MENY

Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-29

Bilaga V: AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen

För rekommenderade doser, se även avsnitt 9.2.1 Induktions- och konsolideringsbehandling och 9.2.3 Sviktbehandlingar.

1. Antracykliner

1.1 Val av antracyklinpreparat och dosering

Daunorubicin har länge ingått i svensk standardbehandling av AML, och ett flertal studier indikerar att vår etablerade dosnivå 60 mg/m2 dagligen i 3 dagar är optimal [192–194]. 

1.2 Kumulativ kardiotoxicitet

Hög kumulativ dos av antracykliner ökar risken för hjärttoxicitet. Risken ökar med stigande ålder. Med doseringen daunorubicin 60 mg/m2 i induktion och konsolidering kommer vi nära den maximalt accepterade kumulativa dosen (enligt FASS 550 mg/m2), vilket innebär att marginalerna vid ett eventuellt framtida leukemiåterfall är begränsade. I en Cochrane-metaanalys konkluderas att långtidsinfusion (6 timmar eller längre) av antracykliner reducerar risken för klinisk hjärtsvikt och subklinisk hjärtskada utan att ge sämre behandlingseffekt [195].

1.3 Åtgärder vid extravasering av antracyklinpreparat

Antracykliner är mycket vävnadstoxiska och extravasal administration kan därför medföra omfattande vävnadsnekros. Av denna anledning bör antracykliner ges via en central infart. Dexrazoxan (Savene) ges som antidot vid extravasering av antracykliner och kan förhindra vävnadsnekros med åtföljande behov av kirurgisk excision av den drabbade vävnaden [196, 197]. Savene har en egen cytotoxisk effekt och biverkningarna är därmed desamma som kan ses i samband med cytostatikabehandling, t.ex. illamående, kräkningar, neutropeni och trombocytopeni. För dosering och övriga biverkningar, se FASS.

2. Cytarabin

2.1 Dosering och administrationsform

Cytarabin i dosen 100–200 mg/m2/dygn som kontinuerlig infusion i 7–10 dagar är internationellt alltjämt standardbehandling vid AML-induktion, med högdos cytarabin 3 g/m2 i konsolidering. Högdoscytarabin i induktionsbehandlingen visades i en metaanalys ge bättre 4årsöverlevnad men inte bättre remissionsfrekvens eller medianöverlevnad [198]. Vi har i Sverige lång erfarenhet av intermediärdoscytarabin (1 g/m2) i induktionen, med snabbt insättande remission utan ökad toxicitet [70], och våra långtidsresultat har inte gett stöd för att byta ut denna dosregim. 

2.2 Cerebellär toxicitet och dosering till äldre samt vid nedsatt njurfunktion

Hög ålder, ålder, kumulativ dos, tidigare CNS-sjukdom och – framför allt – nedsatt njurfunktion är oberoende riskfaktorer för CNS-toxicitet, speciellt cerebellopati, vid behandling med högre doser cytarabin [71]. För patienter med väsentligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) rekommenderas därför standarddos cytarabin 200 mg/m2 dag 1–7 (kontinuerlig intravenös infusion) i stället för 1 g/m2 x 2 [199]. Farmakokinetiska skäl motiverar långtidsinfusion alternativt subkutan injektion i stället för intravenös injektion. 

Hos patienter som utvecklar cerebellopati ska cytarabin i pågående kur avbrytas. Patienten ska inte återexponeras för hög- eller intermediärdoscytarabin i kommande behandlingar.

Till äldre patienter som uppnått CR med fulldoserad induktion, men som haft betydande toxicitet och inte återhämtat sig från denna, kan man ge konsolidering med cytarabin i lägre dos, exempelvis 200 mg x 2 i fem dagar subkutant.

3. Amsakrin

Amsakrins verkningsmekanism liknar den för antracyklinerna, men läkemedlet har inte någon kumulativ kardiomyotosisk effekt. Speciellt vid hypokalemi kan dock amsakrin orsaka allvarlig ventrikulär arytmi. Hypokalemi måste därför undvikas, vilket kräver daglig kontroll av S-kalium och profylaktisk kaliumsubstitution. Kaliumvärdet bör ligga inom normalintervallet med god marginal. Arytmiövervakning under infusion kan övervägas. Ingen randomiserad studie har gjorts som jämför amsakrinbaserade regimer med kombinationen antracyklin och cytarabin, men de sammanställningar som gjorts visar likvärdiga behandlingsresultat [75].

4. Etoposid

Tillägg av etoposid till en kur som innehåller antracyklin har utvärderats i flera stora AML-studier, och resultaten visar ingen förbättrad effekt på överlevnad men mer extrahematologisk toxicitet [200], främst mukosit [201]. Etoposid rekommenderas därför endast i sviktbehandling.

5. Purinanaloger

Fludarabin har använts tillsammans med såväl cytarabin som andra läkemedel i sviktbehandling av AML [202] utan någon övertygande förbättring. Kladribin, men inte fludarabin, som tillägg i induktionen gav högre remissionsfrekvens och förbättrad 3-årsöverlevnad i en stor fas III-studie. Skillnaden var tydligast för patienter över 50 år och hos dem med högriskcytogenetik [68].

Klofarabin är registrerat för tredje linjens behandling av ALL hos barn, men har också effekt vid refraktär och recidiverande AML [203]. Något mervärde i primärbehandling har inte påvisats.

6. Hypometylerande behandling

I Sverige är erfarenheten störst med azacitidin som hypometylerande behandling medan decitabin har använts endast i begränsad utsträckning.

I en öppen randomiserad fas III-studie (n = 358) vid avancerad MDS, inkluderande fall med 20–30 % blaster (d.v.s. definitionsmässigt AML), jämfördes azacitidin 75 mg/m2 x 1 x 7 dagar s.c. givet var fjärde vecka (median 9 cykler) med ”conventional care”-regimen (CCR) enligt klinikerns val (endast understödjande behandling, lågdoscytarabin eller DA) [204]. För studiepopulationen som helhet sågs en signifikant bättre medianöverlevnad i azacitidingruppen jämfört med kontrollarmen (CCR för hela patientpopulationen). Av de 113 AML-patienterna ingick dock endast 16 i intensivbehandlingsgruppen. Denna studie ger således ingen information om jämförelsen mellan azacitidin (n = 5) och konventionell intensivbehandling (n = 11) hos den majoritet av AML-patienterna i åldern 60–75 år som bedöms tolerera remissionssyftande behandling. 

På motsvarande sätt studerades 488 nydiagnostiserade AML-patienter (> 30 % blaster, LPK ≤ 15 och ≥ 65 år) som randomiserades mellan azacitidin och en förvald konventionell behandling (induktionsbehandling, lågdoscytarabin eller understödjande behandling) [66]. Patienter med lågriskcytogenetik var exkluderade. Man såg ingen signifikant förbättrad total överlevnad vid behandling med azacitidin. Subgruppsanalyser talar för att azacitidin är bättre än ”best supportive care”, ger bättre överlevnad hos patienter med högriskcytogenetik och ger bättre överlevnad i de fall man inte uppnår komplett remission. 

Vid ASH 2017 presenterades data från HOVON97, en fas III-studie där 117 patienter över 60 år med AML eller MDS-RAEB som uppnått CR eller CRi efter minst 2 induktionskurer randomiserades till ingen behandling eller låg dos azacitidin (50 mg/m2 i 5 dagar var 4:e vecka) tills de uppnått progress eller fått max 12 kurer. Azacitidinarmen visade signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad (p = 0,03), men ingen säker skillnad i total överlevnad [139]. Studien är nyligen publicerad (Huls et al, Blood 2019, 133: 1457-1464).

 

Maximal respons av azacitidin uppnås oftast efter 3 kurer men ibland kan 6 kurer behövas. Vissa patienter kan ha klinisk nytta av behandlingen genom en förbättring av perifera blodvärden, minskat transfusionsbehov och förbättrad livskvalitet utan att uppnå komplett remission.

För användning av azacitidin vid MDS-AML, se även Nordiska MDS-gruppens riktlinjer

Om azacitidin i dosen 75 mg/m2 s.c. dag 1–7 är praktiskt svårt att genomföra kan man i stället ge 100 mg/m2 s.c. dag 1–5.

Decitabin registrerades utifrån en stor fas III-studie med liknande upplägg i vilken 485 AML-patienter över 65 år, som inte var aktuella för remissionsinducerande cytostatikabehandling, randomiserades mellan decitabin 20 mg/m2/dygn som intravenös infusion i upprepade 5-dagarscykler eller till fri standardbehandling, oftast lågdoscytarabin [205]. En liten men signifikant överlevnadsvinst (7,7 jämfört med 5 månader) sågs i en urtima analys, liksom en högre andel CR (17,8 mot 7,8 %). 

Guadecitabin är en andra generationens hypometylerare som för närvarande utvärderas i fas III-studier. Substansen är en kombination av decitabin och deoxyguanosin, vilket resulterar i en ökad in vivo-exposition av decitabin.

Sammanfattningsvis är azacitidin i första hand ett alternativ för patienter som inte är aktuella för induktionsbehandling. Det gäller särskilt äldre patienter med högriskcytogenetik i förening med hög samsjuklighet, för vilka konventionell behandling har begränsad effekt och tolereras sämre. 

Azacitidin kan även övervägas till patienter som inte bedöms tåla ytterligare intensiv behandling efter en inledande induktionsbehandling. 

Decitabin är i första hand ett alternativ om azacitidin inte tolereras.

7. Gemtuzumab ozogamicin (GO)

Gemtuzumab Ozagomicin (GO; Mylotarg) är ett immunokonjugat mellan en CD33-antikropp och ett cytostatikum, calicheamicin, vilket internaliseras vid bindning till cellytan. Mylotarg har godkänts av EMA (april 2018) som tillägg till daunorubicin och cytarabin (DA) för remissionsinducerande behandling av patienter (15 år och äldre) med de novo AML (non-APL). NT-rådet har (mars 2019) godkänt Mylotarg som tillägg till induktionsbehandling med cytostatika (DA) vid obehandlad de novo AML (non-APL) hos patienter (15 år eller äldre) med fördelaktig eller intermediär cytogenetisk riskprofil. Kunskapsläget har sammanfattats i flera översiktsartiklar, exv av Godwin et al från 2017 [206].

GO har i kliniska läkemedelsstudier givits som tillägg till konventionell induktionsbehandling, vanligen daunorubicin och cytarabin (DA 3+7), i vissa studier även i konsolideringen. Rekommenderad dos är numera 3 mg/m², vilket är en lägre och med all sannolikhet mer tolererbar dos än den som använts i flera äldre studier, exv SWOG-studien som fick avbrytas pga toxicitet [207].

I flera fas 3-studier har tillägget av GO visat sig ge förbättrad överlevnad [208]. I den för EMA-ansökan pivotala franska ALFA 0701-studien [67]randomiserades 280 patienter 50–70 år till att, förutom DA3+7, få tillägg av GO 3 mg/m² (maximal dos 5 mg) dag 1, 4, and 7 under kur 1 och ytterligare en dos i kur 2 eller 3 förutsatt CR. Studien visade såväl förbättrad händelsefri överlevnad (EFS) som total överlevnad (OS). Effekten sågs hos patienter med låg- och intermediärrisk-cytogenetik men inte vid högriskcytogenetik. Det fanns endast få lågriskpatienter i studien. Vad gäller toxicitet sågs i GO-armen förlängd trombocytopeni och två fall av dödlig venoocclusive disease (VOD). I en nyligen publicerad uppdatering av ALFA 00701 kvarstod effekten gällande EFS medan skillnaden i OS inte längre var signifikant (Lambert et al, Haematologica, 2019, 104: 113-119). I denna studie noterades sex fall av VOD i GO-armen och två fall i kontrollarmen, sistnämnda patienter utvecklade tillståndet efter att ha fått GO i senare skede av behandlingen inom ramen för ett compassionate-use program.

I den brittiska MRC AML15-studien [209] randomiserades 1113 patienter yngre än 60 år till en av flera olika induktionskurer (FLAG-Ida, ADE, DA3+10) med eller utan tillägg av GO 3 mg/m² dag 1 och hälften till ytterligare 3 mg/m² i kur 3. Vid LPK >30x109/L förbehandlades patienterna med hydroxyurea eller fördröjdes GO till dag 4, för att komma ned i LPK<30x109/L. I hela kohorten sågs ingen skillnad i CR, RFS eller OS. I en fördefinierad subgruppsanalys sågs dock en signifikant förbättrad 5-årsöverlevnad hos patienter med lågrisk-cytogenetik samt en icke signifikant trend för intermediärriskpatienter, men däremot ingen fördel för GO vid högriskgenetik. Ingen skillnad i toxicitet mellan GO- och kontrollarmen noterades och inga fall av VOD. Ingen tilläggseffekt sågs av GO i kur 3. 

NCRI-AML16-studien med samma dosregim som MRC15 visade förbättrad överlevnad (25 vs 20 % vid tre år), oberoende av riskgrupp, hos äldre som erhöll induktionsbehandling med tillägg av GO [210].

En ytterligare studie, GOLEAMS AML 2006, [211] inkluderade enbart patienter med intermediärrisk-cytogenetik, n=254, 18–60 år.  Man randomiserade mellan GO 6 mg/m² dag 4 eller inget GO-tillägg. I denna studie sågs mer toxicitet och VOD i GO-armen. Studien visade en förbättring av EFS men inte av OS. 

Skillnaden i dosering mellan ALFA och MRC15 och NCRI16-studien verkar, enligt metanalys av Hills et al, inte ge någon uppenbar fördel för det ena eller andra doseringsschemat (207). 

Vår sammanvägda bedömning av dessa studier är att GO ger en tilläggseffekt hos patienter med lågrisk-cytogenetik exklusive APL, d.v.s. core-binding leukemier (”CBF-AML”*). Patienter med högrisk-cytogenetik har däremot ingen nytta av GO-tillägg. Bevisläget vad gäller patienter med intermediärrisk-cytogenetik anser vi nuläget vara alltför oklart för att ge grund för en generell rekommendation. Detta inte minst då vårdprogrammet rekommenderar induktionsbehandling med DA3+5 som inte är direkt jämförbar med de kurer som givits inom ramen för de pivotala studierna, vilket ger en osäkerhet vad gäller toxicitet av GO-tilägg.

REKOMMENDATION

Patienter med de novo AML av typ CBF-leukemi som ska genomgå remissionsinducerande cytostatikaterapi bör behandlas med Mylotarg 3 mg/m² dag 1 i induktionskur 1 (++++). Detta förutsätter ett mycket snabbt svar på FISH alt. RT-PCR-analys avseende t(8;21) och inv(16)/t(16;16) samt LPK<30x109/L.

Det finns ingen evidensbas för att ge GO något eller några dagar senare än dag 1, men detta medför sannolikt inte mer toxicitet än att ge läkemedlet dag 1.                      .

* CBF-AML: AML med kromosomavvikelse typ t(8;21)(q22;q22) eller inv(16)(p13q22)/t(16;16).

8. Kinasinhibitorer

Flera inhibitorer av FLT3 och andra kinaser, vilka spelar en viktig roll för bl.a. tumörcellsproliferationen vid AML, finns nu tillgängliga på olika indikationer eller studeras i fas III-prövningar. Midostaurin och sorafenib är båda multikinashämmare med ett brett spektrum. Midostaurin (Rydapt) hämmar inte bara FLT3 utan även KITEGFR och PKN1. Sorafenib (Nexavar) är registrerat för behandling av levercancer och avancerad tyreoidea- och njurcancer, men inte för någon hematologisk sjukdom. Det hämmar förutom FLT3 även RAFPDGFVEGF och KIT. Fas III-studier pågår för de mer specifika och potenta FLT3-hämmarna quizartinib och crenolanib (vilka även hämmar KIT och PDGFRA), och gilteritinib, (som även hämmar ASXL1).

Midostaurin (Rydapt) är godkänt av EMA, och i januari 2018 gav TLV ett förmånsgodkännande, som tillägg till standard induktionsbehandling med daunorubicin och cytarabin och till konsolidering med högdoscytarabin för vuxna patienter med FLT3-positiv AML (FLT3-ITD eller FLT3-TKD). Doseringen är kapsel Rydapt 25 mg 2+2 dag 8-21 under induktions- och konsolideringsterapi. I FASS finns information om de dosjusteringar som kan behöva göras och som gäller vid lunginfiltrat, förlängt QTc-intervall och vid annan grad ¾ icke-hematologisk toxicitet.

Godkännandet innefattar även 1 års underhållsbehandling som singelbehandling hos FLT3-positiva patienter i CR1 som inte genomgått allo-SCT. Vårdprogramgruppen rekommenderar dock inte underhållsbehandling utanför klinisk studie.

Godkännandet av midostaurin (Rydapt) bygger främst på resultat av RATIFY-studien, vilken inkluderade 717 AML-patienter under 60 år med FLT3-ITD eller TKD-mutation. Patienterna fick 3 + 7 i induktion + konsolidering med högdoscytarabin med tillägg av midostaurin eller placebo dag 8–21 under såväl induktion som konsolidering, och därefter dagligen under 48 veckor [212]. Komplett remission uppnåddes hos 59 % med midostaurin och 54 % med placebo (p = 0,15). Fyraårsöverlevnaden var 51 % med midostaurin och 44 % med placebo (HR 0,78, CI 0,63–0,96, p = 0,009), och nyttan av midostaurin var oberoende av om SCT genomförts eller inte (28 % i CR1 i midostauringruppen, och 23 % i placebogruppen). Mediantiden med studieläkemedel var 3 månader. Effekten av midostaurin var oberoende av om patienten hade hög eller låg FLT3-ITD-ratio eller TKD. I en uppföljande analys vid ASH 2017 var effekten densamma oavsett om NPM1 var muterad eller inte [213]. Vid ASH 2017 presenterades även en annan uppföljande analys av de patienter som startade underhållsbehandling (n = 174 av totalt 717), och i den konkluderades att underhållsbehandling med midostaurin inte hade någon påvisbar effekt på totalöverlevnaden (HR 0,96, CI 0,58–1,59, p = 0,86) [214].

Midostaurin i RATIFY-studien medförde en viss ökad toxicitet avseende anemi, hudreaktion och illamående, men tiden till återhämtning av neutrofiler och trombocyter var oförändrad.

I en placebokontrollerad studie gavs sorafenib till AML-patienter under 60 år (n = 267), oavsett genotyp tillsammans med cytostatika i såväl induktionsbehandling som konsolidering. I studien gavs efterföljande underhållsbehandling med sorafenib som singelbehandling. [215]. En uppdatering av studien med 6 års uppföljning presenterades vid ASH 2017 [216]. Sorafenib gav alltjämt signifikant bättre progressionsfri överlevnad. Totalöverlevnaden efter 4 år var 62 % med sorafenib jämfört med 55 % utan, men denna skillnad var inte signifikant. Av intresse var att effekten av sorafenib inte påverkades av om FLT3 var muterad eller inte. 

Dessa resultat medför tolkningsproblem. Bägge multikinashämmarna medförde förbättrade långtidsresultat, men effekten är inte uppenbart beroende av hämning av FLT3-uttryck. Andelen patienter som uppnådde komplett remission var omkring 60 % i de båda studierna, vilket är sämre än förväntat hos yngre patienter (se figur 3 i avsnitt 7.1). 

Inklusion av midostaurin i primärbehandling av AML med FLT3-mutation leder även till frågan om den etablerade svenska rekommendationen om cytarabin i dosen 1 g/m22 ggr dagligen i fem dagar kan kombineras med midostaurin, eftersom man i Ratify-studien använde den traditionella dosen 200 mg/m2/dygn i sju dygn. Toleransen av den intensifierade behandlingen hos patienter 60 år och äldre är oklar och studeras för närvarande i en pågående fas IIIb-studie. Värdet av underhållsbehandling med midostaurin är tveksamt [214].

9. Vyxeos

Vyxeosär en liposomal beredning av cytarabin och daunorubicin med en molar ratio 5:1, vilken bedömts lämplig för att få en maximalt synergistisk anti-leukemisk effekt av dessa två substanser. Vyxeos har godkänts av EMA för primärbehandling av sekundär och terapirelaterad AML. TLV/NT-rådet avser inte att värdera läkemedlet.

Den registeringsgrundande randomiserade fas III-studien [217]inkluderade 309 patienter 60–75 år (medelålder 67,8 år) med MDS- eller KMML-relaterad AML (däremot inte MPN-relaterad AML) och terapiinducerad AML (t-AML). Vyxeos gavs som 90‑minutersinfusion dag 1, 3 och 5 i cykel 1, samt dag 1 och 3 i cykel 2 och 3. Kontrollgruppen gavs DA 3+7, d.v.s. daunorubicin (D) 60 mg/kvm injektion dag 1–3 och cytarabin=ARA-C (A) 100 mg/kvm/dag i kontinuerlig infusion dag 1–7 i cykel 1, samt D dag 1–2 och A dag 1–5 i cykel 2 och 3. I studiearmen uppnådde 73/153 (48 %) komplett remission med eller utan komplett normalisering av blodstatus (CR/CRi), jämfört med 52/156 (33 %) i kontrollarmen. Behandlingens tre cykler fullföljdes endast av 14 % i studiearmen och 6 % i kontrollarmen. Vyxeos-behandlade patienter uppvisade en veckas längre duration av cytopeni (36 dagar) under induktionsfasen jämfört med de i kontrollarmen, i övrigt var biverkningsspektrum likartat. Totalöverlevnaden var signifikant bättre i studiearmen för såväl patienter 60–69 år (HR 0,68; CI 0,49–0,95) som 70–74 år (HR 0,55; CI 0,36–0,84). Subgruppsanalys indikerade bättre överlevnad med Vyxeos vid tAML och MDS/AML som inte tidigare behandlats med hypometylerande behandling. Studien rapporterar en uppföljningstid av som mest 33 månader. 

Svenska registerdata har bekräftat betydelsen av allo-SCT för att uppnå långtidsöverlevnad vid sekundär AML. I Lancets studie genomfördes allo-SCT hos 52 (34 %) i experimentarmen och 39 (25 %) i kontrollarmen, varav 37 (24 %) och 21 (13 %) efter färre än två konsolideringar. Överlevnad på mer än ett år sågs framför allt hos patienter som genomgått allo-SCT. Patienter som behandlats med Vyxeos och sedan genomgått allo-SCT hade en tvåårsöverlevnad på 60 %.

En jämförelse med svenska AML-registerdata har gjorts. Svenska patienter har fått en betydligt intensivare behandling, cytarabin i dosen 1000 mg/kvm x 2 x 5, och daunorubicin i långtidsinfusion, medan patienterna i Vyxeosstudien inte erhållit cytarabin i doser över 100 mg/kvm/d. Svenska AML-patienter motsvarande studiepopulationen (ålder 60–75 år, AML sekundär till MDS eller tidigare terapi, eller AML med multilineär dysplasi, WHO/ECOG funktionsstatus 0-II, intensiv behandling, diagnos från 2013 och senare) hade högre CR/CRi-frekvens jämfört med såväl Vyxeos-patienter (60–69 år: 53 % vs 48 %; 70–74 år: 47 % vs 44 %; som studiens kontrollpopulation, 36 % vid 60–69 år, och 28 % vid 70–74 år). Svenska patienters totalöverlevnad var jämförbar med studiepopulationens, även i åldersgruppen 70–74 år.

Sammanfattningsvis medför Vyxeos en förenklad administering (kortare infusionstid) jämfört med den etablerade svenska DA-regimen. Den registreringsgrundande studiens svaga kontrollarm, den låga andelen patienter som fullföljde behandingen och ett utfall på samma nivå som svenska populationsbaserade data, gör dock att vi inte har underlag för en direkt rekommendation av Vyxeos. Vid remissionsinducerande behandling av sekundär AML rekommenderar vi därför även fortsättningsvis nuvarande vårdprograms cytostatikaregim (DA).