gäller regimer med taxaner tycks dessa i stort ligga inom samma risknivåer som rena antracyklinregimer (533-537).

De kvinnor man avser behandla med AI måste ha ett säkerställt postmenopausalt status innan man påbörjar behandlingen: bilateral ooforektomi eller > 60 år eller ≤ 60 år med spontan amenorré i minst 12 månader utan tidigare cytostatikabehandling, endokrin behandling, bröstcancerbehandling och inte eller några hormonella preventivmetoder såsom p-spruta, hormonspiral, p-stav eller p-piller.

Kvinnor som haft regelbundna menstruationsblödningar före cytostatikabehandlingen bör betraktas som pre- eller perimenopausala även om blödningarna upphört direkt efter cytostatikabehandlingen. Det finns en risk att AI kan framkalla östrogenproduktion i perimenopausala ovarier vilket kan leda till att man inte uppnår en adekvat antiöstrogen effekt. TAM kan likväl som AI påverka feedbackmekanismen till hypotalamus och hypofys, vilket leder till ökad insöndring av gonadotropiner som i sin tur stimulerar till ovulation. Gonadotropinnivåer kan alltså inte användas för att bedöma postmenopausalt status om kvinnan behandlas med TAM, till exempel inför byte till AI. Den perimenopausala kvinnan bör alltid erbjudas adekvat preventivmedelsrådgivning. 

15.3 Endokrin behandling vid ductal cancer in situ

En Cochraneanalys från 2012 baserad på två randomiserade studier som inkluderat drygt 3000 kvinnor visade att TAM efter bröstbevarande kirurgi för DCIS reducerar antalet nya bröstcancerhändelser (538). TAM reducerade både ipsilaterala DCIS (HR 0,75; 95 % CI 0,61–0,92) och kontralaterala DCIS (HR 0,50; 95 % CI 0,28–0,87). Också kontralateral invasiv cancer minskade (HR 0,57;95 % CI 0,39–0,83) och det fanns en trend till reduktion av ipsilateral invasiv cancer (HR 0,79; 95 % CI 0,62–1,01).

I NSABP B-24 randomiserades 1799 patienter mellan placebo och TAM i 5 år efter bröstbevarande operation och strålbehandling för DCIS. Efter 163 månaders uppföljning påvisades signifikant färre invasiva samsidiga återfall i tamoxifengruppen (HR = 0,68, P = 0,025) och kontralateral cancer reducerades i samma storleksordning (539). Nyttan av TAM gällde endast de med hormonreceptorpositiv DCIS (HR för bröstcancerhändelse efter 10 år = 0,49; p = 0,001) (540).

I UK/ANZ randomiserades 1701 kvinnor till antingen strålbehandling, TAM, strålbehandling + TAM eller ingen efterbehandling alls efter bröstbevarande operation för DCIS. TAM reducerade signifikant risken för alla nya brösthändelser (HR 0,71, p = 0,002), ipsilateral DCIS (HR 0,70, p = 0,03) och kontralaterala bröstcancrar (HR 0,44, p = 0,005), men minskade inte frekvensen av ipsilaterala invasiva återfall (541).

Ingen effekt på total överlevnad sågs. Endast en av studierna rapporterade bieffekter (toxicitet, humörförändringar, djup ventrombos, lungemboli och endometriecancer) och man såg ingen signifikant skillnad mellan TAM och placebo. En icke signifikant trend för ökad risk för endometriecancer visades för tamoxifengruppen.

I IBIS-2 och NSABP B-35, jämför man AI och TAM för postmenopausala kvinnor efter bröstbevarande operation med och utan strålbehandling för DCIS. I NSABP B-35 föreligger en liten men signifikant skillnad i bröstcancerfritt intervall (BCFI) vid 10-år, 89,2 % för TAM och 93,5 % för anastrozol (HR, 0,73; p = 0,03). Skillnaden märktes sent under uppföljningen och gällde kvinnor under 60 år vid diagnos (542). I IBIS-2 inkluderades 2 980 patienter; det var ingen skillnad i återfallsfrekvens (67 i anastrozol respektive 77 i TAM-armen, HR 0,89, 95 % CI, 0,64–1,23). 33 dödsfall noterades i anastrozol-armen och 36 i TAM-armen (HR 0,93, 95 % CI, 0,58–1,50) (59).

Efter bröstbevarande kirurgi för DCIS kan 5-års endokrin behandling övervägas. ER och PR-status ska då utföras. Endokrin behandling rekommenderas inte generellt men bör övervägas vid ER-positiv DCIS när nyttan för den enskilda patienten bedöms överstiga nackdelarna. Någon överlevnadsvinst finns sannolikt inte och risken för bieffekter måste tas i beaktande. 

Forskning så här långt har inte kunnat definiera några specifika riskgrupper. Utbredning och nukleär grad har en viss korrelation till återfallsrisk. Yngre kvinnor har större risk för återfall och mindre risk för bieffekter jämfört med äldre kvinnor.

15.4 Östrogenbristsymtom

Rekommendationer

Samtliga redovisade behandlingar mot svettningar och vallningar har svag–måttlig evidens.

  • Motion och akupunktur ger inte svåra biverkningar.
  • Venlafaxin och gabapentin kan prövas medan klonidin ofta ger svåra biverkningar vilket begränsar användandet.
  • Paroxetin och fluoxetin bör undvikas vid samtidig tamoxifenbehandling.
  • Alla så kallade naturpreparat ska undvikas till bröstcancerpatienter. 

Värmevallningar drabbar 65–85 % av kvinnor med bröstcancer med eller utan behandling (543-545). Det är en något högre prevalens jämfört med friska kvinnor i klimakteriet. Det förefaller också som svettningarna och vallningarna är något värre och håller i sig längre hos kvinnor som behandlats för cancer (546). Svettningar och vallningar kan i sin tur orsaka sömnstörningar (547). HRT (hormone replacement therapy) lindrar vallningar med 75 % jämfört med placebo (548). Placeboeffekterna är dock stora, 30–50 %, i undersökningar om svettningar och vallningar sannolikt på grund av naturalförloppet av dessa symtom (548).

Tre randomiserade studier med HRT till kvinnor med bröstcancer har genomförts varav två har visat en ökad risk för återfall (63, 549, 550). En 10-årsuppföljning av den så kallade Stockholmsstudien visade ingen ökad risk för bröstcanceråterfall men en signifikant ökad risk för ny kontralateral bröstcancer (HR 3,6, 95 % CI 1,2–10,9; p = 0,013) (64). HRT anses därför kontraindicerat vid tidigare bröstcancer. En rad alternativa behandlingar mot svettningar och vallningar har därför prövats. 

Kognitiv beteendeterapi och motion tillsammans eller var för sig har visat sig ge mindre besvär av bortfallssymtom jämfört med kontroll (551). Flera studier med akupunktur har utförts med olika typer av kontrollbehandlingar men inga tydligt signifikanta förändringar kan uppvisas med aktiv akupunktur (552, 553). 

Vad gäller läkemedelsbehandling mot svettningar och vallningar har SSRI, SNRI, gabapentin och klonidin prövats i randomiserade kontrollerade studier. Generellt kan man säga att SSRI-preparat har måttlig effekt på svettningar och vallningar (554). Flera SSRI-preparat, särskilt paroxetin och fluoxetin, hämmar leverenzymet cytokrom P-450 2D6 (CYP2D6) vilket i sin kan påverka nedbrytningen av TAM och sänka nivåerna av aktiva metaboliter vilket kan behöva beaktas. SNRI-preparatet venlafaxin påverkar CYP2D6 i mindre utsträckning och har i doser om 37,5–75 mg/dag visats ge 40–60 % mindre svettningar och vallningar jämfört med placebo (555-557). Liknande data finns för klonidin (556, 557) och gabapentin (553, 557, 558). Det saknas långtidsstudier på samtliga ovan nämnda preparat. 

Behandlingarna kan också orsaka mer eller mindre uttalade biverkningar som förstoppning, huvudvärk, torr mun, yrsel och aptitförändringar, vilket begränsar användandet av de olika läkemedlen (557). 

Inga naturpreparat har visat sig ge effekt på svettningar och vallningar och kan dessutom innehålla östrogenlika substanser vilket gör dem olämpliga att använda till bröstcancerpatienter. 

15.5 Lokala östrogenbristsymtom

Sammanfattning

För kvinnor som behandlas med AI (++):

  • undvik samtidig behandling med vaginalt applicerat östrogen
  • rekommendera i första hand östrogenfria behandlingar såsom Replens® eller Repadina Plus® 
  • rekommendera glidmedel vid samlag
  • vid klåda, tänk på svampinfektion och bakteriell överväxt, remittera till gynekolog vid behov
  • vid fortsatta besvär, överväg byte till TAM
  • vid tamoxifenbehandling, välj lågpotent vaginalt östrogen i första hand om hormonfria alternativ inte är tillräckliga.

Rekommendationer

Behandling med AI syftar till att minska östrogenproduktionen hos postmenopausala kvinnor (A). 

Patienter utan behandling med AI:

  • I första hand ska lågpotenta lokala östriolpreparat (Ovesterin® eller Blissel) väljas om hormonfria alternativ inte är tillräckliga. Perorala beredningar bör undvikas.
  • Patienter behandlade med AI:
  • Så länge bevis saknas för att vaginala östrogener inte minskar effekten av AI rekommenderas följande:
  • Vaginalt applicerat östrogen till kvinnor behandlade med AI är på grund av ovanstående olämpligt. Data angående återfallsrisk och död vid en sådan kombination saknas dock (D). 
  • Hormonfri behandling enligt ovan är förstahandsalternativ vid vaginal torrhet för patienter som behandlas med AI. Vid samlagssmärta kan vanligt glidmedel rekommenderas. Vidare kan också barnolja i stället för tvål rekommenderas vid underlivstvätt samt vattenexponering högst en gång dagligen. Naturmaterial i underkläder och löst sittande plagg är att föredra. 
  • Vid behandlingssvikt på hormonfri gel och där följsamheten till AI är dålig på grund av vaginal torrhet rekommenderas ett, åtminstone tillfälligt, byte till TAM med tillägg av lågpotent lokalt östriolpreparat (Ovesterin® eller Blissel) för de patienter som behandlas adjuvant (D).
  • För patienter med metastaserad bröstcancer kan lågpotenta lokala östriolpreparat (Ovesterin® eller Blissel) prövas om hormonfria alternativ inte är tillräckliga. Förnyad remissionsbedömning bör göras inom 3 månader efter insättandet (A). 

15.5.1 Bakgrund

Torra slemhinnor är ett vanligt symtom vid såväl cytostatikabehandling som vid antiöstrogen behandling för bröstcancer. Det har rapporterats drabba upp till 50 % av alla kvinnor med bröstcancerbehandling (544). Torra slemhinnor ger urinvägsproblem och samlagssmärta och har en negativ effekt på livskvaliteten. Kvinnor som står på AI och GnRH-analoger drabbas i större utsträckning av torra slemhinnor jämfört med dem som får TAM (511, 544).

15.5.2 Patogenes

Sänkta östrogennivåer efter klimakteriet leder till flera förändringar i vaginalslemhinnan som minskat blodflöde, minskat kollageninnehåll, minskad tjocklek av slemhinnan samt ökat pH. Detta kan leda till torra slemhinnor, klåda, samlagssmärta och återkommande underlivsinfektioner såsom bakteriell vaginos och svampinfektioner. ATAC-studien av postmenopausala kvinnor visade att flytningar och klåda var signifikant vanligare hos kvinnor behandlade med TAM, medan torra slemhinnor och samlagssmärta var signifikant vanligare hos kvinnor som fått anastrozol (511).

15.5.3 Behandling

15.5.3.1 Lokalbehandling med endokrina preparat

Lokal östrogenbehandling är en effektiv behandling av närmare 90 % av de lokala östrogenbristsymtomen efter klimakteriet (559). I Sverige finns två olika typer av lokal östrogenbehandling, medelpotenta och lågpotenta östrogener. Ingen skillnad mellan terapeutiska effekter kan påvisas, men eventuellt skillnader i biverkningar.

15.5.3.2 Östriol

Östriol är ett lågpotent östrogen. Den biologiska aktiviteten är minst 10 ggr lägre jämfört med östradiol (560, 561). Det finns i dag två östriolpreparat på den svenska marknaden, Ovesterin (vaginalkräm 1 mg/g eller vagitorium 0,5 mg) och Blissel 50 µg/g. Ovesterin vaginalkräm har visats minska samlagssmärta och klåda signifikant jämfört med placebo (562), och har inte associerats med systembiverkningar. Vaginal resorption har visats även efter 56 dagars behandling vid daglig användning av Ovesterin (563). Den normala doseringen är 2 ggr/vecka. Även mycket låg östriolkoncentration (Blissel 50 µg/g) har visats ge signifikant bättre effekt på vaginal torrhet jämfört med placebo (564). 

Östriol i peroral tablettform (Ovesterin®) kan orsaka endometrieblödning samt har associerats med en högre risk för endometriecancer. Det rör sig sannolikt om systemiska östrogeneffekter som även kan innefatta bröstet.

15.5.3.3 Östradiol

Vagifem® vaginaltablett innehåller naturligt 17beta-östradiol, ett medelpotent östrogen. Läkemedlet har god effekt på lokala besvär. I en liten studie av kvinnor som står på AI har man visat upp till premenopausala nivåer av östradiol efter vaginalt applicerat östrogen även efter flera veckors behandling (565). I större studier har man också visat att vaginal resorption av östradiol sker även efter lång tids behandling (12, 36 och 52 veckor) med Vagifem® doserat 2 ggr/vecka till kvinnor i menopaus utan bröstcancer (566-568). På grund av ovanstående avråds från kombinationen AI och lokal östrogenbehandling, speciellt med östradiol. 

15.5.3.4 Lokalbehandling med icke-endokrina preparat

I dagsläget finns två typer av hormonfri behandling för vaginal atrofi: dels Replens® som i en liten randomiserad studie har visat samma effekt på klåda, irritation och dyspareuni som östriolkräm (569), dels hyaluronsyra som vagitorium, Repadina Plus®, vilket också i en liten randomiserad studie visat effekt på vaginal atrofi och symtomlindring av vaginala besvär (570). Preparaten har inga systembiverkningar.

Vid torra slemhinnor ökar risken för underlivsinfektioner (vulvovaginit) som ska behandlas beroende av agens. En gynekologisk undersökning behövs för diagnostik. Vanligen rör det sig om återkommande symtom av bakteriell vaginos och candidainfektioner. Vid klåda och flockig flytning kan receptfria lokala antimykotika rekommenderas i första hand. Vid behandlingssvikt på dessa rekommenderas en gynekologisk bedömning.