Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

12. Neoadjuvant behandling

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

  • Neoadjuvant cytostatikabehandling respektive endokrin behandling är standardbehandling för patienter med primärt inoperabel bröstcancer (++++).
  • Neoadjuvant cytostatikabehandling av operabla cancrar ger likvärdig överlevnad som adjuvant cytostatikabehandling men ökar möjligheten till bröstbevarande kirurgi (++++).
  • Patologisk komplett remission (pCR) predikterar förlängd överlevnad. Associationen är mest uttalad för patienter med tumörer som är HER2-positiva (speciellt ER-negativa), trippelnegativa och ER-positiva grad 3 (+++). En randomiserad studie har visat förbättrad sjukdomsfri överlevnad vid responsstyrd behandling, det vill säga byte av cytostatika vid utebliven tidig respons och förlängd standardbehandling vid tidig respons (++). 
  • En randomiserad studie har visat totalöverlevnadsvinst med adjuvant kapecitabin till de som inte fått pCR efter standard neoadjuvant cytostatika (+++).
  • Cytostatika tillsammans med anti-HER2-riktad dubbelblockad (pertuzumab plus trastuzumab) ger tydligt ökad frekvens pCR jämfört med cytostatika plus trastuzumab (+++).
  • Aromatashämmare är effektivare än tamoxifen som neoadjuvant/primär behandling av postmenopausala kvinnor med ER-positiv tumör (+++).

Rekommendationer för neoadjuvant behandling av lokalt avancerad och operabel bröstcancer

Patienter med lokalt avancerad bröstcancer eller tekniskt operabel bröstcancer som är aktuell för neoadjuvant behandling, ska bedömas av både onkolog och kirurg och också diskuteras på en multidisciplinär konferens (A). 

För patienter med operabel bröstcancer större än 2 cm med riskfaktorer verifierade med mellannålsbiopsi som gör att adjuvant cytostatika under alla omständigheter kommer att erbjudas (till exempel alla HER2-positiva och trippelnegativa tumörer > 2 cm), ska cytostatikabehandling neoadjuvant diskuteras som förstahandsval på multidisciplinär konferens (A).

Bedömningen ska göras tillsammans med patienten och mynna ut i bästa möjliga behandlingsbeslut för den enskilda patienten. Det är ett krav att bevisa invasivitet med histologisk undersökning av en mellannåls- eller grovnålsbiopsi, samt utnyttja biopsin för att göra en marköranalys av ER, PR, HER2 och Ki67 som i sin tur är avgörande för att den medicinska behandlingen ska kunna optimeras (A).

Täta responsbedömningar ska göras under behandlingstiden, och om tumören progredierar bör fallet på nytt diskuteras gemensamt av bröstkirurg och onkolog (A).

Patienter med lokalt avancerad sjukdom bör alltid, om det allmänna hälsotillståndet tillåter, erbjudas neoadjuvant cytostatikabehandling alternativt endokrin behandling på basen av tumörens egenskaper (A).

Även patienter som har operabla tumörer (stadium II) kan erbjudas neoadjuvant (preoperativ) cytostatikabehandling (A), speciellt för HER2-positiv och trippelnegativ bröstcancer. 

Behandlingen ska i båda fallen bestå av minst sex cykler med adekvat doserade cytostatika, i första hand med antracyklin + taxan (A), det finns ett visst stöd att ge taxan först och antracyklin sedan (B):

  • E90C600 x 3 (alternativt F500E100C500) x 3) följt av docetaxel100 x 3, eller vice versa.
  • TAC x 6.
  • Paklitaxel80 x 9 är ett alternativ då docetaxel(75-)100 inte är tolerabelt
  • Docetaxel75C600 är ett alternativ för patienter med ökad kardiovaskulär risk.


För patienter med högre risk bör man överväga dostät behandling (B), var god se kapitlet om
adjuvant cytostatikabehandling.

För patienter som på grund av samsjuklighet inte förväntas tåla ovanstående regimer måste cytostatikabehandlingen individualiseras (A).

För patienter som inte svarat på den neoadjuvanta behandlingen kan man postoperativt eller preoperativt överväga en annan typ av behandling (B).

För patienter med HER2-negativ sjukdom och som har kvarvarande cancer efter konventionell neoadjuvant behandling med antracyklin-taxankombination; diskutera för- och nackdelar med patienten avseende adjuvant kapecitabin (B).

För patienter med HER2-negativ tumör, rekommenderas inte tillägg av bevacizumab till cytostatika då långtidsresultaten inte är konsistenta (D).

Vid HER2-positiv tumör ges dubbel Her-2 blockad (i första hand trast + pert) i kombination med cytostatikabehandling eftersom det ger en kliniskt meningsfull ökad frekvens av pCR (A). För patienter med ”låg risk” är trastuzumab enbart i kombination med cytostatikabehandling ett adekvat alternativ (A). 

I normalfallet ges adjuvant lokoregional strålbehandling. Om initial postvaktsknutebiopsi är utan tumörväxt kan strålfält mot lymfknutor uteslutas. Likaså kan strålbehandling helt uteslutas vid negativ SNB och initialt välavgränsad tumör < 5 cm där mastektomi har utförts.

Endokrin adjuvant endokrin behandling ges alltid till patienter med ER-positiv lokalt avancerad bröstcancer eller operabel bröstcancer efter genomgången cytostatikabehandling, kirurgi samt strålbehandling (A). Till postmenopausala kvinnor ges i första hand AI (A), medan pre- och perimenopausala kvinnor ska erbjudas TAM (A). Möjligheten att ge GnRH-analog till dem som är fortsatt premenopausala efter cytostatikabehandlingen kan övervägas för dem som är yngre än 40 år (B). 

Till äldre patienter med lokalt avancerad ER-positiv bröstcancer rekommenderas neoadjuvant/primär behandling med aromatashämmare (B).

12.1 Neoadjuvant behandling av lokalt avancerad och operabel bröstcancer

12.1.1 Lokalt avancerad bröstcancer (LABC)

Neoadjuvant behandling rekommenderas alltid till patienter med lokalt avancerad/primärt inoperabla tumörer, det vill säga T3-/T4-tumörer, eller patienter med fixerade axillymfkörtelmetastaser eller parasternala eller supraklavikulära metastaser. Tack vare mammografiscreening har endast några procent av patienterna med primär bröstcancer i Sverige en lokalt avancerad sjukdom. I länder utan mammografiscreening och i tredje världen är dessa siffror väsentligt högre. Om det allmänna hälsotillståndet tillåter ska patienterna rekommenderas en behandling som består av neoadjuvant cytostatikabehandling, kirurgi och lokoregional strålbehandling. Kvinnor med en ER-positiv tumör ska rekommenderas efterföljande endokrin behandling, och anti-HER2-riktad behandling ska ges till kvinnor vars tumör överuttrycker eller uppvisar amplifiering av HER2. Det saknas till stor del moderna randomiserade studier av god kvalitet på lokalt avancerad bröstcancer, men i äldre studier anges ungefär 70 % lokal kontroll och en fem- och tioårsöverlevnad på 30–40 % (209). Motsvarande femårsöverlevnad utan systembehandling har rapporterats vara 3,5–15 % (209).

12.1.2 Neoadjuvant behandling av kirurgiskt resektabel bröstcancer i stadium 2–3

I en Cochrane-översikt (210) som omfattade 14 randomiserade studier av 5 500 kvinnor med operabel bröstcancer som fick neoadjuvant behandling, kunde man inte påvisa någon skillnad i sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad beroende på om behandlingen gavs preoperativt eller postoperativt (+). Andelen som genomgick mastektomi var mindre efter neoadjuvant behandling med en relativ risk på 0,71 (95 % CI 0,67–0,75). Detta motsvarande drygt 16 % färre mastektomier efter neoadjuvant cytostatikabehandling jämfört med postoperativ. Antalet lokoregionala återfall var dock signifikant fler för dem som fick neoadjuvant behandling (RR 1,21, 95 % CI 1,02–1,43, p = 0,03). Om man exkluderar de studier där kirurgi inte var obligatoriskt visar kvarvarande åtta studier inte någon statistiskt signifikant skillnad mellan neoadjuvant behandling och postoperativ behandling (HR 1,12, 95 % CI 0,92–1,37, p = 0,25). Vidare bekräftas kunskapen att patologisk komplett respons är korrelerat med bättre långtidsöverlevnad, HR 0,48 (95 % CI 0,33–0,69). Sju av studierna rapporterade biverkningar. Kardiotoxicitet var ovanligare bland dem som behandlats preoperativt. Det samma gällde för leukopeni, neutropeni och infektioner.

Early Breast Cancer Trialists´Collaborative Group (EBCTCG) har analyserat individdata från 10 randomiserade studier (av totalt 16 studier), motsvarande 91 % av alla randomiserade patienter, 4756 av 5250 randomiserade patienter (211). Långtidsuppföljning presenteras på patienter som inkluderades mellan 1983 till 2002. Med preoperativ cytostatikabehandling jämfört med samma regim postoperativt så ökade frekvensen möjligen till bröstbevarande kirurgi från 49 % till 65 %. (211). De som randomiserades till neoadjuvant behandling hade 69 % en registrerad respons, partiell eller kliniskt komplett remission. Man noterade en högre frekvens av lokala återfall efter 15 år för de preoperativt behandlade, 21,4 % visavi 15,9 % för de adjuvant behandlade (HR 1,37, 95 % CI 1,17–1,61, p=0,0001) (211). Notabelt och mycket viktigt; man såg inte någon ökad frekvens av fjärrmetastaser efter 15 år (38,2 vs 38 %, (HR 1,02, 95 % CI 0,92–1,14, p=0,66), inte heller någon ökad bröstcancerdödlighet (34,4 vs 33,7 % (HR 1,06, 95 % CI 0,95–1,18, p=0,31) eller död oberoende av orsak (40,9 vs 41,2 %, HR 1,04 (95 % CI 0,94–1,15, p=0,45) för neoadjuvant behandling visavi adjuvant behandling. Dessa fynd borde utgöra ytterligare dokumentation av säkerheten för neoadjuvant behandling. För framtiden har man potentialen att kunna byta behandling för de som inte responderar, det är inte möjligt för de adjuvant behandlade. I ett par studier har detta visat sig ha potential att kunna förbättra prognosen, överlevnaden.

I senaste St Gallen konsensus-dokumentet (212) rekommenderas neoadjuvant cytostatikabehandling vid alla HER2-positiva och trippelnegativa tumörer ≥ St 2A (> 20 mm). För de HER2-positiva med ökad risk rekommenderas dubbel anti-HER2-riktad blockad med trastuzumab och pertuzumab i tillägg till neoadjuvant cytostatika (212).

12.1.3 Betydelse och definition av patologisk komplett remission (pCR)

Totalt i alla typer av bröstcancer är pCR korrelerat till långtidsöverlevnad (210). Dock står det klart att betydelsen av pCR varierar stort med vilken subtyp tumören är. I en metaanalys av 12 neoadjuvanta studier med drygt 12 000 patienter kunde man som väntat se att andelen med pCR också varierade utifrån vilken definition man använder (213). Om kravet är att all tumör ska vara borta i bröstpreparatet och axillen var frekvensen pCR 13 %. Om all invasiv cancer ska vara borta i bröstpreparatet och axillen medan DCIS är tillåten i bröstvävnaden var frekvensen pCR 18 %. Om definitionen slutligen är att endast invasiv cancer behöver vara borta i bröstpreparatet så var frekvensen pCR 22 %. De två första kategorierna var starkast kopplade till förbättrad överlevnad (213). Betydelsen av pCR i axillära lymfknutor understryks av en retrospektiv analys på 1 600 kvinnor som genomgått neoadjuvant cytostatikabehandling (214). Av dessa uppnådde 28 % pCR i axillen. Studien visade förbättrad överlevnad vid 10 år hos kvinnor som uppnått pCR i lymfknutorna 84 % mot 57 % för dem med kvarvarande tumör i lymfknutor (p<0,001).

I den omfattande metaanalysen av Cortazar visade man vidare att pCR var ovanligt vid ER-positiv tumör (7 %), men vanligare vid ER-positiv tumör med hög grad (16 %), trippelnegativ (34 %), ER-positiv/HER2-positiv (30 %) och ER-negativ/HER2-positiv tumör (50 %) (213). För samtliga subtyper utom ER-positiva grad 1–2-tumörer fanns en korrelation mellan pCR och sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad (213). Denna koppling mellan pCR och sjukdomsfri överlevnad var mest uttalad för trippelnegativ subtyp (HR 0,24), HER2-positiv/ER-negativ (HR 0,25) och ER-positiv grad 3 (HR 0,27) (213).

Den diskussion som följt på metaanalysen av Cortazar och medarbetare har handlat om den prediktiva effekten av pCR på individnivå jämfört med andel med pCR i en behandlingsgrupp. Om man grupperar de individer som haft pCR, oavsett vilken studie eller behandlingsarm de ingått i, så ser man kraftiga korrelationer mellan pCR och långtidseffekt. Däremot om man jämför studie A med B där A har högre pCR-frekvens så kan man inte dra slutsatsen att A därmed ger bättre överlevnad utifrån Cortazar’s artikel. Avsaknaden av en generell koppling mellan pCR och långtidsresultat på studienivå fick visst stöd även i en metaregressionsanalys av 29 studier (215).

Denna metastudie har dock kritiserats för att den saknar ett par relevanta studier. Författarna uteslöt i diskussionen heller inte att pCR har en surrogatfunktion för långtidsprognosen hos vissa subtyper eller vissa typer av högeffektiva behandlingar (215). I en senare metaanalys med fler ingående studier, även ett antal retrospektiva studier, avseende kopplingen mellan pCR och långtidseffekt hos HER2-positiva fall, fann man att det även på studienivå finns en korrelation mellan studier som har en hög oddskvot för uppnående av pCR och en större riskminskning för bröstcancerhändelser, det vill säga en bättre långtidsprognos (216). Både FDA (217) och den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (218) har godkänt pCR som en surrogatvariabel för sjukdomsfri och total överlevnad och därmed att pCR kan ligga till grund för ett möjligen snabbare och interimistisk godkännande av nya mediciner, för närvarande mest tillämpbart för HER2 och trippelnegativ bröstcancer. Dessutom krävs att konfirmerande studier ska pågå för att snabbare godkännande ska komma ifråga (217, 218).

Som ett stöd för att pCR vid neoadjuvant behandling är en relevant surrogatmarkör, i detta fall att dubbel HER2 blockad resulterar i en förbättrad prognos i den adjuvanta situationen, bör man nämna effektdata från Aphinity (219) respektive ALTTO (220) trots toleransproblem med lapatinib (se 12.1.6).

12.1.4 Innan start av neoadjuvant behandling av bröstcancer

Mellan- eller grovnålsbiopsi ska alltid utföras inför neoadjuvant behandling, för att dels säkerställa invasivitet, dels fastställa tumörens HER2-status i den invasiva portionen. Analys ska även göras av övriga rutinmarkörer (ER, PR Ki67). I behandlingen av tumörer med HER2-positivitet (IHC 3+/FISH-amplifiering) ska det specifikt anti-HER2-riktade läkemedlet ingå. Tumörområdet bör indikeras av mammografiläkare med någon typ ”markör”, kolindikering fungerar i praktiken bra. Detta syftar till att sedermera kunna genomföra bröstbevarande kirurgi efter den neoadjuvanta behandlingen, samt att patolog ska kunna identifiera området som varit tumörbärande vilket är speciellt viktigt hos de patienter som haft en mycket god behandlingseffekt (klinisk komplett remission).

12.1.5 Val av cytostatika och behandlingsstrategi vid neoadjuvant cytostatikabehandling

Eftersom risken för förtida död i bröstcancer så gott som helt är kopplad till utveckling av fjärrmetastaser, är det huvudsakliga syftet med både adjuvant och neoadjuvant cytostatika att eliminera mikrometastaser. Vid adjuvant behandling rekommenderas kombinationsbehandling med cytostatika innehållande antracyklin, cyklofosfamid och en taxan. Det finns inget skäl att tro att den neoadjuvanta situationen skulle kräva en annan typ av cytostatikaregim. Eftersom den neoadjuvanta situationen tillåter att tumörresponsen kan studeras in vivo, innehåller i stort sett alla neoadjuvanta studier pCR som en viktig effektvariabel. Betydelsen av pCR är dels att en cytostatikaregim som ger tydlig eller total tumörkrympning ger en ökad möjlighet till bröstbevarande behandling och dels att pCR kan tjäna som en surrogatmarkör för långtidsprognos vid aggressiva former av bröstcancer.

I en randomiserad studie med 2 411 patienter med operabel bröstcancer undersökte man det potentiella tilläggsvärdet av docetaxel x 4 till en standardkombination av doxorubicin och cyklofosfamid x 4 (221). Medeltumörstorleken var 4,5 cm. Andelen kliniska kompletta remissioner var 63,6 % respektive 41,4 % för AC x 4 följt av docetaxel jämfört med AC x 4 enbart. Antalet histologiska kompletta remissioner var 26,1 i docetaxelarmen jämfört med 13,7 i standardarmen (p<0,001). Patienter med receptornegativ sjukdom hade en högre responsfrekvens än de med receptorpositiv sjukdom. I en uppföljande artikel med 78 månaders medianuppföljning kunde man dock inte se någon ökning av vare sig sjukdomsfri eller total överlevnad (222).

Det finns även en stor europeisk studie med svenskt deltagande (EORTC10994/BIG1-00) som undersökt värdet av docetaxel- och epirubicinbaserad behandling jämfört med epirubicin i kombination med 5-fluorouracil och cyklofosfamid där E och C i Sverige doserades utifrån leukocyttoxiciteten och gavs med G-CSF-stöd, så kallad doseskalerad FEC, (223). I övriga länder gavs FE100C i kontrollarmen. Hypotesen att p-53-status skulle kunna användas som en prediktiv faktor för respons på docetaxel kunde inte bekräftas. Skillnaden i pCR var inte signifikant: 26,5 % för docetaxelbehandling jämfört med 23,5 % för FEC. Däremot såg man en signifikant bättre progressionsfri överlevnad för docetaxel-gruppen, HR 0,85 p = 0,035. Total överlevnad var lika för båda grupperna. Även en brittisk studie med totalt 363 patienter har undersökt värdet av neoadjuvant docetaxel i kombination med doxorubicin i 6 cykler. Kontrollarmen innehöll doxorubicin och cyklofosfamid i 6 cykler. Man kunde dock inte påvisa någon signifikant skillnad i den patologiskt kompletta remissionsfrekvensen, 21 % respektive 24 %, inte heller såg man någon skillnad i antalet återfall efter 32 månader (224).

I en randomiserad studie med 524 patienter undersöktes det potentiella värdet av paklitaxel x 4 följt av FAC x 4 med FAC x 8 som kontroll (225). Sannolikheten för sjukdomsfri överlevnad vid 48 månader var 0,83 i FAC-standardarmen och 0,86 med paklitaxel – en skillnad som inte var signifikant. Sammantaget finns ett måttligt starkt stöd för att taxan ska ingå i neoadjuvant cytostatikabehandling.

I en randomiserad studie med 524 patienter undersöktes det potentiella värdet av paklitaxel x 4 följt av FAC x 4 med FAC x 8 som kontroll (225). Sannolikheten för sjukdomsfri överlevnad vid 48 månader var 0,83 i FAC-standardarmen och 0,86 med paklitaxel – en skillnad som inte var signifikant. Sammantaget finns ett måttligt starkt stöd för att taxan ska ingå i neoadjuvant cytostatikabehandling.

Om paklitaxel ges bör veckovis administration användas, vilket visats i en liten randomiserad studie (n = 258) där paklitaxel veckovis x 12 jämfördes med 4 cykler paklitaxel givet var 3:e vecka. Båda grupperna gavs sedan FAC x 4 varefter de opererades. Andelen med pCR var 28 % efter veckovis P jämfört med 16 % efter P givet var tredje vecka (226).

Att antracykliner och taxaner utgör basen i både den adjuvanta och neoadjuvanta cytostatikabehandlingen är allmänt accepterat. I regel har antracyklinbaserade cykler givits först och sedan de taxaninnehållande. I en översiktsartikel argumenterar författarna för den omvända sekvensen, det vill säga taxaner först följt av antracyklin (227). Sammanlagt 10 randomiserade adjuvanta och neoadjuvanta studier samt 3 retrospektiva visar att det inte i någon studie finns några nackdelar avseende effekt eller biverkningar med att ge taxanen först. De neoadjuvanta studierna tyder på att taxan först kan ge en högre andel pCR (227).

Nab-paklitaxel är albuminbundet paklitaxel vilket innebär att man inte behöver blanda läkemedlet med speciella lösningsmedel, man behöver inte heller ge steroider som premedicinering. I en randomiserad fas-3 studie som inkluderade drygt 1200 patienter randomiserades mellan nab-paklitaxel125 dag 1, 8, 15, upprepat var tredje vecka, fyra cykler eller paklitaxel80 dag 1, 8, 15, upprepat var tredje vecka (228). I båda armarna fortsatte man sedan med E90C600 x 4. Till en början gavs nab-paklitaxel i dosen 150 mg/m2 per behandlingstillfälle men dosen sänktes på grund av allt för mycket neurotoxicitet. Andelen med pCR var 38 % jämfört med 29 % för nab-P jämfört med P och denna skillnad var mer markerad i gruppen med trippelnegativa tumörer. Anemi och neurotoxicitet grad 3–4 var vanligare i nab-P-gruppen (228). I en separat publikation från samma studie studerades eventuella skillnader mellan nab-P150 och nab-P125 (229). Nab-paklitaxel 125 gav mindre toxicitet, framför allt neurotoxicitet grad 3–4 som förekom i 14,5 % jämfört med 8,1 % med den lägre dosen. Andelen pCR var likvärdig i gruppen som fått nab-P125 jämfört med nab-P150. I en nyligen publicerad metaanalys som baseras på 21 studier varav 3 är randomiserade (230) visar man att andelen som uppnår pCR är högre för nab-P jämfört med P men att andelen med perifer sensorisk neurotoxicitet också är högre med nab-P. Konklusionen blir att så länge man inte på ett övertygande sätt visat en långsiktig överlevnadsvinst kan inte någon generell rekommendation att gå över till nab-P ges. 

Den tyska bröstcancergruppen har utfört en lång rad randomiserade kontrollerade studier inom det neoadjuvanta området. Största delen av dessa resultat från 7 studier med totalt 3 332 patienter finns samlade i en gemensam analys (231). Studien utgår från att pCR är starkt korrelerat till långtidsöverlevnad (210). Man fann att pCR var kopplat till antalet cytostatikabehandlingscykler; oddskvoten var 1,20 för varje 2 ytterligare kurer. Hög antracyklindos (OR 1,6) och hög taxandos (OR 1,6) och med kapecitabininnehåll (OR 1,62). 

Den tyska studien GeparTrio (232) har tilldragit sig stort intresse med sitt nya koncept ”responsguidad neoadjuvant cytostatikabehandling”, vars resultat har lyft fram responsguidad neoadjuvant cytostatikabehandling. Totalt 2 072 patienter med primär bröstcancer gavs initialt 2 cykler med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) med 3 veckors mellanrum. Därefter följde utvärdering med ultraljud. Vid respons randomiserades kvinnorna mellan ytterligare 4 eller 6 cykler med TAC. De som inte svarat på TAC x 2 randomiserades mellan vinorelbin + kapecitabin (NX) som jämfördes med TAC x 4. Sjukdomsfri överlevnad var bättre för de med tidigt behandlingssvar som randomiserats till ytterligare TAC x 6 samt bland de som inte svarade tidigt på behandlingen och som hade randomiserats till NX. Fynden i GeparTrio måste dock konfirmeras i ytterligare en stor prospektiv randomiserad kontrollerad studie för att kunna slås fast som standardstrategi.

CREATE-X är en studie i den post-neoadjuvanta situationen som inkluderade 910 kvinnor som inte uppnått pCR efter neoadjuvant antracyklin- + taxanbehandling (233). De randomiserades mellan postop tillägg av kapecitabin (K) jämfört med ingen cytostatikabehandling, K gavs i dosen 1250/m2 x 2, d1-14, med ny kur d22 x 6–8 cykler. Patienterna kunde också erhålla adjuvant strålbehandling och endokrin behandling, där sistnämnda gavs samtidigt med K. Efter fem år var den sjukdomsfria överlevnaden 74,1 % vs. 67,6 % (HR: 0,70; 95 % CI 0,53 to 0,92; p = 0,01). Totalöverlevnaden efter fem år var också kliniskt- och statistiskt signifikant förbättrad, 89,2 % vs. 83,6 % (HR 0,59; 95 % KI, 0,39–0,90; P = 0,01). Effekten var störst i den trippelnegativa subgruppen (233). Trots att resultaten är imponerande finns det omständigheter som gör att man inte kan införa tillägg av adjuvant K efter neoadjuvant cytostatika som rutin. Att ge K1250 mg x 2 x XIV i 8 cykler är synes kanske inte realistiskt vid behandling av svenska patienter. Åtta cykler skulle också innebära att cytostatikabehandlingen pågår nästan ett år. Alternativet att ge K som en del av den initiala (neo-) adjuvanta behandlingen skulle eventuellt kunna ge motsvarande vinst men med kortare total behandlingstid. Vidare skulle kombinationen K och tamoxifen kunna ge ökad risk för tromboemboliska biverkningar. En annan aspekt är att studien genomförts i en asiatisk befolkning som kan skilja sig från kaukasiska grupper vad gäller möjlig skillnad i metabolism av 5-FU-liknande läkemedel, som skulle kunna resultera i skillnad i effekt och biverkningar. Det framstår därför som en möjlighet att avvakta den pågående CIBOMA/GEICAM-studien som har ett likartat upplägg innan konceptet införs som standard. I väntan på detta kan man ändå för patienter som har en påtagligt svag histopatologisk respons kombinerat med en initial högriskprofil överväga 6–8 kurer K1250 x 2 x XIV dagar.

12.1.6 Neoadjuvant behandling vid HER2-positiv bröstcancer

Trastuzumab
Vid neoadjuvant behandling av HER2-positiv bröstcancer med cytostatika i kombination med anti-HER2-riktad behandling gäller samma resonemang som vid neoadjuvant cytostatika, alltså det finns inget skäl att tro att den vinst man ser på lång sikt avseende förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad skiljer sig beroende på om läkemedlen ges pre- eller postoperativt. 

Trastuzumab (T) har använts rutinmässigt tillsammans med cytostatika i den neoadjuvanta situationen sedan ett tiotal år. I en metaanalys som omfattar 5 studier med totalt 515 patienter såg man signifikant högre chans att uppnå pCR med tillägg av T till cytostatikabehandling, RR 1,85 (CI 95 % 1,39–2,46) (234). I den största enskilda studien (235) sågs även en förbättrad sjukdomsfri överlevnad efter 3 år på 71 % bland dem som behandlats med T och cytostatika mot 56 % för cytostatika enbart.

I en tysk studie av neoadjuvant behandling som inte kunde visa något tilläggsvärde av kapecitabin till E90C → docetaxel, ingick 445 kvinnor med HER2-positiv tumör (236). T gavs i denna studie samtidigt med all cytostatikabehandling och pCR uppnåddes hos 31,7 % av kvinnorna. Av intresse var att hjärttoxiciteten i den HER2-positiva gruppen inte skiljde sig från den HER2-negativa som inte fått T (237). I en amerikansk randomiserad multicenterstudie visade hjärttoxiciteten vid 24 veckor ingen skillnad mellan de som randomiserats till T samtidigt med epirubicin och de som fått sekvensen epirubicin först och sedan T (238)). Studien visade dock ingen ökad effekt av att ge T tillsammans med epirubicin (238). Det betyder att risken för hjärtsvikt inte tycks öka när T kombineras med epirubicin medan nyttan med kombinationen är oklar. Dock visar resultat från registreringsstudien för T vid metastaserad HER2-positiv bröstcancer en mycket god antitumoral effekt av doxorubicin och T (239), en kombination som dock inte används på grund av hög risk för hjärttoxicitet.

Sammantaget bör inte T generellt ges tillsammans med epirubicin eftersom en liten riskökning för hjärtbiverkningar inte helt kan uteslutas. Vid neoadjuvant behandling av LABC bedöms däremot denna potentiella riskökning vägas upp av den dåliga prognos som är knuten till LABC.

Två prospektiva och randomiserade neoadjuvanta studier visar att kemoterapi synes vara bättre än endokrin terapi, eller kemoterapi som tillägg, när man skall kombinera med anti-HER2 mediciner (240, 241). För den hormonreceptornegativa gruppen visar monoterapi med taxan till dubbel HER2-blockad att pCR-frekvensen ökade från 24,4 % till 78,6 % (241). För den ER-positiva gruppen var pCR-frekvensen med enbart trastuzumab plus endokrin terapi 10,1 %, TDM-1 enbart 32,5 % och TDM-1 plus endokrin terapi 34,1 % (240).

Dubbel HER2-receptorblockad
I metaanalysen av Valachis och medarbetare undersöktes även kombinationen trastuzumab och lapatinib kombinerat med cytostatika jämfört med trastuzumab och cytostatika (4 studier, 779 patienter). Detta visade att kombinationen gav större chans till pCR med en riskkvot på 1,39 (95 % CI 1,20–1,63). Dock var lapatinib mer toxiskt än trastuzumab med mer diarré och hudbiverkningar. Risken att avbryta behandlingen i förtid var 3,5 gånger högre för lapatinib (
242). I en av studierna (NeoALTTO) har även sjukdomsfri och total överlevnad rapporterats men dubbelblockad (T + lapatinib) visade sig inte vara mer effektivt än enkelblockad med T (243). Eftersom NeoALTTO är en relativt liten studie, n = 455, föreligger bristande power för att upptäcka en liten överlevnadsvinst. I den betydligt större adjuvanta studien ALTTO, n 8381, har man tidigare rapporterat att L som enkelblockad ger sämre effekt än T (denna behandlingsarm fick avbrytas och alla patienter erbjöds trastuzumab). I en uppdatering med 4,5 års medianuppföljning var studien negativ även om man rapporterade en trend till förbättrad sjukdomsfri överlevnad för dubbelblockad med T+L jämfört med T-enkelblockad, HR 0,84 (95 % CI 0,70–1,02) (220). Sammantaget kan man dock inte rekommendera neoadjuvant behandling med trastuzumab + lapatinib.

Neoadjuvant dubbelblockad med trastuzumab och pertuzumab (P) har prövats i en randomiserad fas 2-studie (NeoSphere) med 4 armar som inkluderade 417 kvinnor med HER2-positiv bröstcancer (244). Den högsta frekvensen pCR uppnåddes med docetaxel + T + P, 45,8 %. Motsvarande siffror för docetaxel i kombination med enkelblockad T eller P var 29,0 % respektive 24,0 %. Bland kvinnor som fick T + P utan cytostatika var pCR 16,8 % (244). Biverkningsprofilen för docetaxel + T + P skiljer sig inte markant från docetaxel + T, vanligaste biverkningar av grad 3–4 är neutropeni, febril neutropeni och diarré (244). Indikationen neoadjuvant behandling med docetaxel + T + P godkändes 2015 av både FDA och den europeiska läkemedelsmyndigheten utifrån hög andel med pCR. Ett av skälen till godkännandet var att en konfirmerande adjuvantstudie av dubbelblockad med T+P pågick. Den sistnämnda studien (APHINITY n = 4805), har nu publicerats och det primära effektmåttet visade en signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad för dubbelblockad, HR 0,81 (95 % CI 0,66–1,00). Den absoluta förbättringen var dock bara i storleksordningen 1 % (219). Formellt stödjer dessa resultat värdet av pCR som proxyvariabel för långtidsresultat. Det gäller också i viss mån jämförelsen mellan resultaten i NeoALTTO och ALTTO, där HR med dubbelblockad (trastuzumab + lapatinib) gav en HR på 0,84 jämfört med trastuzumab enbart (215). Denna effekt var dock endast gränsvärdessignifikant.

Cytostatika med dubbelblockad (pertuzumab + trastuzumab eller lapatinib + trastuzumab) är alltså effektivare än standardbehandlingen cytostatika + trastuzumab med avseende på pCR. Lapatinib som tillägg till T adderar dock betydligt mer biverkningar än pertuzumab + T (219, 220).

12.1.7 Antiangiogenes-riktad neoadjuvant behandling

Två randomiserade studier som undersöker värdet av bevacizumab som tillägg till cytostatika vid primär bröstcancer har publicerats (245, 246). Den amerikanska studien omfattar 1 206 patienter. Patienterna randomiserades mellan tre olika cytostatikaregimer och också mellan bevacizumab eller inte, parallellt med de 6 första cytostatikakurerna (246). Tillägget av bevacizumab gav en måttlig ökning av andelen med pCR i bröstet: 34,5 % mot 28,2 % utan bevacizumab. Om pCR baserades på både bröst och lymfkörtlar var effekten inte signifikant: 27,6 % jämfört med 23,0 %. Tillägget av bevacizumab gav ökad frekvens biverkningar, hypertoni, nedsatt funktion av vänster hjärtkammare, hand-fotsyndrom och mukosit (245). Den andra studien visade större andel pCR med cytostatika + bevacizumab jämfört med cytostatika enbart, 18,4 % mot 14,9 % (246). Den ökade behandlingseffekten sågs i denna studie för den ”trippelnegativa gruppen” (246). Bröstbevarande kirurgi var möjlig hos 67 % av patienterna i båda grupperna. Tillägget av bevacizumab gav mer biverkningar: febril neutropeni, mukosit, hand-fotsyndrom, infektioner och hypertoni (246). Sammanfattningsvis finns stöd för att andelen pCR ökar något men den kliniska nyttan av detta återstår att bevisa. 

Båda dessa studier har nu uppdaterats (245, 246), NSABP-studien visar med en medianuppföljning på 4,7 år att tillägget av bevacizumab gav en förbättrad total överlevnad (247), HR 0,65 (95 % konfidensintervall (CI) 0,49–0,88), p = 0,004 medan effekten på sjukdomsfri överlevnad inte var signifikant. Både OS och DFS var sekundära effektvariabler. Den tyska studien presenterade uppföljningsdata efter 3,8 års medianuppföljning. Cytostatika med bevacizumab jämfört med cytostatika enbart gav ingen positiv effekt med ett HR mycket nära 1 för både DFS och OS (248). I en fas 2 studie inkluderades 215 kvinnor med bröstcancer (249). De randomiserades till nab-P veckovis x 12 med eller utan tillägg av bevacizumab. Samtliga patienter fick sedan AC x 6 givet var annan vecka med G-CSF-stöd. Andelen med pCR var signifikant högre bland de patienter som fått tillägg med bevacizumab, 36 % jämfört med 21 % men någon skillnad i total överlevnad sågs inte. I en subgruppsanalys sågs en mer markerad effekt bland trippelnegativa tumörer (n = 67): 59 % versus 29 % (249). 

Sammanfattningsvis finns stöd för att bevacizumab ger en måttlig ökning av andelen med pCR men också mer biverkningar. Den kliniska nyttan i form av förbättrad överlevnad är oklar. Tillägg av bevacizumab i den neoadjuvanta situationen kan alltså inte rekommenderas.

12.1.8 Endokrin neoadjuvant behandling

Om man överväger primär eller neoadjuvant endokrin behandling ska man dessförinnan alltid utföra grov- eller mellannålsbiopsi för att på ett säkert sätt fastställa att tumören är ER-positiv. Att ge primär endokrin behandling till äldre sköra kvinnor i stället för kirurgi har studerats i ett antal studier. Begreppet primär endokrin behandling ska användas när man inte planerar för senare kirurgi eller strålbehandling. Primär endokrin behandling har sammanfattats i en metaanalys (250) som visade att tamoxifenbehandling inte ger någon statistiskt signifikant försämring av överlevnaden jämfört med kirurgi men att chansen till lokal kontroll försämras med TAM enbart. Författarna rekommenderar att primär endokrin behandling endast ska erbjudas kvinnor med ER-positiva tumörer som bedömts som inoperabla vid en multidisciplinär konferens. I en översiktsartikel angavs responsfrekvensen till 33–68 % vid primär tamoxifenbehandling (251).

Vid neoadjuvant endokrin behandling av primär bröstcancer är målet i regel att öka chansen till bröstbevarande kirurgi samtidigt som biverkningsprofilen är gynnsam jämfört med vid neoadjuvant cytostatikabehandling. Aromatashämmare (AI) har i flera neoadjuvanta studier jämförts med TAM. I p024-studien randomiserades 337 kvinnor till 4 månaders behandling med letrozol jämfört med TAM (252). Den kliniska responsen var 55 % för letrozol och 36 % för TAM, och andelen som kunde genomgå bröstbevarande kirurgi var större i letrozol-gruppen, 45 %, jämfört med TAM, 35 %.

Anastrozol har jämförts med TAM i två studier. IMPACT-studien inkluderade 330 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer där den kliniska responsen efter 12 veckors endokrin behandling var likartad, 37 % för anastrozol jämfört med 36 % för TAM (253). Andelen med bröstbevarande operation var större efter anastrozol, 44 %, jämfört med 31 % för TAM. I PROACT-studien randomiserades 314 kvinnor mellan anastrozol och TAM, båda i 3 månader (254). Andelen kliniska responser var 36 mot 26 % men skillnaden var inte statistiskt signifikant, p = 0,07. Däremot var andelen som kunde genomgå bröstbevarande operation signifikant högre för anastrozol jämfört med TAM, 43 % jämfört med 31 %.

Slutligen har även exemestan jämförts med TAM som neoadjuvant behandling. Studien omfattade totalt 151 postmenopausala kvinnor med ER-positiv bröstcancer där klinisk respons uppnåddes hos 76 % i exemestan-gruppen jämfört med 40 % i tamoxifen-gruppen. Även bröstbevarande kirurgi var vanligare efter exemestan, 37 % jämfört med 20 %. Det ska påpekas att denna studie aldrig har publicerats som referee-granskad full artikel.

Sammanfattningsvis kan med stor säkerhet slås fast att AI är effektivare som neoadjuvant behandling av postmenopausal ER-positiv bröstcancer än TAM. 

12.2 Aktuella frågeställningar

Tidigare har antalet randomiserade fas 3-studier i den adjuvanta situationen dominerat medan studier av neoadjuvant behandling av lokalt avancerad bröstcancer och neoadjuvant behandling för operabel sjukdom varit relativt få. På senare år har detta svängt och antalet studier där man ger neoadjuvant medicinsk behandling har ökat. Orsaken är förstås att neoadjuvanta studier ger en möjlighet till olika analyser av biologiska markörer i primärtumören och relatera deras uttryck till effekten av den givna behandlingen, inkluderande korttidsexpositionsförsök. Detta är ett högintressant forskningsfält som sannolikt kommer att få en fortsatt och ökad betydelse. Ett specifikt behandlingsområde som bör nämnas är den nu snabbt expanderande immunbehandlingen inom onkologin. Till exempel har PD-1 checkpoint hämmaren pembrozulimab i kombination med standard neoadjuvant cytostatikabehandling visat ett tydligt tilläggsvärde för framför allt den trippelnegativa gruppen, pCR frekvensen ökade från 20 % till 60 % (255). Denna synnerligen intressanta behandlingsprincip studeras för närvarande i en randomiserad fas III-studie som neoadjuvant behandling.

Utöver att behandlingsprediktiva markörer fortsätter att ha en central roll, kommer nya studier också att försöka ta fram effektiva behandlingar till de individer som svarat mindre bra på gängse neoadjuvanta behandlingar det som numera kallas den post-neoadjuvanta situationen.

Utöver att behandlingsprediktiva markörer kommer att studeras kommer sannolikt nya studier också att försöka identifiera individer som svarar mindre bra på gängse behandlingar för att kunna erbjuda alternativa och potentiellt bättre behandlingsstrategier i den post-neoadjuvanta situationen.