Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-01-16.

10. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för bröst- och äggstockscancer

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattande rekommendationer för cancergenetisk utredning inklusive molekylärgenetisk testning

  • Bröstcancer ≤ 40 års ålder.
  • Bröstcancer ≤ 50 år, om det i samma släktgren finns minst ett ytterligare fall av bröstcancer hos förstagradssläktingar eller andragradssläktingar. Bilateral bröstcancer räknas som två fall. Det andra fallet kan också vara ovarialcancer, tidig prostatacancer (före 65 års ålder), eller pancreascancer.
  • Bröstcancer ≤ 60 år, om det i samma släktgren finns minst två ytterligare fall av bröstcancer hos förstagradssläktingar eller andragradssläktingar. Bilateral bröstcancer räknas som två fall. De andra fallen kan också vara ovarialcancer, tidig prostatacancer (före 65 års ålder), eller pancreascancer.
  • Trippelnegativ bröstcancer ≤ 60 års ålder.
  • Manlig bröstcancer oavsett ålder.
  • Ovarialcancer inklusive tubarcancer och primär peritoneal carcinomatos (icke-mucinös, icke-borderline) oavsett ålder.
  • Kriterier uppfyllda för annat ärftligt syndrom där bröst-/ovarialcancer ingår, se avsnitt 10.3.3

Rekommendationer vid kraftigt förhöjd risk (mutationsbärare BRCA1 eller BRCA2)

Individen bär en identifierad mutation i BRCA1 eller BRCA2. Livstidsrisken avseende bröstcancer för kvinnor utan tidigare cancerdiagnos kan bedömas till cirka 50–80 %. Risken för äggstocks- eller äggledarcancer är 30–60 % vid BRCA1-mutation och 10–25 % vid BRCA2-mutation (++++). Dessa kvinnor bör erbjudas möjlighet till klinisk kontakt från 25 till minst 74 års ålder:

  • Patienten ska erbjudas genetisk vägledning på onkogenetisk mottagning för fördjupad information, och diskussion om utökad testning i familjen.
  • Årlig bilddiagnostik (bröst) från 25 till cirka 74 års ålder, inkluderande bröst-MR upp till cirka 55 års ålder (++++ för sensitivitet jämfört med mammografi enbart, +++ för diagnos i mer gynnsamt stadium A). 
  • Information om möjlighet till riskreducerande mastektomi (+ avseende förbättring av bröstcancerspecifik överlevnad efter mastektomi ++++ för reduktion i bröstcancerincidens efter riskreducerande mastektomi (A)).
  • I samband med bröstcancerdiagnos hos BRCA-positiv kvinna: Information om möjlighet till mastektomi som alternativ till för bröstbevarande kirurgi (+++ för reduktion av återfall i bröstet, otillräcklig evidens för förbättrad överlevnad). Bröstcancerfrisk kvinna efter tidigare bröstcancerdiagnos: Information om kontralateral (bilateral) mastektomi med omedelbar rekonstruktion (+++ för förbättrad total överlevnad).
  • Upprätta en regelbunden individuellt anpassad kontakt med gynekolog som kan ge information om riskreducerande salpingooforektomi och andra aktuella gynekologiska frågeställningar. Det är lämpligt att denna kontakt initieras vid cirka 30 års ålder. Riskreducerande salpingooforektomi rekommenderas för kvinnliga BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare efter avslutad reproduktion, vid BRCA1-mutation vid cirka 35–40 års ålder, vid BRCA2-mutation vid cirka 40–50 års ålder (++++ för reduktion av incidens i äggstockscancer, +++ för gynnsam effekt på total överlevnad [A]). Efter riskreducerande salpingooforektomi bör HRT erbjudas upp till cirka 50 års ålder om det inte föreligger tidigare bröstcancerdiagnos. Rekommendationen avseende riskreducerande salpingooforektomi gäller även efter kurativ bröstcancerbehandling (++++ för reduktion av incidens i äggstockscancer, +++ för gynnsam effekt på total överlevnad A).
  • Manliga bärare av mutation i BRCA2 ska erbjudas prostatacancerscreening från 40 års ålder tills kurativt syftande behandling inte längre skulle vara aktuell vid diagnos av prostatacancer (++).

Rekommendationer vid måttligt förhöjd bröstcancerrisk (baserat på epidemiologisk riskbedömning med minst 20 % livstidsrisk, eller förekomst av sjukdomsassocierad variant i gen associerad med måttligt förhöjd risk). 

  • Regelbunden bilddiagnostik (bröst) från cirka 5 år före lägsta insjuknandeålder i familjen eller senast från 40 års ålder upp till cirka 74 års ålder. Vid uppföljning före 50 års ålder och vid mammografiskt täta bröst bör man, för ökad sensitivitet, komplettera med till exempel ultraljud (++) (C). Vid riktad screening före 40 års ålder är det rimligt att låta intervallet mellan undersökningarna vara ett år.

Risk för andra cancerformer (inklusive äggstockscancer) får bedömas från släktträdet samt eventuell påvisad sjukdomsassocierad variant. Remittera patienten till onkogenetisk mottagning vid behov.

Rekommendationer vid lätt förhöjd risk (baserat på epidemiologisk riskbedömning, motsvarande mindre än 20 % livstidsrisk)

  • Mammografiscreening i populationsprogrammet.

10.1 Ärftlig bröstcancer

Den kumulativa risken för en kvinna i Sverige att före 75 års ålder insjukna i bröstcancer är cirka 11 %, med en genomsnittlig insjuknandeålder om cirka 65 år (108). Ett stort antal faktorer påverkar risken att insjukna, varav ärftliga faktorer vanligen har den största betydelsen för den enskilda individen. Upptäckten av BRCA1, BRCA2 och andra ärftliga högpenetranta bröstcancergener har i hög grad ökat förståelsen för och påverkat handläggningen av familjer och individer med bröstcancerärftlighet, och dessa gener har en särställning vid utredning av ärftlig bröstcancerrisk då de både kan användas för riskbedömning men även har en betydelse vid val av behandling och uppföljning för patienter med manifest cancer. I avsaknad av påvisad sjukdomsassocierad variant (mutation) i sådan gen kan individens risk likväl vara högre än normalbefolkningens, men är i dessa fall typiskt som högst förhöjd till en klart lägre nivå än för mutationsbärare. Det finns också ett antal sjukdomsassocierade varianter som var och en leder till en lätt till måttligt förhöjd bröstcancerrisk, den kliniska betydelsen av sådana varianter är idag begränsad på grund av ett osäkert evidensläge.

Den kumulativa risken för en kvinna i Sverige att före 75 års ålder insjukna i primär cancer i äggstockar eller äggledare (äggstockscancer) är cirka 1,0 % (108). Liksom för bröstcancer så har ett flertal ärftliga faktorer identifierats som medför en hög risk eller lätt/måttligt ökad risk för äggstockscancer. Detta vårdprogram belyser avseende äggstockscancer främst konsekvensen av en mutation i BRCA1 eller BRCA2. 

Evidensläget är generellt sett starkast för åtgärder associerade med mutationer i BRCA1 och BRCA2. I tabell 1 sammanfattas översiktligt även andra ärftliga riskfaktorer med rimlig evidensgrad för att sjukdomsassocierade varianter i de angivna generna medför en måttligt till starkt förhöjd risk för bröst- respektive äggstockscancer, och föreslagna förebyggande åtgärder.

10.2 Cancergenetisk utredning

Molekylärgenetisk screening kan principiellt initieras i två situationer:

    1. ”Familjeutredning”, där syftet i första hand är att bedöma den framtida risken att insjukna i cancer hos friska medlemmar av familjen. Utredningen initieras typiskt av en familjemedlem som reagerat på förekomst av cancerfall i familjen, och sker genom epidemiologisk riskvärdering eventuellt i kombination med molekylärgenetisk screening. Denna typ av utredning sker i första hand vid onkogenetisk mottagning.
    2. I samband med ett nydiagnostiserat cancerfall, och kan då benämnas ”behandlingsutredning”. Syftet är att genom identifiering av sjukdomsassocierad variant i ärftlig bröstcancergen ge vägledning vid behandling av det enskilda cancerfallet. I de fall en sådan mutation identifieras kan denna naturligtvis också utnyttjas för riskbedömning av medlemmar av släkten. Vid positivt utfall av mutationsscreening ska den testade individen eller släkting erbjudas remiss till onkogenetisk mottagning för familjeutredning, vilket kan inkludera erbjudande om presymtomatisk testning till friska familjemedlemmar.

Generellt gäller att patienter med nydiagnostiserad cancer i bröst, äggstockar eller äggledare noggrant ska utfrågas avseende sin släktanamnes på både mödernet och fädernet. Ärftliga högriskgener är inte könsbundna och mutationer kan därför ärvas från en far likaväl som från en mor (autosomalt dominant nedärvning). Faktorer i familjen som talar för ärftlighet är flera fall av bröstcancer i familjen, fall av bröstcancer vid låg ålder (< 40 år), och bilateral bröstcancer (se sammanfattning i ruta 1). Vid mutation i BRCA1 eller BRCA2 ses även förekomst av äggstocks- eller äggledarcancer, bröst- och äggstockscancer hos samma person, samt fall av manlig bröstcancer. Fall av så kallad ”trippelnegativ” bröstcancer, det vill säga bröstcancer utan uttryck av steroidhormonreceptorer (östrogen och progesteron) eller tecken till HER2-amplifiering ökar sannolikheten att finna en mutation i BRCA1. Fall av cancer i prostata och bukspottkörtel är av särskilt intresse då dessa diagnoser förekommer i ökad frekvens hos individer med mutation i BRCA2-genen. Vid ärftlig TP53-mutation föreligger en association med (mycket) ungt insjuknande i HER2-positiv bröstcancer. 

10.2.1 Cancergenetisk utredning vid misstänkt bröstcancerrisk, mutationsscreening

Mutationsscreening (mutationsundersökning) ska föregås av tydlig genetisk vägledning för att säkerställa att den testade individen förstår aktuella implikationer av testresultatet för sig själv och för släkten. Sådan information kan med fördel lämnas i skriftlig form i samband med att blodprov tas på till exempel bröstkirurgisk eller onkologisk klinik vid behandlingsutredning. Mutationspositiva fall och individer med anmärkningsvärd släkthistoria som inte identifieras som mutationsbärare ska i dessa fall remitteras till onkogenetisk mottagning. Mutationsscreening ska omfatta BRCA1 och BRCA2, och kan inkludera även andra gener associerade med ökad bröstcancerrisk enligt Tabell 1. Om andra gener utöver BRCA1 och BRCA2 planeras för screening rekommenderas att detta sker i samråd med respektive onkogenetisk mottagning. 

Identifierade varianter graderas enligt en femgradig skala där 5 motsvarar säkert sjukdomsassocierade varianter (minst 99 % sannolikhet), 4 troligen sjukdomsassocierade varianter (95–99 %), 3 oklar variant (VUS) (5–95 %), 2 troligen inte sjukdomsassocierad (0,1–5 % sannolikhet) respektive 1 icke sjukdomsassocierad (< 0,1 % sannolikhet) (109). Endast varianter av grad 4–5 kan användas för kliniska beslut. Vid mutationsscreening påträffas regelbundet varianter av oklar klinisk signifikans (VUS). När dessa rapporteras ska det tydligt anges att de inte kan användas för individuell riskvärdering. För att kunna erbjuda en högkvalitativ mutationsscreeningsverksamhet fordras dels en hög laboratoriemässig kvalitet, dels tillräcklig kompetens att bedöma den kliniska relevansen av påvisade genetiska varianter. Eftersom detektionsmetoderna successivt har förbättrats kan det finnas skäl att upprepa analysen i familjer som genomgått mutationsscreening med äldre tekniker. Om DNA inte är tillgängligt från någon levande familjemedlem som behandlats för cancer ska man överväga att analysera DNA utvunnet från paraffininbäddat material från avliden släkting med en relevant canceranamnes. 

Utfallet av en cancergenetisk utredning kan bli någondera av följande:

  1. Screeningen visar en mutation (variant av grad 4–5) i en bröstcancergen som är förenad med en ökad risk för att utveckla bröstcancer och eventuellt andra cancerformer. I familj med högpenetrant mutation kan presymtomatisk testning efter genetisk vägledning erbjudas individer utan cancer. I familjer med mutation i låg-/medelpenetrant gen är presymptomatisk testning inte alltid meningsfull, om utfallet inte ändrar den kliniska handläggningen.
  2. Resultatet visar en variant av oklar signifikans (VUS). I dessa fall kan presymtomatisk testning inte erbjudas, tills dess evidensläget eventuellt ändras.
  3. Screeningen påvisar inte någon avvikelse i bröstcancerassocierad gen. Ett sådant fynd utesluter inte att familjens medlemmar, inklusive den testade individen, kan ha en ärftligt ökad risk för bröstcancer och eventuellt andra maligna diagnoser. Misstanken om ärftlig risk för äggstockscancer bör endast uppkomma om släktträdet starkt talar för detta. Kompletterande mutationsundersökningar kan övervägas om det föreligger flera fall av cancer i familjen. I avsaknad av positivt fynd vid mutationsscreening bedöms den individuella risken med hjälp av epidemiologisk modell. Detta är främst aktuellt vid ”familjeutredning”, men bör även uppmärksammas vid ”behandlingsutredning”, i dessa fall i första hand genom att remiss till onkogenetisk mottagning utfärdas. 

10.2.2 Presymtomatisk testning av cancerfria familjemedlemmar

Om en sjukdomsassocierad variant (mutation) i BRCA1, BRCA2 eller i annan gen associerad med en starkt förhöjd bröstcancerrisk påvisas i familjen kan man erbjuda presymtomatisk testning efter noggrann genetisk vägledning. Analysen visar om vederbörande bär eller inte bär på den genetiska förändring som medför förhöjd cancerrisk. Om presymtomatisk testning är möjlig i familjen, är sådan obligat inför riskreducerande kirurgi. Vid förekomst av mutation i gen associerad med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk är beslut om presymtomatisk testning svårare, då mutationsfynd inte alltid påverkar den kliniska handläggningen. Presymtomatisk testning ska ske vid onkogenetisk mottagning.

10.2.3 Cancergenetisk utredning vid misstänkt bröstcancerrisk, epidemiologisk riskbedömning

Familjer kan ha en ökad bröstcancerrisk även om man inte kan påvisa mutation i bröstcancerassocierad gen. I dessa familjer uppskattas den individuella risken med stöd av en epidemiologisk riskuppskattningsmodell, till exempel BOADICEA (110) som värderar risk baserat på släkthistoria, tumörkarakteristika och mutationsfynd, Gail- (111) eller Tyrer-Cuzick-modellen (112) där de två senare modellerna även tar hänsyn till icke uppenbart ärftliga riskfaktorer. Beslut om kontroller utöver populationsscreening och eventuell riskreducerande kirurgi ska i dessa fall baseras på en kvalificerad multidisciplinär bedömning som inkluderar släktträdet, eventuell molekylärgenetisk utredning samt en tolkning av vilken risk detta medför samt potentiell nytta för individen.

10.2.4 Riktlinjer för molekylärgenetisk utredning

Se även sammanfattande rekommendationer i ruta 1. 

Förekomst av sjukdomsassocierad variant i bröstcancerassocierad gen hos en individ kan ha stor betydelse för den framtida hälsan. Om alla mutationspositiva bröstcancerpatienter ska identifieras måste sannolikt alla kvinnor med bröstcancer genomgå mutationsscreening. Det går dock att identifiera kriterier som gör att man kan begränsa mutationsscreening till vissa grupper med högre sannolikhet att identifiera mutation (se ruta 1 ovan). I Sverige tidigare gällande riktlinjer för ärftlighetsutredning och BRCA1 och BRCA2 mutationsanalys kunde identifiera 55 % respektive 65 % av totalantalet mutationsbärare i två populationsbaserade dataset som omfattade 273 respektive 542 testade bröstcancerpatienter (113) (M Nilsson thesis Lund University 2017). Sett från ett internationellt perspektiv förbiser dessa tidigare svenska kriterier ett större antal mutationsbärare än riktlinjer i andra jämförbara länder. Den tekniska utvecklingen medger en alltmer kostnadseffektiv genetisk analys, vilket i sin tur medför att det är rimligt att gradvis utvidga dessa kriterier för att hitta fler mutationsbärare. Rutinmässig mutationsscreening vid misstänkt ärftlig bröstcancerrisk ska inkludera BRCA1 och BRCA2 och kan även inkludera andra bröstcancerriskassocierade gener enligt tabell 1. De nu aktuella riktlinjerna innebär att fler individer kan erbjudas molekylärgenetisk testning jämfört med äldre vårdprogram. Utöver dessa riktlinjer kan även andra erbjudas mutationsscreening om särskilda skäl föreligger, till exempel om det finns ett begränsat antal kända kvinnor i familjen, eller vid Ashkenazi-judisk eller isländsk härkomst (populationer med starka så kallade foundereffekter). Mutationsscreening utförs i princip endast på individ med aktuell malignitet i den egna anamnesen. I rekommendationerna avser ”bröstcancer” såväl invasiv bröstcancer som duktal cancer in situ (DCIS). 

10.3 Medicinska konsekvenser för friska och individ medtidigare bröstcancer vid sjukdomsassocierad varianti definierade gener eller ärftlighet utan mutation

10.3.1 BRCA1 och BRCA2

Det är rimligt att ange livstidsrisken för kvinnlig bröstcancer vid BRCA1- eller BRCA2-mutation till 50–80 %. Livstidsrisken för äggstockscancer vid sjukdomsassocierad BRCA1-mutation kan anges till 30–60 % respektive 10–25 % vid BRCA2-mutation (114) (++++). 

Populationsbaserade undersökningar visar i allmänhet, men inte alltid, lägre penetranssiffror (115-118) än studier som baseras på familjer som sökt på grund av ansamling av cancer i familjen (119, 120). En sammanställning av publicerade populationsbaserade studier anger att penetransen för bröstcancer hos BRCA1- respektive BRCA2-mutationsbärare upp till 70 år är 57 % respektive 49 %. För äggstockscancer är den 40 % respektive 18 % (25). 

Manlig bröstcancer: Risken för manlig bröstcancer är förhöjd hos BRCA2-mutationsbärare och uppgår vid 80 års ålder till cirka 7 % (121).

Kontralateral bröstcancer observeras oftare hos BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare än hos sporadiska fall (Starkt vetenskapligt underlag ++++). I ett antal retrospektiva studier har den kumulativa incidensen, 10–15 år efter den initiala cancern, redovisats till 25–30 % för mutationsbärare. En tysk studie angav att den kumulativa incidensen efter 25 år var 47 % för kontralateral bröstcancer hos mutationsbärare, medan en nordamerikansk studie angav den kumulativa incidensen 15 år efter det första insjuknandet till 36 % vid BRCA1-mutation och 28 % vid BRCA2-mutation. I den senare studien, som inkluderade 810 kvinnor i stadium 1–2 vid det första insjuknandet, var risken större för kvinnor vilkas första insjuknande inträffade före 50 års ålder än för kvinnor som insjuknade efter 50 års ålder. Risken var också större för mutationsbärare som hade släktingar med bröstcancer än för dem utan släkthistoria. Även andra studier bekräftar att tidigt insjuknande i en första bröstcancer är en viktig riskfaktor för kontralateral bröstcancer hos mutationsbärare (122-126). 

Lokalrecidiv/ny primär bröstcancer efter bröstbevarande bröstcancerbehandling: Ett stort antal studier har påvisat en högre risk för nya bröstcancerhändelser i bröstet efter bröstbevarande bröstcancerbehandling, incidenssiffrorna uppgår i dessa studier till mellan 12 och 49 % vid uppföljning upp till 15 år (127-133). (Måttligt starkt vetenskapligt underlag +++).

Andra maligniteter associerade med BRCA1: Troligen föreligger utöver bröst- och äggstockscancer inga andra cancerrisker på en nivå som rutinmässigt bör föranleda riktade åtgärder med association till ärftlig mutation i BRCA1, för diskussion om prostatacancer, se avsnitt 10.3.6.4.

Andra maligniteter associerade med BRCA2: Manliga bärare av mutation i BRCA2-genen har en fem till sju gånger ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer (121). Det föreligger även en ökad risk för pancreascancer hos BRCA2-mutationsbärare (134, 135).

10.3.2 PALB2

I en analys som inkluderade 362 medlemmar i 154 familjer från 13 centra i västvärlden, med sjukdomsassocierade varianter i PALB2 beräknades bröstcancerrisken jämfört med den generella befolkningen i Storbritannien. Man fann att den relativa risken upp till 40 års ålder var 8–9 gånger förhöjd, 6–8 gånger förhöjd i åldersintervallet 40 till 60; och 5 gånger förhöjd hos dem över 60 års ålder. Den absoluta kumulativa bröstcancerrisken beräknades till 14 % (95 % CI, 9–20 %) vid 50 års ålder och 35 % (95 % CI, 26–46 %) vid 70. Risken var tydligt högre hos kvinnor födda 1960 och senare jämfört med kvinnor födda 1940–1959 respektive före 1940 (kohorteffekt) och påverkades av om det förelåg fall av bröstcancer i den nära släkten. För kvinnor utan släkthistoria var den kumulativa insjuknanderisken vid 70 års ålder 33 % (95 % CI,25–44 %), medan den var 58 % (95 % CI, 50–66 %) för de med minst två förstagradssläktingar med bröstcancerdiagnos vid 50 års ålder. Risken för bröstcancer är således kraftigt förhöjd jämfört med den generella befolkningen, i synnerhet i familjer med fall av bröstcancer med tidigt insjuknande i den nära släkten. Risken förefaller dock att vara något lägre än för BRCA1-mutationsbärare, men har beskrivits som ”överlappande” med risken för BRCA2-bärare, om man tar hänsyn till osäkerheten i estimaten. Det ska också observeras att det finns en kohorteffekt som gör att ovanstående risksiffror idag kan vara i underkant. Den relativa risken för manlig bröstcancer skattades i studien icke signifikant förhöjd till 8,30 (95 % CI, 0,77–88,56) den i den generella befolkningen. Man såg i studien ingen signifikant förhöjd risk för annan cancer utöver bröstcancer (136). En polsk studie indikerar likaledes en kraftigt förhöjd bröstcancerrisk hos bärare av PALB2-mutationer med en oddskvot på odds ratio 4·39, 95 % CI 2,30–8,37; p<0,0001 jämfört med sporadiska fall (137) (Starkt vetenskapligt underlag avseende ökad bröstcancerrisk hos mutationsbärare, PALB2 ++++). 

Data avseende kontralateral bröstcancerrisk och risk för samsidigt återinsjuknande efter bröstbevarande kirurgi är okända vid mutation i PALB2.

10.3.3 Övriga gener associerade med kända tumörsyndrom (TP53, PTEN, CDH1, STK11, NF1)

Mutationer i övriga kända högpenetranta bröstcancerassocierade gener har ansetts vara mycket ovanliga, och kopplade till sällsynta ärftliga cancersyndrom med specifika kännetecken. Med utökad mutationsscreening har man dock för dessa gener ibland identifierat mutationer även i ”bröstcancerfamiljer” som inte uppfyller de klassiska syndromkriterierna, vilket kan innebära svåra gränsdragningar avseende klinisk handläggning. Tumörspecifika riskestimat är också osäkra på grund av inklusionsbias och små studier. Vid fynd av sjukdomsassocierad variant i någon av dessa gener ska familjen handläggas vid onkogenetisk mottagning med specialistkunskap kring ovanliga cancersyndrom. 

Kortfattat har mutationer i TP53 associerats med Li-Fraumeni syndrom, vilket medför en mycket hög risk för ett flertal tumörformer inklusive pediatrisk cancer. Utöver tidigt insjuknande i (ofta HER2-positiv) premenopausal bröstcancer ses typiskt binjurebarkscancer, sarkom och hjärntumörer. Mutationer i TP53 uppstår dock relativt ofta de novo, vilket innebär att en individ med TP53-mutation kan sakna släkthistoria (138, 139). 

Mutationer i PTEN har kopplats till PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) som bland annat innefattar Cowdens syndrom. I dessa familjer ses utöver bröstcancer en tydligt ökad risk för sköldkörtelcancer och endometriecancer, och en mer måttligt ökad risk för koloncancer. Den ovanliga tumörformen cerebellärt dysplastiskt gangliocytom är i det närmaste patognomon, och det förekommer ofta även benigna förändringar inkluderande makrocefali, hud- och slemhinneförändringar, och hamartomatösa intestinala polyper (138, 140).

STK11-mutationer kan medföra Peutz-Jeghers syndrom, där diagnosen ofta ställs utifrån symtomgivande typiska hamartomatösa intestinala polyper (så kallade Peutz-Jegher-polyper) i kombination med mukokutan pigmentering. Det föreligger även en ökad risk för i första hand bröst-, kolorektal-, ventrikel-, pankreas- och (icke epitelial) ovarialcancer samt benigna könssträngstumörer (SCTAT) för kvinnor och Sertolicells-tumörer för män (138, 141).

CDH1-mutationer associeras med förhöjd risk för lobulär bröstcancer och diffus ventrikelcancer (138, 142).

Mutationer i NF1 kopplas till neurofibromatos typ 1. Detta syndrom medför i allmänhet ett flertal symtom som inte är cancerrelaterade, och handläggning vid särskilt NF1-team rekommenderas. Kvinnor med NF1-mutation har en förhöjd bröstcancerrisk särskilt i åldersintervallet 30–50 år, och kvinnor och män med mutation har även en risk för bland annat gastrointestinala stromacellstumörer (GIST) och maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) (138, 143).

10.3.4 Gener associerade med måttligt förhöjd bröstcancerrisk (CHEK2, ATM, NBN)

Ett flertal gener har identifierats de senaste åren där sjukdomsassocierade varianter kopplats till en måttligt förhöjd risk att insjukna i bröstcancer (genomsnittlig livstidsrisk 20–30 %). För många av dessa gener är evidensläget fortfarande oklart, och i dagsläget bör flertalet av dessa gener inte ingå i kliniska genpaneler (144, 145). Framför allt avseende generna CHEK2 och ATM föreligger tillräckliga data för att med rimlig säkerhet kunna uttala sig om den associerade cancerrisken, även om flera större studier pågår (se även tabell 1).

Den vanligt förekommande foundermutationen CHEK2 1100delC (och andra trunkerande mutationer i CHEK2), trunkerande mutationer i ATM samt den slaviska foundermutationen NBN 657del5 uppvisar en likartad bröstcancerrisk, där livstidsrisken för bröstcancer hos mutationsbärande kvinnor i genomsnitt uppgår till 20–25 % (
124, 146, 147). Liksom för BRCA1/2, PALB2 och andra bröstcancerassocierade gener modifieras dock risken av familjebilden (till stor del på grund av samverkande vanliga genetiska polymorfier, SNPs), så att en kvinna som har både en stark familjehistoria och en trunkerande mutation i CHEK2, ATM eller NBN kan ha en livstidsrisk för bröstcancer som överstiger 35 % (148).

För kvinnor med bröstcancer och heterozygot bärarskap av CHEK2 1100delC finns evidens talande för en sämre prognos samt en högre risk för kontralateral bröstcancer jämfört med icke-mutationsbärare (149). Den absoluta risken för kontralateral bröstcancer uppgår dock sannolikt inte till mer än 10–15 % (145). I mycket ovanliga fall ses homozygot bärarskap av CHEK2 1100delC, och risken för kvinnlig bröstcancer är då sannolikt jämförbar med BRCA1/2-mutationsbärare (150).

De estimerade bröstcancerriskerna enligt ovan gäller för trunkerande mutationer. Missense-mutationer (aminosyrautbyten) är oftast associerade med en klart lägre bröstcancerrisk, något som visats för den vanligt förekommande mutationen CHEK2 I157T (151). Det finns dock undantag från denna regel, och vissa ovanliga missense-mutationer uppvisar en kliniskt signifikant risknivå. Mutationen ATM c.7271T>G agerar dominant negativt, och kvinnliga bärare har en bröstcancerrisk som kan överstiga risken vid BRCA1-mutation (147, 152).

10.3.5 Bröstcancerärftlighet utan identifierad sjukdomsassocierad variant

Risken för primär bröstcancer hos en bröstfrisk kvinna baserat på släkthistoria, eventuellt mutationsfynd och tumörfenotyp av i familjen förekommande cancerfall kan uppskattas med hjälp av epidemiologiska riskmodeller, i första hand rekommenderas BOADICEA. Även andra modeller, som i mindre utsträckning tar hänsyn till ärftliga faktorer, men å andra sidan beaktar andra faktorer för risk att utveckla bröstcancer kan användas för att ge en individuell riskuppskattning av den framtida risken hos en individ, se avsnitt 10.2.3.

Kontralateral bröstcancer kan uppstå efter suspekt ärftlig eller annan bröstcancer, och det är, i synnerhet ifall man överväger en kontralateral mastektomi, angeläget att försöka uppskatta denna sannolikhet, vilket kan ske med hjälp av BOADICEA-modellen som framför allt tar hänsyn till ålder vid första insjuknande och släkthistorian vid bedömningen. 

En annan modell, kallad ”Manchestermodellen” kan ge en grov uppfattning om den framtida bröstcancerrisken efter ett primärt bröstcancerinsjuknande. Modellen gör två antaganden: man utgår ifrån en årlig grundrisk om 0,5 % för insjuknande i kontralateral bröstcancer, och att en kvinna i snitt lever till 80 års ålder efter en bröstcancerdiagnos. För att kalkylera återstående kontralateral bröstcancerrisk i procent subtraherar man aktuell ålder från 80 och multiplicerar med 0,5 %. Vid mutation i en ärftlig högpenetrant bröstcancergen multiplicerar man denna faktor med 4; vid bröstcancer i den nära släkten multiplicerar man med 2, och om den första bröstcancern var endokrint behandlad eller om kvinnan genomgått ooforektomi före 40 multiplicerar man med 0,5 (153). Den kontralaterala bröstcancerrisken hos en kvinna med endokrint behandlad bröstcancer vid 40 års ålder utan släkthistoria för bröstcancer skattas alltsåenligt modellen till (80–40) * 0,5 * 0,5 = 10 %. Medan en kvinna med ER-negativ bröstcancer och en syster med bröstcancer får en skattad risk om (80–50) * 0,5 * 2 = 30 %. Metoden är inte prospektivt validerad.

10.3.6 Uppföljning av friska individer vid ärftlig bröstcancerrisk

10.3.6.1 Medicinsk bakgrund mammografiscreening

Inbjudan till mammografiscreening av kvinnor över 50 års ålder kan under gynnsamma omständigheter minska bröstcancerdödligheten med upp till 30 % (66, 154) (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Det är oklart om denna riskreduktion också gäller kvinnor med en ärftligt ökad risk, i synnerhet när de undersöks från en lägre ålder då sensitiviteten hos mammografi generellt sett är lägre (155). Den mammografiska densiteten hos BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare är inte högre än hos andra kvinnor, men det faktum att premenopausala kvinnor generellt sett har täta bröst är ett problem vid screening av kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, särskilt för dem under 40 års ålder (156-158).

10.3.6.2 Medicinsk bakgrund ultraljud och magnetresonanstomografi 

Ultraljudsundersökning som tillägg till mammografiscreening medför en något ökad sensitivitet när det gäller att finna bröstcancer, framför allt hos kvinnor med mammografiskt täta bröst (155, 159) (Måttligt starkt underlag +++). Ett antal studier av magnetresonanstomografi (MR) talar för att denna metod erbjuder en markant ökad sensitivitet avseende bröstcancer i jämförelse med andra screeningmetoder hos yngre kvinnor med ärftlig bröstcancerrisk, men specificiteten är lägre (Starkt vetenskapligt underlag ++++). Randomiserade data från mutationsbärare saknas, och sådana studier kommer knappast att kunna genomföras (160). Av redovisade cancerfynd i dessa studier har majoriteten diagnostiserats i stadium 0 eller 1 (161-166), och i en icke-randomiserad jämförande studie observerades att kvinnor med ärftlig risk som undersöktes med MR i tillägg till MG hade 70 % lägre risk att diagnostiseras med bröstcancer i stadium 2 eller högre (167) (Måttligt starkt underlag +++).

10.3.6.3 Medicinsk bakgrund screening för äggstocks/äggledarcancer 

Det saknas stöd för att ovarialcancerscreeningundersökningar av BRCA1/2-mutationsbärare reducerar dödligheten i äggstockscancer (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av screeningundersökningar) (168, 169), och i detta vårdprogram rekommenderas i första hand riskreducerande salpingooforektomi för BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare efter avslutad reproduktion (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för dödlighetsreduktion). 

10.6.3.4 Medicinsk bakgrund screening av prostatacancer hos män med mutation i BRCA1 respektive BRCA2

Ett flertal studier bekräftar att män med BRCA2-mutation har en förhöjd risk avseende i synnerhet tidigt prostatacancerinsjuknande jämfört med andra män (starkt vetenskapligt underlag ++++ för ökad risk för tidigt debuterande prostatacancer vid BRCA2-mutation) (170-172). Det vetenskapliga underlaget avseende BRCA1 är tydligt svagare (otillräckligt medicinskt underlag för ökad risk för prostatacancer vid BRCA1-mutation) (173). Män med BRCA2-mutation ska i enlighet med Nationellt vårdprogram för prostatacancer rekommenderas PSA-screening från 40 års ålder, se Nationellt Vårdprogram för prostatacancer (174). 

10.3.6.5 Medicinsk bakgrund screening av annan cancer associerad med ärftlig bröstcancerrisk

En ökad risk för pancreascancer är beskriven hos BRCA2-mutationsbärare (134), den absoluta risken är dock låg, och nytta av screeningåtgärder är inte etablerade vid denna (175) (se nationella vårdprogrammet för pancreascancer (176) eller andra diagnoser.

10.3.7 Riskreducerande kirurgi vid ärftlig bröstcancerrisk

10.3.7.1 Medicinsk bakgrund primär riskreducerande mastektomi 

Vid riskreducerande eller profylaktisk mastektomi (PM) genomförs vanligen en omedelbar rekonstruktion. Risken för bröstcancer är relaterad till bland annat bröstkörtelmassan, och retrospektiva och prospektiva data talar för att man vid profylaktisk mastektomi hos friska kvinnor reducerar bröstcancerrisken med minst 90 %. Detta gäller både BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare liksom individer med en på epidemiologisk grund definierad riskökning (177-180) (Starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion av bröstcancerincidens hos mutationsbärare). Det saknas specifika data för kvinnor med sjukdomsassocierade varianter i andra bröstcancergener, men det finns ingen anledning att tro att den riskreducerande effekten skulle avvika i dessa fall. Effekten avseende bröstcancerspecifik och total överlevnad är oklar (otillräcklig vetenskaplig evidens för effekt på överlevnad) (181). En riskreducerande mastektomi med omedelbar rekonstruktion är en medicinskt motiverad åtgärd för kvinnor som har en kraftigt ökad bröstcancerrisk (till exempel mutationsbärare BRCA1, BRCA2 och TP53) och som så tydligt önskar, men i princip inte för individer med en måttligt förhöjd bröstcancerrisk. För detaljer kring rekonstruktion i samband med riskreducerande kirurgi, se avsnitt 13.8 Rekonstruktiv kirurgi.

10.3.7.2 Medicinsk bakgrund kontralateral riskreducerande mastektomi efter tidigare primär bröstcancer 

BRCA-mutationsbärare
Vid kontralateral mastektomi (kontralateral profylaktisk mastektomi, kPM), hos kvinnor som tidigare opererats för bröstcancer ser man på samma sätt relativa riskreduktioner avseende bröstcancerincidens på minst 90 % (Starkt vetenskapligt underlag ++++) (
182, 183). Vid kPM efter tidigare bröstcancerinsjuknande hos BRCA1/2-mutationsbärare finns prospektiva och retrospektiva kohortstudier som talar för en signifikant överlevnadsvinst av ingreppet. En kanadensisk studie av bröstcancerfall i stadium 1–2 visar en riskreduktion avseende total överlevnad motsvarande en HR för total överlevnad på 0,52 (95 % CI = 0,29–0,93), och en skillnad i absoluta tal efter 20 år på 21 % (87 % överlevande efter första bröstcancerinsjuknande med ingreppet vs. 66 % utan). Andelen riskreducerande salpingooforektomier var högre bland de som genomgick kPM (72 vs. 42 %) men föll inte ut prognostiskt i multivariatanalys. En prospektiv holländsk studie som framför allt inkluderar patienter i stadium 0–2 visar på ett HR för totalöverlevnad på 0,49 (95 % CI = 0,29–0,82) och en absolut effekt efter 15 år om 12 % (86 % överlevnad för de som genomgått kontralateral mastektomi vs. 74 % utan ingreppet). Andelen patienter som genomgått riskreducerande salpingooforektomi var högre bland de som genomgick kPM, men antalet fall av ovarialcancer var lågt i båda grupperna (2 vs. 4 %). Antalet kontralaterala bröstcancerinsjuknanden var 2 % bland de kontralateralt opererade vs. 19 % för de som inte genomgått ingreppet. Det finns alltså underlag att betrakta BRCA1/2-mutation som en prediktiv faktor för nytta avseende total överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi. (Måttligt vetenskapligt underlag +++ för förbättrad överlevnad av kontralateral riskreducerande mastektomi efter BRCA-associerad bröstcancer). 

Icke BRCA-mutationsbärare
Bortsett från individer med mutation i högpenetranta bröstcancergener som BRCA1 och BRCA2 saknas det evidens att fastställa en risknivå vid vilken en kontralateral mastektomi kan vara indicerad. Vid en eventuell sådan bedömning måste utöver den aktuella kontralaterala risken (
se avsnitt 10.3.5 ovan), även prognosen avseende den diagnostiserade bröstcancern beaktas. I den övervägande majoriteten av fall av sporadisk bröstcancer saknas indikation för ett kontralateralt avlägsnande av bröstvävnad i syfte att öka den bröstcancerspecifika överlevnaden. Om en sådan frågeställning uppkommer ska sannolikheten för mutation i BRCA1, 2 och andra högpenetranta bröstcancergener bedömas, och mutationsscreening erbjudas om indikation för testning föreligger. I mutationsnegativa fall ska bedömning underställas multidisciplinär bröstkonferens med beaktande av till exempel Manchestermodellen, BOADICEA eller annan objektiv modell samt prognosen efter tidigare cancerdiagnos.

10.3.7.3 Medicinsk bakgrund bröstbevarande kirurgi vs. mastektomi vid ärftlig bröstcancer 

Man ser i en systematisk översikt attkvinnor opererade med bröstbevarande kirurgi i samband med BRCA1/2-associerad bröstcancer har en högre risk att insjukna i återfall i samma bröst jämfört med kvinnor med sporadisk bröstcancer. De absoluta risknivåerna uppgår efter 10 år till mellan 12 och 41 % vilket kan jämföras med 4–24 % hos sporadiska kontroller. Någon skillnad i överlevnad kunde inte påvisas (184). Genomgången strålbehandling kan påverka de tekniska förutsättningarna för genomförande av implantatbaserad rekonstruktion efter en framtida mastektomi. Mastektomi som alternativ till bröstbevarande behandling kan innebära att man vid lymfkörtelnegativ sjukdom kan undvika postoperativ strålbehandling och på så sätt underlätta genomförandet av bröstrekonstruktion. 

10.3.7.4 Medicinsk bakgrund riskreducerande salpingooforektomi i samband med ärftlig bröstcancerrisk 

Primär riskreducerande salpingooforektomi utan tidigare bröstcancerdiagnos
Riskreducerande salpingooforektomi (SOE) minskar effektivt risken för att insjukna i äggstockscancer (
169, 185, 186) (Starkt vetenskapligt underlag ++++ för reduktion av risk att insjukna i ovarialcancer efter riskreducerande salpingooforektomi). Efter en sådan operation kvarstår dock en viss risk att drabbas av primär peritoneal karcinomatos. I en studie inträffade detta i 4–5 % av fallen efter 20 års uppföljning (187), i en annan i 1,2 % respektive 1,8 % av fallen efter cirka 4 års uppföljning hos BRCA1-mutationsbärare utan respektive med tidigare bröstcancerdiagnos. Detta kan jämföras med en äggstockscancerincidens under motsvarande uppföljningstid om cirka 6 % hos dem som inte opererats (180). Vid riskreducerande operation är det av största vikt att äggledarna tas bort eftersom dessa inte sällan är ursprunget för tumörutvecklingen (188). Kvinnor med identifierad mutation i BRCA1 eller BRCA2 samt potentiella mutationsbärare (icke-testade förstagradsläktingar till identifierade mutationsbärare) bör ha en regelbunden gynekologisk kontakt, dock inte nödvändigtvis årligen. Syftet är bland annat att kunna föra en diskussion om framtida riskreducerande kirurgi och finna en lämplig tidpunkt för ingreppet. En profylaktisk salpingooforektomi bör utföras laparoskopiskt och av en van gynekologisk kirurg som är väl förtrogen med äggstockscancer. Hela ovariet inklusive hilus och äggledare ska avlägsnas. Noggrann histologisk analys med seriesnittning ska utföras. Cirka 5 % ockult cancer har påvisats hos BRCA-mutationsbärare vid profylaktisk kirurgi (186, 188, 189). Ooforektomi som utförs premenopausalt minskar risken för bröstcancer bland kvinnor med BRCA2-mutationer, och i vissa studier även vid BRCA1-mutation. I två studier sågs en relativ riskreduktion avseende bröstcancer. Reduktionen var 53 % i den ena (190), och i den andra, som var en prospektiv kohortstudie, minskade bröstcancerincidensen med 75 % (191). Minskningen av bröstcancerrisk är större hos kvinnor som genomgår operationen före 40 års ålder än efter (192). En prospektiv kohortstudie som inkluderade sammanlagt 2 482 mutationsbärare i Europa och Nordamerika visade att de som genomgått en riskreducerande salpingooforektomi hade en signifikant lägre dödlighet i såväl äggstockscancer (HR 0,21, 95 % CI 0,06–0,80) som bröstcancer (HR 0,44, 95 % CI 0,26–0,76) som avseende alla dödsorsaker (HR 0,40, 95 % CI 0,26–0,61) (180). Mycket likartade resultat ses i en annan prospektiv kohortstudie inkluderande 3936 cancerfriska BRCA-mutationsbärare från Nordamerika och Europa (186) (Starkt vetenskapligt underlag ++++ avseende reduktion i äggstockscancerincidens, Måttligt starkt vetenskapligt underlag +++ avseende dödlighetsreduktion). I denna studie sågs ingen effekt avseende reducerad bröstcancerrisk för de kvinnor som tagit bort äggstockarna efter 50 års ålder (HR 1,36, 95 % CI 0,26–7,05), men däremot en halverad bröstcancerrisk i gruppen som opererats med SOE före 50 års ålder (HR 0,51, 95 % CI 0,32–0,82). En nyligen publicerad studie som inkluderade 3722 mutationsbärare (BRCA1 och BRCA2) sågs endast en effekt av ooforektomi på bröstcancerrisken hos BRCA2-mutationsbärare under 50 år (HR = 0,18 95 % CI = 0,05–0,63), däremot ingen signifikant effekt hos BRCA1-mutationsbärare (0,79 95 % CI = 0,55–1,13) (193). 

Kvinnor som genomgått riskreducerande salpingooforektomi premenopausalt bör efter ingreppet erbjudas hormonersättning i syfte att lindra klimakteriella symtom, till exempel fram till 50 års ålder, utan att detta tycks påverka bröstcancerrisken på ett tydligt negativt sätt. 

Riskreducerande salpingooforektomi efter tidigare bröstcancerdiagnos

Effekten avseende överlevnad av en riskreducerande salpingooforektomi är hos en kvinna med BRCA1-associerad ER- PgR- och HER2-negativ bröstcancer ofta lika betydelsefull som effekten av adjuvant cytostatikabehandling. I en prospektiv kohortstudie som inkluderade sammanlagt 2561 BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare med tidigare bröstcancer observerades efter en uppföljning om cirka 5 år en reduktion avseende dödlighet motsvarande en HR på 0,32 (95 % CI = 0,26–0,39) (Starkt vetenskapligt underlag för reduktion av dödlighet efter riskreducerande salpingooforektomi hos patient med BRCA-associerad bröstcancer (180). Kvinnor som genomgått riskreducerande salpingooforektomi efter tidigare bröstcancerdiagnos bör inte erbjudas HRT, se kapitel 15 (15.4).

 

10.3.8 Medicinsk behandling i samband med ärftlig bröstcancer

BRCA1/2-associerad bröstcancer kännetecknas av en nedsatt förmåga till DNA-reparation, framför allt av den viktiga mekanism som hanterar uppkomna dubbelsträngsbrott på DNA som kallas homolog rekombination. PARP är en grupp proteiner som är involverade i cellernas reparation av enkelsträngbrott på DNA, vilket gör dem till en möjlig måltavla för riktad medicinsk behandling vid BRCA1/2-associerad cancer (194, 195). Man har i experimentella modeller hos BRCA-defekta cancerceller observerat en känslighet vid behandling med inhibitorer av PARP och platinum-baserad cytostatikabehandling. Liknande observationer har även gjorts kliniskt vid behandling med PARP-hämmare av BRCA1/2-associerad metastatisk bröstcancer (196), det finns emellertid ännu inget läkemedel inom gruppen PARP-hämmare registrerat på indikationen BRCA1/2-associerad bröstcancer. Studier pågår inom detta område. Majoriteten av fallen av BRCA1/2-associerad bröstcancer är av så kallad Luminal B eller Trippelnegativ typ, vilket gör att cytostatikabehandling vanligen är indicerad som ett viktigt led i den primära behandlingen. När det gäller platinum-baserad cytostatikabehandling finns studier där man värderat andelen patologisk komplett remission i gruppen BRCA1/2-associerad bröstcancer (197, 198). Det saknas data på effekten avseende utfallet på återfallsfri och total överlevnad för tillägget av platinum till konventionell cytostatikabehandling vid BRCA-associerad bröstcancer (Avsaknad av vetenskapligt underlag för effekt på återfallsfri och total överlevnad för tillägget av platinum i adjuvant situation). En icke-publicerad kontrollerad randomiserad studie talar för att den objektiva responsen vid behandling av metastatisk sjukdom i första och andra linjen hos BRCA1/2-mutationsbärare med så kallad trippelnegativ sjukdom är högre vid karboplatin- än docetaxelbehandling (199). Det kan baserat på dessa resultat vara rimligt att erbjuda patienter med metastatisk BRCA1/2-associerad bröstcancer platinum som ett tidigt behandlingsalternativ (Svagt vetenskapligt underlag för platinumbehandling vid metastatisk BRCA1/2-associerad bröstcancer +).

10.3.9 Medicinsk prevention med tamoxifen och aromatashämmare av bröst- och ovarialcancer

Selektiva östrogenreceptormodulerare ses i en stor metaanalys inkluderande över 83 000 bröstcancerfriska kvinnor med normal till måttligt ökad risk för sjukdomen reducera risken att insjukna i bröstcancer med 38 % (HR = 0,62 95 % CI = 0,56–0,69) (56). Även aromatashämmare har studerats i en stor metaanalys och ses reducera incidensen av hormonreceptorpositiv bröstcancer med 53 % (HR 0,468 95 % CI = 0,346–0,634) (200) (Starkt vetenskapligt underlag för reducerad cancerincidens++++). Data på överlevnad saknas emellertid och antalet individer som måste behandlas för att förebygga ett fall av bröstcancer var stort i den förra metaanalysen (Number needed to treat = 42) (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta i form av dödlighetesreduktion). För individer med BRCA1- eller BRCA2-mutation saknas specifika data som ges stöd för en rimlig nytto-risk relation vid denna typ av cytostatikaprevention (Otillräckligt vetenskapligt underlag för nytta av cytostatikaprevention hos BRCA1/2-mutationsbärare). 

P-piller-bruk har en skyddande effekt på ovarialcancerinsjuknande i en för ärftlighet oselekterad population vilket visas i en metaanalys av epidemiologiska studier som inkluderade 23 257 ovarialcancerfall och 87 303 kontroller. Effekten av 5 års bruk var en 29 % reduktion (95 % CI = 23–34 %) av ovarialcancerincidensen under de närmaste 10 åren efter avslutad exponering (201). En metaanalys av sex studier som inkluderade högriskindivider (BRCA-mutationsbärare och individer med hög risk baserat på familjehistoria) visade ett liknande resultat (202), med en riskreduktion om 42 % (OR = 0,58 95 % CI = 0,46–0,53). (Starkt vetenskapligt underlag för reducerad ovarialcancerincidens efter p-pillerbruk ++++). Det ska påpekas att man i denna metaanalys såg en icke-signifikant relativ riskökning avseende bröstcancerrisk om 21 % (OR = 1,21 95 % CI = 0,93–1,58). 

10.3.10 Rekommendationer avseende uppföljning och riskreducerande åtgärder

Kunskapsläget och erfarenheten är störst vid riktad uppföljning av individer med mutation i BRCA1 eller BRCA2. Aktuella rekommendationer vid uppföljning av kvinnor med kraftigt förhöjd risk utgår från det som rekommenderas hos BRCA1/2-mutationsbärare. Rekommendationer för bärare av mutationer i andra riskassocierade gener sammanfattas i tabell 1. 

Tabell 1.I tabellen, som är modifierad från NCCN (NCCN Guidelines. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 2,2017) (138), sammanfattas risknivå avseende cancer för bärare av sjukdomsassocierade varianter i andra riskassocierade gener utöver BRCA1 och BRCA2, samt förslag till uppföljning. Dessa har baserats på att det föreligger otillräckligt underlag för att värdera effekten av åtgärder som inte evidensgraderats. Förslagen utgår från aktuell risknivå. Observera att inklusion av en gen i denna lista inte innebär en rekommendation avseende huruvida testning bör utföras.

Gen

Bröstcancerrisk och förslag till uppföljning

Äggstockscancerrisk, handläggning

Övrig cancerrisk, handläggning

BRCA1

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

 

BRCA2

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

Starkt förhöjd risk. För handläggning, se ovan

Pancreas, prostata. För handläggning se ovan

PALB2

Måttligt-starkt förhöjd risk. Årlig bilddiagnostik inkluderande MR från 30 års ålder.

Otillräckliga evidens avseende äggstockscancerrisk.

 

TP53

 

 

 

 

 

 

Starkt förhöjd risk. Årlig bilddiagnostik av bröst från 20 års ålder. TP53-mutationsbärare bör om möjligt undvika joniserande strålning vid uppföljning och behandling*, framför allt i yngre åldrar och bör från 20 års ålder screenas omväxlande med MR och ultraljud. Information om möjlig-het till riskreducerande bröstkirurgi med omedelbar rekonstruk-tion.

Ingen säkert ökad risk.

Li-Fraumeni syndrom. Handläggning enligt separata guidelines,

i första hand inom ramen för klinisk uppföljningsstudie.

 

*Detta innebär att man bör undvika postoperativ strålbehandling om det kan undvikas till exempel som led i bröstbevarande behandling. Strålbehandling som led i kurativ bröstcancerbehandling bör emellertid ges.

PTEN

Sannolikt starkt förhöjd risk (osäkra riskestimat). Uppföljning med mammografi + MRI från 30–35 års ålder: Information om möjlighet till riskreducerande kirurgi.

Ingen ökad risk.

PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS, Cowdens syndrom). Handläggning enl separata guidelines

CDH1

Sannolikt starkt förhöjd risk för lobulär bröstcancer (osäkra riskestimat). Uppföljning med mammografi + MRI från 30–35 års ålder: riskreducerande kirurgi kan övervägas baserat på aktuell släkthistoria.

Ingen ökad risk.

Diffus ventrikelcancer. Handläggning enligt separata guidelines.

STK11

Sannolikt starkt förhöjd risk (osäkra riskestimat). Uppföljning med MG + MRI från 25 års ålder: riskreducerande kirurgi kan eventuellt övervägas baserat på aktuell släkthistoria.

Förhöjd risk för icke-epitelial äggstockscancer.

Peutz-Jeghers syndrom. Handläggning enl separata guidelines.

NF1

Sannolikt måttligt förhöjd risk, med en tydlig riskökning främst i intervallet 30–50 år (osäkra riskestimat). Handläggning enligt separata guidelines.

Ingen ökad risk.

Neurofibromatos typ 1. Handläggning enl separata guidelines.

ATM (trunkerande mutationer)

Måttligt förhöjd risk. Mammografi från 40 års ålder (kan modifieras baserat på familjehistorien).

Ingen ökad risk.

Otillräckliga evidens.

CHEK2 (trunkerande mutationer)

Måttligt förhöjd risk. Mammografi från 40 års ålder (kan modifieras baserat på familjehistorien).

Ingen ökad risk.

Lätt förhöjd risk för kolorektalcancer. Ev koloskopikontroller endast utgående från familjehistorien.

NBN (trunkerande mutationer)

Måttligt förhöjd risk. Mammografi från 40 års ålder (kan modifieras baserat på familjehistorien).

Otillräckliga evidens avseende äggstockscancerrisk.

Otillräckliga evidens.

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

Otillräckliga evidens avseende bröstcancerrisk.

Förhöjd risk för äggstockscancer. Handläggning enl separata guidelines.

Lynchs syndrom. Handläggning enl separata guidelines.

BRIP1

Ingen ökad risk.

Måttligt förhöjd risk för äggstockscancer.

 

RAD51C

Otillräckliga evidens avseende bröstcancerrisk.

Måttligt förhöjd risk för äggstockscancer.

 

RAD51D

Otillräckliga evidens avseende bröstcancerrisk.

Måttligt förhöjd risk för äggstockscancer.