MENY

Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-29

12. Allo-SCT vid AML

12.1 Inledning

Inför en allo-SCT ges patienten en kombination av cytostatika och immunsuppression (konditionering) som kan vara myeloablativ (MAC) eller reducerad (RIC). Det potentiellt kurativa resultatet av en allo-SCT bygger på kombinationen av konditionering och den immunologiska graft-versus-leukemia-effekten (GvL-effekten). Donatorn kan vara ett HLA-matchat syskon, en matchad obesläktad registerdonator (MUD) eller en haplo-identisk donator.

Av de elektiva medicinska procedurer som finns inom hematologi och onkologi är allo-SCT den med högst behandlingsrelaterad mortalitet (non-relapse mortality, NRM). Dessutom finns stor risk för bestående problem – främst kronisk graft-versus-host disease (cGvHD) som drabbar minst 50 % av patienterna med kroniska, ibland invalidiserande symtom från många organ med åtföljande nedsatt livskvalitet.

Det vetenskapliga underlaget är starkt för att allo-SCT förbättrar överlevnaden vid högrisk-AML men svagare vid intermediär risk. Det är inte heller visat i någon randomiserad studie att allo-SCT med reducerad konditionering (reduced intensity conditioning, RIC) är bättre än standardbehandling. Det finns alltså skäl att kontinuerligt utvärdera inte bara den aktuella litteraturen, utan också egna och nationella resultat. En sådan utvärdering förutsätter gemensamma rutiner och fortsatt rapportering till det europeiska benmärgstransplantatiosregistret. 

12.2 Donator

Konklusion

Trots att moderna prospektiva studier fortfarande saknas innebär resultaten från de refererade studierna att allo-SCT från matchade donatorer (syskon såväl som obesläktade) med all sannolikhet förbättrar den sjukdomsfria och totala överlevnaden hos yngre patienter med AML, framför allt vid högrisksjukdom (+++). Det är osäkert huruvida prognosen förbättras för äldre patienter som får allo-SCT med reducerad konditionering.

Tidiga studier visade att allo-SCT med MAC minskar risken för återfall av AML om donatorn är ett syskon [110-112]. Rapporten från en fjärde studie innehöll ävenen metaanalys och man kunde visa att återfallsrisken minskade signifikant från 59 % (enbart cytostatika) till 36 % (allo-SCT) [113]. Långtidsöverlevnaden befanns vara 12 % bättre i allo-SCT-gruppen. Man noterade dessutom dels högre NRM efter allo-SCT (21 %) jämfört med cytostatikabehandling (4 %), dels att prognosen för patienter över 40 år inte förbättrades av allo-SCT med myeloablativ konditionering. Två ytterligare fynd var att den relativa ökningen av leukemifri överlevnad var störst i gruppen med högrisk-AML, och att patienter med cytogenetisk lågrisk-AML inte drog nytta av allo-SCT. Senare studier har bekräftat dessa fynd, och allo-SCT med MAC används numera till patienter upp till 55 års ålder utan någon ökning av NRM. En aktuell retrospektiv studie visar att en välmatchad MUD (HLA-A, -B, -C, DRB1-, DQB1-) ger samma resultat som ett HLA-identiskt syskon. En haplo-identisk donator gav något sämre resultat i denna studie [114]. 

12.3 Benmärg eller perifera blodstamceller

Sedan introduktionen av blodstamceller (PBSC) som stamcellskälla vid allo-SCT har andelen transplantationer med stamceller som är skördade från benmärg minskat. Flera randomiserade studier har jämfört och utvärderat effekterna av denna utveckling [115]. Blodstamceller ger snabbare märganslag och möjligen mindre risk för rejektion än benmärgsstamceller men har samma incidens av akut GvHD, NRM, återfall samt leukemifri och total överlevnad. Dock är svår kronisk GvHD vanligare efter allo-SCT med blodstamceller [116]. 

12.4 Myeloablativ eller reducerad konditionering

Reducerad konditionering (RICT) före allo-SCT introducerades i slutet av 90-talet som ett sätt att hos äldre patienter utnyttja GvL-effekten utan svår akut toxicitet [117]. De lovande tidiga resultaten har inneburit att RICT nu används vid var tredje allo-SCT för AML i Europa. Äldre patienter (över ≈55 år) transplanteras oftast med RIC. Tidig, behandlingsrelaterad död minskar jämfört med MAC men risken för återfall ökar [118]. Resultat från retrospektiva studier tyder på att RICT har en plats vid behandlingen av äldre AML-patienter, speciellt om samsjuklighet föreligger [48, 119]. RICT-konceptets utbredda användning problematiseras av resultaten från den första (och enda) randomiserade studien av RIC kontra MAC som påvisar en signifikant förbättring av leukemifri överlevnad efter MAC även för dem över 55 år [120]. Patienter med högrisk-AML hade särskild fördel av MAC.

Det pågår en internationell Sverigebaserad studie som prospektivt jämfört RICT med cytostatikabehandling hos äldre patienter med AML CR1, och resultaten kommer sannolikt att ge viktig information i denna fråga. Data kommer att presenteras under sista kvartalet 2018.

12.5 HLA-typning och donatorsökning

Rekommendation

I de fall där allo-SCT övervägs – och särskilt vid högrisksjukdom då risken för tidigt återfall är stor – bör HLA-typning av syskon liksom sökning efter MUD initieras tidigt, senast när man utvärderar induktionsbehandlingen. HLA-typning av syskon eller annan släkting bör föregås av kontakt med ett SCT-centrum.

Det är viktigt att allo-SCT diskuteras tidigt i sjukdomsförloppet, lämpligen så snart patientens bakgrund och sjukdomsrelaterade riskfaktorer är kända. Om indikationen är osäker vid sjukdomsdebuten kan DNA frysas vid diagnos för en senare HLA-typning. Datum för HLA-typning av släkting respektive start av MUD-sökning ska dokumenteras.

Redan när man fått svar på de cytogenetiska och molekylärgenetiska analyserna och utvärderat svaret på första kuren kan man få en uppfattning om det finns indikation för allo-SCT. Ytterligare underlag för beslut kan också komma i samband med MRD-analysen efter andra kuren.

12.6 Indikationer för allo-SCT

12.6.1 Allo-SCT i första remission

Faktorer av särskild vikt för beslut om allo-SCT

  • Ålder. Högre ålder ökar risken för icke återfallsrelaterad mortalitet (NRM) efter allo-SCT. Faktorn ålder per se är dock inte lika viktig som samsjuklighet och funktionsnivå.
  • Tidigare och aktuella sjukdomar. Ett samsjuklighetsscore, t.ex. HCT-CI (”Sorror score”), kan ge uppfattning om den risk som patienten löper efter en allo-SCT och bör användas i beslutsprocessen [43]. Behandlingsrelaterad död ökar vid flera samsjukligheter, särskilt i kombination med sänkt funktionsstatus. Möjli­gen spelar HCT-CI mindre roll vid RICT [121]. HCT-CI är enkelt att beräkna, journalföra och registrera i AML-registret.
  • EBMT-score (”Gratwohl score”) score är annat hjälpmedel för att få en ungefärlig uppfattning om förväntad behandlingsrelaterad död efter allo-SCT, vilket finns även i INCA och rapporteras i AML-registret. NRM vid AML ökar med patientens ålder och obesläktad donator samt om en man får stamceller från en kvinna [122].
  • HLA-matchning. En stor amerikansk registerstudie vi­sade att överlevnaden minskar med 10 % för varje mismatch (gen eller allel) för HLA-A, -B, -C och DRB1. En idealisk donator är alltså 8/8 matchad [122].

Vid beslut om allo-SCT i CR1 finns två grundläggande frågor: Hur stark är indikationen för allo-SCT? Går det att genomföra behandlingen utan orimligt risktagande? Flera faktorer ska tas med i beslutet om att en AML-patient i CR1 ska gå till allo-SCT, inklusive patientens eget önskemål och villighet till risktagande.

Leukemirelaterade (avsnitt 7.1–7.3) och responsrelaterade riskfaktorer (7.4) definierar de princi­piella indikationerna för allo-SCT i CR1. Vi utgår från ett grundläggande antagande: ju större risk för återfall efter cytostatikabehandling, desto starkare indikation för allo-SCT. Nedan följer en mer detaljerad beskrivning av den samlade bedömningen av genetisk riskklassificering och resultat av MRD-analys. 

12.6.2 AML med lågriskgenetik (gäller ej APL)

Rekommendation

Muterad NPM1
Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall (även i frånvaro av FLT3-ITD-mutation):

  • Förekomst av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i blod (++)
  • < 3 log10-reduktion av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)
  • > 0,1 % allelfrekvens av NPM1-mutationen i benmärg (om analysen är gjord på DNA-nivå) (+)


Core-binding factor leukemia (CBF); t(8;21) och inv(16)

Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall (oberoende av förekomst av mutation i KIT):

  • Vid AML med t(8;21): < 3 log10-reduktion av RUNX1-RUNX1T1 i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)
  • Vid AML med inv(16)/t(16;16): < 3 log10-reduktion av CBFB-MYH11 i benmärg eller förekomst av CBFB-MYH11 i blod (definierat som 10 kopior CBFB-MYH11 per 100 000 kopior ABL1, d.v.s. 0,01 %) (++)

Om något av ovanstående hittas bör man redan vid denna tidpunkt identifiera en donator för allo-SCT genom att undersöka syskon och/eller göra en donatorsökning. Slutgiltigt beslut kring transplantation bör fattas först sedan MRD har analyserats även efter nästa kur (d.v.s. efter kur 3).

Patienter med lågriskgenetik har goda chanser att uppnå långvarig remission med enbart cytostatikabehandling och ska i normalfallet inte transplanteras. Förekomst av MRD (molekylära metoder rekommenderas) hos dessa patienter ökar återfallsrisken till ungefär samma nivå som för patienter i intermediärriskgruppen, och hos dessa patienter bör därför allo-SCT i CR1 övervägas. Varje patient måste dock bedömas individuellt tillsammans med BMT-läkare och regional eller lokal AML-expertis.

12.6.3 AML med intermediärriskgenetik

Rekommendation

MRD

Intermediärriskpatienter utan NPM1 bör i normalfallet genomgå allo-SCT.

MRD bör vägas in i bedömningen avseende transplantation hos patienter med mutation i NPM1. Patienter med NPM1-mutation och FLT3-ITD som är MRD-negativa avseende NPM1 efter två kurer (se avsnitt 7.5.1 Tidig responsevaluering ("dag 15-märg") för specifik nivå) bör inte genomgå allo-SCT i första CR utan i stället följas avseende MRD enligt samma princip som för lågriskpatienter. (+)

Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall:

  • Förekomst av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i blod (++).
  • < 3 log10-reduktion av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++).
  • > 0,1 % allelfrekvens av NPM1-mutationen i benmärg (om analysen är gjord på DNA-nivå) (+).
 

Vid avsaknad av MRD efter andra kuren kan man avvakta med transplantation. Ett slutgiltigt beslut om transplantation bör dock fattas först sedan MRD-negativitet har bekräftats även efter avslutad cytostatikabehandling. Om MRD då i stället är positiv på en signifikant nivå finns en klar indikation för transplantation.

Hos patienter som är MRD-negativa både efter två kurer och efter avslutad konsolidering kan man överväga att avstå från transplantation, särskilt om risken för TRM bedöms vara betydande. Varje patient måste dock bedömas individuellt tillsammans med BMT-läkare och regional eller lokal AML-expertis.

Grundregeln är att intermediärriskpatienter i lämplig ålder utan allvarlig samsjuklighet bör genomgå allo-SCT. HLA-typning av patienten och sökning av donator startas senast vid uppnådd komplett remission.

I denna patientgrupp rekommenderas MRD-analys avseende NPM1 där denna mutation förekommer och flödescytometrisk MRD-analys hos övriga. Vid MRD-negativitet avseende NPM1 minskar recidivrisken betydligt även hos patienter som är FLT3-ITD-positiva [123].

Patienter med övrig intermediärriskgenetik har en betydande recidivrisk även vid MRD-negativitet (som då vanligen mäts med flödescytometri). Vi bedömer ändå att MRD är en viktig del av beslutsunderlaget inför ev. allo-SCT, där resultatet kan vara till nytta vid en bedömning av recidivrisken kontra risken för TRM.

Om en patient av någon anledning inte transplanteras i CR1 (men kan bli aktuell för allo-SCT vid uppseglande eller overt recidiv) rekommenderas uppföljning med upprepade MRD-analyser: två månader efter avslutad cytostatikabehandling och därefter var tredje månad under de första två åren.

12.6.4 AML vid högriskgenetik

Rekommendation

Patienter i högriskgruppen bör genomgå allo-SCT, förutsatt att ålder, samsjuklighet och donatortillgång tillåter det (+++).

Det är angeläget att allo-SCT utförs snarast möjligt efter uppnådd CR. 

Grundregeln är att patienter i högriskgruppen bör genomgå allo-SCT snarast möjligt efter uppnådd CR, förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter det.

Resultat från MRD-analysen efter 2 kurer och efter avslutad konsolidering (inför SCT) påverkar inte beslutet om SCT, men däremot eventuellt handläggningen efter transplantation. Intervention efter allo-SCT (snabb reduktion av immunsuppression och infusion av donatorceller) kan i dessa fall övervägas.

Om man hos en högriskpatient till följd av patientrelaterade faktorer beslutat att avstå från allo-SCT rekommenderas inte fortsatta MRD-kontroller.

12.6.5 Allo-SCT i CR2 hos tidigare ej allogentransplanterade

Återfall av AML innebär dålig prognos avseende chans till bot. Det är särskilt illa ställt för patienter med kort CR1 (< 12 månader), högriskcytogenetik och proliferativ sjukdom. En minoritet (cirka en tredjedel) av patienterna med återfall uppnår ny remission, och för dessa patienter kan allo-SCT innebära en chans till långtidsöverlevnad.

 

Vid AML med lågriskcytogenetik är resultaten av allo-SCT i CR2 relativt goda  [124], och även vid intermediär- eller högrisk-AML blir minst 20 % av de patienter som genomgått allo-SCT i CR2 långtidsöverlevande. Indikationen för allo-SCT för patienter i CR2 är alltså stark, men hög ålder eller andra sjukdomar kan utgöra kontraindikationer. Se även kapitel 16 Behandling av återfall.

12.6.6 Allo-SCT vid refraktär AML (tidigare ej allogentransplanterade)

Rekommendation

Hos tidigare icke-allogentransplanterade patienter med refraktär sjukdom bör man i samråd med sitt allo-SCT-centrum överväga snar allo-SCT med FLAMSA-RIC. Det gäller under förutsättning att patienten har

  • acceptabel sjukdomskontroll, d.v.s. ej proliferativ sjukdom.

  • gott funktionsstatus

  • inga andra uppenbara kontraindikationer såsom allvarlig samsjuklighet eller pågående infektion.

Refraktär AML definieras som

    1. utebliven CR1 efter två induktionskurer (primärt refraktär sjukdom)
    2. återfall inom 6 månader efter uppnådd CR1
    3. första återfall som inte svarar med CR efter en cytostatikakur
    4. andra eller tredje (obehandlat eller behandlat) återfall [125].

Patienter med refraktär sjukdom har mycket dålig prognos. Med konventionell behandling är 1-årsöverlevnaden mindre än 10 %, och efter allo-SCT finns såväl en betydande återfallsrisk som hög behandlingsrelaterad mortalitet. Allo-SCT kan därför inte generellt rekommenderas vid refraktär AML. Möjligheten till inklusion i klinisk läkemedelsstudie bör här övervägas.

På senare år har en rad retrospektiva studier publicerats med vars hjälp man kan identifiera grupper av patienter med refraktär sjukdom där allo-SCT har kurativ potential, även med reducerad konditionering [126, 127]. Goda resul­tat har presenterats av Schmid och medarbetare med FLAMSA-RIC – en sekventiell behandling där man först ger cytostatika (fludarabin+amsakrin+högdos cytarabin) och tre dagar senare konditionerar med helkroppsstrålning (TBI) 4 Gy, cyklofosfamid och antitymocytglobulin (ATG) [128]. Sannolikt kan busulfan 8 mg/kg och ytterligare en dos fludarabin ersätta strålbehandling och cyklo­fosfamid.

Chansen till bestående remission minskar väsentligt vid högriskcytogenetik. Resultaten blir sämre ju mer cytostatikabehandling patienten har fått [125]. Därutöver är tidsfaktorn viktig. HLA-typning och donatorsökning bör därför påbörjas senast efter den första induktionskuren. Haplotransplantation erbjuder här en möjlighet att snabbt kunna identifiera en donator för SCT. 

12.7 Återfall efter allo-SCT

Återfall efter föregående allo-SCT innebär dålig prognos och bör handläg­gas individuellt. Recidiv på MRD-nivå har dock en bättre prognos. Faktorer som motiverar särskild återhållsamhet med aktiv remissionssyftande behandling är hög ålder, återfall inom 6 månader och proliferativ sjukdom med blaster > 35 % i benmärgen. En tänkbar handläggning av åter­fall efter allo-SCT skisseras nedan.

  • Palliation är ett rimligt förhållningssätt vid kort CR-duration, vid prolifera­tiv sjukdom eller vid högriskcytogenetik.
  • Infusion av donatorlymfocyter (DLI) utan föregående cytostatikabehandling har sällan eller aldrig effekt vid ett manifest hematologiskt återfall och kan inte rekommenderas i ett sådant läge [129]. DLI ensamt kan dock övervägas vid återfall på MRD-nivå.
  • Induktionsbehandling med cytostatika följt av DLI, antingen i aplastisk fas eller vid upp­nådd CR, är det alternativ som tycks ge bäst chans till längre tids överlev­nad, men det är en procedur som innebär stora risker för lång sjukhusvård, in­fektioner och akut och kronisk GvHD.
  • DLI i kombination med azacitidin har med viss framgång prövats av flera grupper [130].
  • Patienter med återfall i form av myelosarkom bör behandlas både lokalt (strålning) och med generell cytostatikabehandling för att förhindra ett annars san­nolikt systemiskt återfall. Infusion av DLI kan ges som konsolidering.
  • En andra allo-SCT med reducerad eller full konditionering innebär hög risk för behandlingsrelaterad död, men kan bli aktuell hos patienter i gott funktionsstatus och utan svår samsjuklighet som uppnått CR efter cytostatikabehandling.