MENY

Gällande vårdprogram äggstockscancer

Fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-04

9. Primär behandling

Majoriteten av kvinnorna med epitelial ovarialcancer upptäcks med stadium IIIC–IV. För närvarande består den optimala primärbehandlingen av avancerad ovarialcancer (stadium II–III) av kombinationen kirurgi och läkemedel. Målet med kirurgin är att dels kunna optimera stadieindelningen, dels ta bort så mycket tumör som möjligt (debulking eller cytoreduktion). Cytostatika ges därefter för att behandla de tumördelar som inte kunnat tas bort eller är för små för att synas (mikroskopisk sjukdom). Primärkirurgi följt av cytostatika bör eftersträvas om patientens allmäntillstånd och tumörutbredning tillåter det.

Cytostatika kan ges före kirurgin (så kallad neoadjuvant cytostatikabehandling) i syfte att krympa cancern och ge bättre förutsättningar för att kunna avlägsna all tumör. Detta behandlingsalternativ bör enbart användas i selekterade fall av stadium IIIC–IV. Faktorer som spelar in när man planerar behandlingen är tumörutbredningen i svåråtkomliga områden. Därtill tillkommer faktorer som ko-morbiditet och hög ålder som kan omöjliggöra ett mycket avancerat kirurgiskt ingrepp primärt. 

Påtaglig ko-morbiditet, hög ålder och tumörutbredning kan också utgöra grundval för att avråda helt från kirurgi och i stället erbjuda primär icke-kirurgisk behandling. 

Alla fall av misstänkt ovarialcancer bör diskuteras på MDK. Postoperativa komplikationer, hög ålder och ko-morbiditet är också faktorer som inverkar på valet av efterbehandling med cytostatika eller målriktade läkemedel. 

9.1 Val av behandling

Majoriteten av kvinnorna med epitelial ovarialcancer upptäcks med stadium IIIC–IV. För närvarande består den optimala primärbehandlingen av avancerad ovarialcancer (stadium II–III) av kombinationen kirurgi och läkemedel. Målet med kirurgin är att dels kunna optimera stadieindelningen, dels ta bort så mycket tumör som möjligt (debulking eller cytoreduktion). Cytostatika ges därefter för att behandla de tumördelar som inte kunnat tas bort eller är för små för att synas (mikroskopisk sjukdom). Primärkirurgi följt av cytostatika bör eftersträvas om patientens allmäntillstånd och tumörutbredning tillåter det.

Cytostatika kan ges före kirurgin (så kallad neoadjuvant cytostatikabehandling) i syfte att krympa cancern och ge bättre förutsättningar för att kunna avlägsna all tumör. Detta behandlingsalternativ bör enbart användas i selekterade fall av stadium IIIC–IV. Faktorer som spelar in när man planerar behandlingen är tumörutbredningen i svåråtkomliga områden. Därtill tillkommer faktorer som ko-morbiditet och hög ålder som kan omöjliggöra ett mycket avancerat kirurgiskt ingrepp primärt. 

Påtaglig ko-morbiditet, hög ålder och tumörutbredning kan också utgöra grundval för att avråda helt från kirurgi och i stället erbjuda primär icke-kirurgisk behandling. 

Alla fall av misstänkt ovarialcancer bör diskuteras på MDK. Postoperativa komplikationer, hög ålder och ko-morbiditet är också faktorer som inverkar på valet av efterbehandling med cytostatika eller målriktade läkemedel. 

9.2 Kirurgi

Rekommendationer

  • Ingrepp för kirurgisk stadieindelning bör ske enligt FIGO-systemet och utföras av en gynekologisk tumörkirurg. (⊕⊕⊕)
  • En komplett kirurgisk stadieprocedur inkluderande pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning bör utföras vid presumtivt stadium I. Detta kan ske som ett två-stegsförfarande. Lymfkörtelutrymning kan undvaras vid låggradig serös eller högt differentierad endometrioid ovarialcancer i presumtivt stadium IA eller IB, samt vid mucinös ovarialcancer i presumtivt stadium I (stadium IA–IC). (⊕⊕⊕)
  • Fertilitetsbevarande kirurgi bör efter noggrann diskussion med patienten erbjudas i selekterade fall med låggradig serös, högt differentierad endometrioid eller mucinös ovarialcancer i stadium IA. (⊕⊕) 
  • Vid avancerad ovarialcancer är målet att utföra tumörreduktion till makroskopisk tumörfrihet. (⊕⊕⊕) 
  • Om det vid primär kirurgi inte uppnåtts makroskopisk tumörfrihet bör fallet diskuteras på en MDK för ställningstagande till intervallkirurgi, efter 3 (2–4) cykler med cytostatika. (⊕⊕⊕)
  • Neoadjuvant cytostatika bör erbjudas till selekterade patienter med stadium IIIC–IV och kirurgiskt mycket svåråtkomliga områden, hög ålder eller påtaglig ko-morbiditet efter diskussion på en MDK. Ställningstagande till fördröjd primäroperation bör ske vid en MDK efter 3 (2–4) cykler med cytostatika. (⊕⊕⊕)

Primär behandling vid ovarialcancer är kirurgi. Makroskopisk radikalitet är den faktor som är starkast associerad till patientens överlevnad. Noggrann preoperativ utredning samt modern anestesiologisk och kirurgisk teknik har under de senaste decennierna minskat operationsdödligheten. Då kirurgin och den postoperativa vården vid avancerad ovarialcancer blivit alltmer omfattande krävs ofta multidisciplinär planering och samarbete.

9.2.1 Terminologi

En enhetlig terminologi för olika typer av kirurgiska ingrepp för ovarialcancer rekommenderas. Använd helst nedanstående terminologi, som också används i Svenska kvalitetsregistret för gynekologisk cancer: 

Primäroperation

Primärt terapeutiskt ingrepp som innefattar tumörreducerande kirurgi. 

 

”Restaging”-operation

Kirurgi för stadieindelning, när optimal stadieindelning inte har utförts vid primäroperationen. 

 

Fördröjd primäroperation (primär operation efter neoadjuvant cytostatikabehandling)

2–4 cykler med cytostatika och sedan kirurgi med avsikt att tumörreducera inom 6 veckor; i senare skede kan annan behandling förekomma. Explorativ laparotomi kan ha gjorts före cytostatikabehandlingen. 

 

Intervalloperation

En operation med avsikt att tumörreducera som utförs efter några cykler med cytostatika, hos patienter där man inte kunnat utföra optimal tumörreduktion trots maximalt försök att göra detta, se avsnitt 9.2.5.1. 

 

”Second look”-operation

Explorativ laparotomi för kirurgisk responsbedömning för patienter i komplett klinisk remission efter en avslutad cytostatikaregim. 

 

Operation vid progress (sekundär kirurgi)

Till exempel tumörreducerande ingrepp vid recidiv eller palliativ tarmkirurgi. 

 

Explorativ operation

Operation som utförs för diagnos eller för att utreda om tumörreduktion kan utföras. Kan innefatta till exempel omentresektion eller ooforektomi för histologi. Något maximalt försök till tumörreduktion utförs inte.

 

 

9.2.2 Principer för kirurgisk stadieindelning och operationsjournal

För att kunna stadieindela på ett korrekt sätt bör operationen och operationsberättelsen följa ett standardiserat mönster. Dokumentera noggrant tumörstatus före och efter tumörreduktion. Gör en sammanfattande bedömning, ange lokalisation och skatta kvarlämnad tumörstorlek i form av längsta tumördiameter på största kvarlämnad tumör eller makroskopisk tumörfrihet. Skriv tydligt om ingreppet betraktas som makroskopiskt radikalt. Fyll i tumörparametrar i kvalitetsregister. Frågorna är konstruerade så att man utifrån svaren ska kunna stadieindela patienten.

 Kirurgiska principer för stadieindelning

  • Medellinjesnitt (eller paramediansnitt) för god tillgänglighet till bukhålan. 
  • Ascites eller buksköljvätska för cytologi, med undantag för stadium III–IV. 
  • Noggrann inspektion och palpation av alla peritoneala ytor inklusive bursa omentalis, diafragmavalven, leverytan och organ i bukhålan samt alla lymfkörtelstationer (paraaortalt, v. cava inferior inklusive området mellan a. mesenterica inferior och v. renalis, aa. och vv. iliaca communis, externa, interna och obturatorius). 
  • Multipla systematiska biopsier för stadieindelning från högra diafragmakupolen (kan ersättas med cytologprov taget med borste), paracoliska rännorna, bäckenväggarna, fossa ovarii, blåsperitoneum samt fossa Douglasi. 
  • Biopsi eller resektion av alla adherenser till tumören. 
  • Exstirpation av metastassuspekta förändringar inklusive förstorade körtlar. 
  • Bilateral salpingooforektomi (SOEB) samt total hysterektomi. 
  • Omentresektion, eventuellt med mobilisering av kolonflexurerna. 
  • Lymfkörtelutrymning paraaortalt och på bäckenväggarna (indikation se nedan). 
  • Appendektomi.

9.2.3 Kirurgi vid stadium I

  •  Kirurgi vid tidig ovarialcancer i förmodat stadium I är laparotomi som ovan beskrivits med buksköljvätska för cytologi, SOEB, total uterusexstirpation, omentresektion, peritoneala biopsier, lymfkörtelutrymning paraaortalt och bilateralt i bäckenet.
  • Lymfkörtelutrymning bör endast undvaras vid låggradig serös eller högt differentierad endometrioid ovarialcancer i FIGO-stadium IA–IB, samt vid mucinös ovarialcancer i stadium IA–IC. (⊕⊕)
  • Lymfkörtelutrymning omfattar bilateral pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning. (⊕⊕) 
  • Lymfkörtelutrymningen i bäckenet bör åtminstone omfatta lymfkörtelstationer medialt om a. iliaca externa, ventralt till cirkumflexa iliaca venen, obturatoriuslogen ovan n. obturatorius och anteriort om a. iliaca communis. 
  • ”Paraaortalt” tas lymfkörtlarna bort precavalt, interaortocavalt och paraaortalt upp till njurvenerna.
  • Stadieindelning för tidig ovarialcancer (förmodat stadium I) kan utföras laparoskopiskt, om det utförs av en gynekologisk tumörkirurg med vana av laparoskopi. (⊕⊕)

Cirka 20 % av all ovarialcancer diagnostiseras i stadium I. Huvudregeln för kirurgi vid tidig ovarialcancer i förmodat stadium I är laparotomi som ovan beskrivits med buksköljvätska för cytologi, SOEB, total uterusexstirpation, omentresektion, peritoneala biopsier, lymfkörtelutrymning paraaortalt och bilateralt i bäckenet. Iatrogen cystruptur bör undvikas, se avsnitt 6.3 Prognostiska faktorer

Patienter med ovarialcancer i till synes stadium I har en risk för lymfkörtelmetastasering på 10–25 %, och har sålunda i själva verket stadium III. Studier har påvisat sämre progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) för patienter med till synes stadium I och som inte genomgått lymfadenektomi [145, 241, 242]. Risken för lymfkörtelmetastasering är relaterat till histologisk celltyp och grad samt FIGO-substadium. I en litteratursammanställning var incidensen lymfkörtelmetastaser vid stadium I med serös celltyp 25 % (15/59) och med mucinös celltyp 0/58 (Kleppe et al. 2011). Förekomsten av lymfkörtelmetastaser vid FIGO-grad 1 anges vara 0–6,3 % (medel 4 %), vid differentieringsgrad 2 0–27 % (medel 17 %) och vid differentieringsgrad 3 0–100 % (medel 20 %). I en studie rapporterad från Mayokliniken (N = 190) var förekomsten av bilateral sjukdom, ascites och FIGO-grad oberoende prediktorer för lymfkörtelmetastasering (Powless et al. 2011).

Lokalisationen av lymfkörtelmetastaser är huvudsakligen oberoende av lateralitet av den primära tumören; hos patienter med makroskopisk unilateral tumör förekommer ipsilaterala körtlar i bäckenet hos 39 %, enbart kontralateralt hos 16 % och bilaterala körtlar hos 45 % [219, 243]. Förekomsten av ipsilaterala paraaortala lymfkörtlar anges vara 52 %, enbart kontralaterala 18 % och bilaterala paraaortala 30 % [219, 243]. 

9.2.3.1 Fertilitetsbevarande kirurgi 

 Rekommendationer

  • Vinster (potentiella graviditetsutfall) och risker bör noga diskuteras med kvinnor som önskar genomgå fertilitetsbevarande kirurgi. 
  • Fertilitetsbevarande kirurgi bör begränsas till kvinnor, som önskar ha kvar sin fertilitet och som diagnostiserats med: (⊕⊕)
    • låggradig serös, mucinös eller högt differentierad endometrioid ovarialcancer stadium IA (efter komplett kirurgisk stadieindelning utan systematisk lymfkörtelutrymning)
    • låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i FIGO-stadium IC (efter komplett kirurgisk stadieindelning inkluderande systematisk lymfkörtelutrymning) 
    • mucinös ovarialcancer i FIGO-stadium IA–IC (efter komplett kirurgisk stadieindelning utan systematisk lymfkörtelutrymning).
  • Vid fertilitetsbevarande kirurgi för ovarialcancer i stadium I rekommenderas: 
    • Komplett kirurgisk stadieindelning med systematisk inspektion och om laparotomi palpation av hela bukhålan inklusive bursa omentalis, multipla peritoneala biopsier, omentresektion, buksköljvätska för cytologi och noggrann inspektion av det kvarvarande ovariet). Fullständig systematisk lymfkörtelutrymning pelvint och paraaortalt rekommenderas med undantag av mucinös ovarialcancer eller låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i presumtivt stadium IA. (⊕⊕)
    • Om det kvarvarande ovariet bedömts som normalt av en erfaren operatör och preoperativt vaginalt ultraljud visat helt normala förhållanden bör kilresektion undvikas för att inte påverka fertiliteten negativt. (⊕⊕)
    • Ovariebiopsi bör utföras endast av suspekt förändring och enukleation av eventuell cysta. (⊕⊕)
    • Endometriebiopsi bör utföras på grund av risk för samexisterande endometriecancer. (⊕⊕)
  • Diskussion bör tas upp om att avlägsna det kvarvarande ovariet efter fullbordat barnafödande.
  • Radikal operation bör rekommenderas efter avslutat barnafödande. Vid eventuellt kvarlämnat ovarium bör uppföljning ske i 10 år. (⊕)

Omkring 7–8 % av ovarialcancern i stadium I diagnostiseras hos kvinnor yngre än 40 år. Fem-årsöverlevnaden för kvinnor med ovarialcancer i stadium I anges i olika material till 76–98 %. Fertilitetsbevarande kirurgi vid ovarialcancer är därmed viktig och innebär att minst en del av ett ovarium och hela uterus sparas för framtida graviditeter. Onkologisk säkerhet är essentiell då man frångår den internationella standardbehandlingen med radikal kirurgi. Retrospektiva studier talar för en jämförbar progressionsfri 5-årsöverlevnad på 85 % vid fertilitetsbevarande kirurgi för ovarialcancer i stadium IA och låggradig (högt differentierad) tumör, jämfört med radikal kirurgi. Vid stadium IC och grad 3 rapporteras en 5-årsöverlevnad och recidivfri överlevnad på drygt 65 % efter fertilitetsbevarande kirurgi [244-247]

Det finns ännu inga prospektiva studier av fertilitetsbevarande kirurgi vid ovarialcancer. Det finns dock en systematisk översikt av 15 retrospektiva studier inkluderade 913 kvinnor som genomgått fertilitetssparande kirurgi [248].

Recidivförekomsten var, efter en uppföljningstid på i median 6 år, 11,4 % (n = 104). Bland 31 kvinnor med FIGO II/III var recidivfrekvensen högre, 29 %. Recidivförekomsten var 6 % i FIGO IA/grad 1, 12,5 % i FIGO IA/grad 2 och 37,8 % i FIGO IA/grad 3. Enbart FIGO IA/grad 1 och FIGO IC/grad 1 (8,6 %) hade en recidivfrekvens på < 10 %. Recidivförekomsten var 8,6 % vid FIGO IC/grad 1, och 25,0 % i FIGO IC/grad 3. Av de mucinösa tumörerna recidiverade enbart 8,1 %. Totalt blev 254 av 913 kvinnor gravida (27,8 %), och 288 friska barn föddes efter åtminstone 352 graviditeter. Det exakta graviditetsutfallet var svårt att beräkna på grund av ofullständiga data. Förhållandet levande barn vid fullgången graviditet till antalet graviditeter var 77,0 %. Det finns dock brister i de studier som ingår i översikten i form av bland annat inkompletta kirurgiska data, efterbehandling och eftergranskning av PAD, varför det vetenskapliga underlaget är begränsat. Baserat på tillgängligt vetenskapligt underlag bör fertilitetsbevarande kirurgi och efter noggrann information och diskussion begränsas till de kvinnor som önskar ha kvar sin fertilitet och som diagnostiserats med låggradig serös, mucinös eller högt differentierad endometrioid ovarialcancer i stadium IA, och efter komplett kirurgisk stadieindelning inkluderande lymfkörtelutrymning vid låggradig serös eller högt differentierad endometrioid cancer i FIGO-stadium IC. Fertilitetsbevarande kirurgi förefaller säkert vid mucinös ovarialcancer i FIGO-stadium I [246]

Fertilitetsbevarande kirurgi rekommenderas inte vid samtidig endometriecancer, histologisk grad 3 (inkluderar klarcellig ovarialcancer), bilateralt engagemang (FIGO-stadium IB), identifierad hereditär ovarialcancer, eller en histologisk aggressiv celltyp (till exempel anaplastisk tumör, småcellig cancer/neuroendokrin tumör). Dessa rekommendationer överensstämmer väl med de som publicerats av Europeiska sällskapet för gynekologisk onkologi, ESGO [249]

Vinster (potentiella graviditetsutfall) och risker bör noga diskuteras med de kvinnor som önskar genomgå fertilitetsbevarande kirurgi. Studier på området är angelägna. Diskussion bör tas upp om att avlägsna det kvarvarande ovariet efter fullbordat barnafödande. Det finns i dag inga tydliga internationella rekommendationer om uppföljning men tills vidare förblir rekommendationen radikal operation efter avslutat barnafödande. Vid eventuellt kvarlämnat ovarium bör uppföljning ske i 10 år. Denna rekommendation grundar sig på ett bristfälligt vetenskapligt underlag då det finns få rapporter i litteraturen. Emellertid finns vid tidigt upptäckt recidiv chans till kurativ behandling. 

9.2.3.2 Laparoskopisk kirurgi vid tidig ovarialcancer 

Vid kirurgisk stadieindelning av ovarialcancer krävs god tillgång till hela bukhålan och enligt FIGO ska en vertikal abdominell incision utföras vid tidig ovarialcancer. Laparoskopi leder emellertid ofta till kortare sjukhusvistelse, mindre peroperativ blödning och snabbare återhämtning. För att utvärdera vinster och risker med laparoskopi vid handläggning av ovarialcancer i stadium I utförde Cochrane en systematisk översikt [250]. Ingen randomiserad kontrollerad studie identifierades och översikten gav inte stöd för att använda laparoskopi i klinisk rutin vid handläggning av tidig ovarialcancer. Flera retrospektiva studier har därefter publicerats som adresserar säkerheten, risken för recidiv och överlevnad efter laparoskopisk stadieindelning vid tidig ovarialcancer [251-253] samt även en metaanalys (Park et al 2013). Sammantaget talar dessa studier för att reoperation med laparoskopi för stadieindelning är en säker och effektiv teknik om den utförs av en erfaren gynekologisk tumörkirurg [254] (⊕⊕).

Risken för portmetastaser vid laparoskopi är låg, 1–2 %, och förekommer vanligast vid avancerad sjukdom och karcinomatos. I en retrospektiv studie omfattande 1 694 patienter med intraperitoneal malign sjukdom fick 20 patienter (1,2 %) postoperativa portmetastaser [255]. Nitton av de 20 patienterna (95 %) hade karcinomatos då portmetastaserna upptäcktes. Förekomsten av portmetastaser har inte visats inverka på överlevnaden. 

Vid förmodat benigna ovarialcystor görs numera ingreppen cystenukleation, ovarialresektion eller ooforektomi oftast laparoskopiskt vilket dock medför ökad risk för cystruptur. För att undvika spill ska man alltid använda en påse när man tar ut cystor eller adnexa. Eftersom stora cystor lättare brister eller spricker vid manipulation är både patientselektion, kirurgisk teknik och användandet av endoskopisk påse av stor vikt för att minska risken för spill av cystmaterial till bukhålan ifall cystan är malign, vilket kan försämra överlevnaden [139].

9.2.4 Primärkirurgi vid avancerad ovarialcancer (stadium II–IV)

 Rekommendationer

Primärkirurgi vid avancerad ovarialcancer bör

  • utföras av ett erfaret gynekologiskt tumörkirurgiskt team vid ett gynekologiskt tumörkirurgiskt centrum där man behärskar den kirurgiska tekniken och har erfarenhet, uthållighet, kompetenta kirurgpartner och kringpersonal för att hantera dessa operationer och ibland komplicerade postoperativa förlopp (⊕⊕⊕)
  • i första hand ha målet ingen makroskopisk kvarlämnad tumör vid primäroperationens avslut (⊕⊕⊕).

Det finns ett flertal studier som talar för att optimal kirurgisk radikalitet vid den primära kirurgin av avancerad ovarialcancer är av största vikt för överlevnaden [157, 221, 225, 256-262]. Nyligen har en randomiserad studie startat men tills resultaten är redovisade grundas kunskapen på stora retrospektiva studier och metaanalyser. 

En stor metaanalys från 2002 visar att för varje 10 % ökning av andelen maximalt och optimalt tumörreducerade kvinnor förbättras 5-årsöverlevnaden med cirka 5,5 % [221]. Man använder en kirurgisk skattning av den största enskilda tumörvävnaden som kvarlämnats (residualvolym) vid operationens slut för att bedöma och skatta prognosen. En amerikansk retrospektiv studie redovisar en signifikant skillnad på överlevnaden mellan kvinnor som blivit makroskopiskt tumörfria med en medianöverlevnad på 106 månader jämfört med 66 månader på kvinnor med ≤ 0,5 cm enskild kvarlämnad tumör [256]. Vidare visar en stor europeisk multicenterstudie en klart förbättrad medianöverlevnad på 99 månader hos kvinnor som blev makroskopiskt tumörfria vid primäroperationens avslut vid stadium IIB–IV jämfört med en medianöverlevnad på 36 månader vid en kvarvarande enskild tumörförändring på 1–10 mm, och 30 månader om det var tumör kvar som var över 10 mm vid primäroperations slut [223].

Målet vid primärkirurgin blir därför först och främst att ställa diagnos, få korrekt stadieindelning samt avlägsna så mycket tumörvävnad som möjligt med hänsyn till att undvika kirurgiska komplikationer och morbiditet. Makroskopisk tumörfrihet vid operationens slut är det optimala målet för den primära kirurgin. Gränsen för signifikant förbättrad överlevnad är vid ingen makroskopisk kvarlämnad tumör vid primäroperations avslut, och prognosen försämras med storleken på den kvarvarande enskilda tumörförändringen. Optimal kirurgisk åtgärd bedöms oftast i litteraturen som kvarlämnad tumör ≤ 1 cm, medan överlevnaden således fortsätter att förbättras ju mer tumör som kan avlägsnas vid primärkirurgin.

Det är svårt att ge en evidensbaserad absolut siffra på i vilken utsträckning makroskopisk tumörfrihet bör uppnås vid primär kirurgi. Parametern kommer följas prospektivt i det svenska kvalitetsregistret för gynekologisk cancer och korreleras till överlevnaden. Internationella högspecialiserade centrum med ultraradikal kirurgi uppger att makroskopisk tumörfrihet uppnås i 60–70 % av fallen som genomgår primärkirurgi [263, 264]. Man bör dock känna till att dessa centrum har varierande selektionskriterier för primärkirurgi och att andelen makroskopisk tumörfrihet är starkt beroende av andelen neoadjuvant cytostatikabehandlade patienter. Aletti och medarbetare visar en signifikant ökad sjukdomsfri överlevnad för de kvinnor som blivit opererade av gynekologiska tumörkirurger med en makroskopisk tumörfri frekvens på 44 % jämfört med kirurger med frekvens på 17 % [265]. EORTC-GCG (Europeiska samarbetsgruppen) rekommenderar att en gynekologisk tumörkirurgisk enhet bör ha en frekvens på ≥ 50 % makroskopisk tumörfrihet vid operationens slut vid avancerad ovarialcancer för att hålla god kvalitet och standard [266]

I Norge har man centraliserat ovarialcancerkirurgin med gott resultat [267, 268]. Danmark centraliserade ovarialcancerkirurgin 2005 och rapporterar en förbättrad överlevnad från specialiserade tumörkirurgiska centrum [269, 270]. Man har i Danmark angivit att varje specialiserat tumörkirurgiskt centrum bör ha 40 % makroskopisk tumörfrihet vid operationens slut [271]. Makroskopisk tumörfrihet är också en kvalitetsindikator i det svenska kvalitetsregistret.

9.2.4.1 Lymfkörtelutrymning vid avancerad ovarialcancer 

Radikalitet och reduktion av kvarvarande tumörvävnad innefattar även makroskopisk tumörvävnad i lymfkörtlar, och klart förstorade lymfkörtlar bör därför tas bort om man kan få god tumörreduktion totalt [202, 204]. Betydelsen av systematisk lymfkörtelutrymning pelvint och paraaortalt vid avancerad ovarialcancer är hittills inte till fullo klarlagd. En europeisk sammanläggningsstudie med 1 924 patienter har kunnat påvisa en överlevnadsvinst om man utför en systematisk pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning på de kvinnor där man har kunnat åstadkomma en makroskopisk tumörfrihet vid primäroperationen [205]. Medianöverlevnaden ökade med 19 månader (103 mot 84 månader) i gruppen som genomgått en systematisk pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning eller en ökad 5-årsöverlevnad på 67 % i stället för 59 % utan lymfkörtelutrymning. Resultat från en randomiserad studie (Lion) inväntas. 

9.2.4.2 Kirurgisk teknik vid avancerad ovarialcancer 

Den primära operationen vid avancerad ovarialcancer kan vara en, ur kirurgiskt teknisk synvinkel, mycket krävande operation och bör därför utföras av ett erfaret gynekologiskt tumörkirurgiskt team där man behärskar den kirurgiska tekniken och har erfarenhet, uthållighet, kompetenta kirurgpartner och kringpersonal för att hantera dessa operationer och ibland komplicerade postoperativa förlopp.

Utförande vid primärkirurgin

Såsom ovan beskrivet vid kirurgiska principer för stadieindelning (avsnitt 9.2.2) samt:

  • Buksköljvätska alternativt ascites behöver inte skickas för cytologi för eventuell förekomst av maligna/atypiska celler vid konstaterad avancerad ovarialcancer. 
  • Omentresektion/-ektomi bör alltid utföras. Omentet reseceras eller avlägnas om möjligt fullständigt. Vid avancerad ovarialcancer bör en suprakolisk omentresektion utföras med fridissektion av omentet från kolon transversum och vänster flexur, öppnande av bursa omentalis och exstirpation av omentet invid ventrikeln. Omentektomi innefattar att man tar bort all befintlig omentvävnad: upp mot mjälten, ventrikeln och mot höger leverlob och gallbädden. 
  • Exstirpation av all karcinomatos bör om möjligt utföras för att uppnå tumörfrihet. 
  • Tumörreduktion bör utföras med makroskopisk tumörfrihet som mål och ofta krävs ytterligare kirurgi än ovanstående. Vid avancerade former av ovarialcancer, där bäckenet är fullt av tumör, startar man direkt retroperitonealt, identifierar och frilägger uretärer, iliaca-kärl och kolon och avlägsnar tumörvävnaden ”en bloc”. Tumörväxt på blåsperitoneum är vanligt men tumören brukar respektera urinblåsan, varför man ofta kan skala den från peritoneum utan kvarvarande makroskopiskt synlig tumör på blåsan. Kunskap om uretärernas anatomi och förlopp till urinblåsan är av stor vikt för att frilägga uretären och undvika blås- och uretärskador. Tumörväxt på kolon sigmoideum och rektum är vanligt och även här kan man skala bort tumörvävnad från tarmen alternativt utföra en tarmresektion. Ett alternativ är att utföra en tarmresektion och anlägga en kolostomi temporärt eller permanent eller utföra direktanastomosering av tarmen. 
  • Störst problem utgör riklig tumörväxt upptill i buken med stora metastaser runt porta hepatis eller lymfkörtelkonglomerat vid mesenterikakärlen. Stripping/exstirpation av peritoneum diafragma parietale kan behöva utföras. Då peritoneum avlägsnas över stora ytor blir följden rikligt läckage av proteinrik vätska från dessa råa ytor, varför bukdrän kan läggas in för att förebygga postoperativ riklig ascites. 
  • Förstorade lymfkörtlar i bäckenet eller paraaortalt bör exstirperas. Systematisk pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning vid makroskopisk tumörfrihet rekommenderas inte utanför kliniska studier.
  • Mjältexstirpation kan vara nödvändigt att utföra vid mjältmetastasering. 
  • Leverresektion bör även övervägas vid enstaka levermetastas. 

9.2.5 Neoadjuvant cytostatika med fördröjd primärkirurgi (NACT)

Rekommendationer

  • Neoadjuvant cytostatika (NACT) är ett behandlingsalternativ till primär tumörreducerande kirurgi för selekterade fall av stadium IIIC, och ett behandlingsalternativ vid stadium IV (⊕⊕⊕). Resultaten av NACT från studier av stadium IIIC–IV är inte generaliserbara till stadium IIIA–IIIB, då primärkirurgi är standard. 
  • Fördröjd primärkirurgi bör utföras efter 3 (2–4) cykler av NACT. (⊕⊕⊕)
  • Det kirurgiska ingreppet bör vara likartat som vid primärkirurgi vid avancerad ovarialcancer. (⊕⊕⊕)
  • Målet vid fördröjd primärkirurgi är att nå makroskopisk tumörfrihet. (⊕⊕⊕)  

Vilken roll neoadjuvant cytostatika (NACT) spelar vid behandlingen av avancerad ovarialcancer har varit kontroversiellt efter publikationen av en randomiserad fas III-studie som inte påvisade någon skillnad i överlevnad mellan NACT och primärkirurgi vid stadium IIIC–IV (272). En systematisk Cochraneöversikt publicerades 2012 i vilken Vergotestudien var den enda inkluderade [273]. Studien som omfattade 718 kvinnor randomiserade mellan NACT efterföljt av fördröjd primärkirurgi, och primärkirurgi efterföljt av cytostatika. Studien visade ingen signifikant skillnad i progressionsfritt sjukdomsintervall eller total 5-årsöverlevnad. Makroskopisk tumörfrihet uppnåddes i relativt låg andel, 21 % hos dem som primäropererades och 53 % hos dem som fått neoadjuvanta cytostatika. Överlevnaden var tämligen låg i båda grupperna. Medianöverlevnaden var 29 månader vid primärkirurgi och 30 månader vid neoadjuvant behandling, vilket är långt under det som rapporterats i de studier som visat bäst effekt av primärkirurgi till makroskopisk tumörfrihet, jämfört med resttumör. Signifikanta skillnader observerades för allvarliga kirurgirelaterade komplikationer av grad 3/4, med högre förekomst av blödning, venös tromboembolism och infektion i gruppen som genomgått primärkirurgi. Patientrapporterad livskvalitet (EORTC QLQ-C30) skilde sig inte signifikant mellan de två behandlingsarmarna [274].

Betydelsen av att optimalt tumörreducera till makroskopisk tumörfrihet vid en fördröjd primäroperation är lika stor som vid primärkirurgi, och en stor metaanalys har visat att för varje 10 % ökning av andelen maximalt tumörreducerade vid fördröjd primärkirurgi får man en förlängd överlevnad på 1,9 månader [275]. Samma studie visade därutöver att fler cytostatikakurer än 3–4 givna före kirurgin minskade överlevnaden med 4,1 månader per cykel.

Det finns i dag inga validerade selektionskriterier för NACT och ytterligare studier är angelägna [264, 276]. Cochrane har nyligen gjort en systematisk översikt som utvärderar laparoskopi för bedömning av resektabilitet vid avancerad ovarialcancer [277]. På grund av brister i de publicerade studierna finns i dag inga konklusiva data om tillförlitligheten av laparoskopi för att bedöma tumörutbredning och resektabilitet. Resultaten från en randomiserad studie som utvärderar laparoskopins roll inväntas. 

Parametrar som bör tas i åtanke vid bedömning av operabilitet och resektabilitet och om neoadjuvant cytostatika med fördröjd primäroperation är att förorda är följande:

  • Resektabilitet
    • Tumörutbredning vid kirurgiskt svåråtkomliga områden; runt arteria mesenterica superior, porta hepatis, infiltrativ tumörväxt i tunntarmsmesenteriet, inväxt i bukväggen
    • Tumörväxt som kräver ventrikel- eller duodenumresektion eller omfattande tunntarmsresektion
    • Massiv karcinosspridning på tunntarmsväggen eller omfattande pleurametastasering
    • Extraabdominella metastaser (undantaget resektabla inguinala eller supraklavikulära lymfkörtlar) 
    • Massiv lymfogen spridning (lymfkörtelmetastaser ovanför diafragma, ovanför v. renalis-nivå)
    • Hematogen spridning (multipla eller inoperabla metastaser i leverparenkym eller lungparenkym) 
  • Ålder 
  • Ko-morbiditet (komorbiditet) inklusive adipositas
  • Allmäntillstånd (performance status) 
    • Lågt albumin 
    • Mängden pleuravätska 
    • Nutritionsstatus 
  • Tidigare utförda operativa ingrepp 
  • Patientönskemål

Sammanfattningsvis bör neoadjuvant cytostatika med fördröjd primärkirurgi övervägas i selekterade fall av stadium IIIC–IV när man bedömer det omöjligt att utföra optimal primärkirurgi med makroskopisk tumörfrihet med låg eller acceptabel morbiditet. Publikationer från tre pågående randomiserade studier inväntas.

9.2.5.1 Intervallkirurgi

 Rekommendationer

  • Intervallkirurgi kan vara av värde vid icke-optimalt utförd primär tumörreduktion som utförts av icke-tumörkirurger. (⊕⊕⊕)
  • Om primärkirurgi utförts av gynekologiska tumörkirurger som gjort maximalt försök till tumörreduktion finns ingen bevisad nyttoeffekt av intervallkirurgi. (⊕⊕⊕)

Intervallkirurgi har som avsikt att tumörreducera maximalt efter 3 (2–4) cykler cytostatika där man vid primärkirurgin inte kunnat uppnå makroskopisk tumörfrihet. De kirurgiska principer och målet som ska tillämpas är desamma som vid primäroperation av avancerad ovarialcancer, det vill säga att nå makroskopisk tumörfrihet. En systematisk översikt av Cochrane kunde inte påvisa någon överlevnadsvinst av intervallkirurgi om primärkirurgin utförts av gynekologiska tumörkirurger som gjort maximalt försök till tumörreduktion [278]. Däremot bör intervallkirurgi utföras om primärkirurgin inte utförts av gynekologiska tumörkirurger och där kirurgin varit suboptimal. Översikten bestod av tre randomiserade studier och 781 evaluerbara kvinnor [279, 280]. Data om livskvalitet och biverkningar var inkonklusiva. 

9.2.6 Kvalitetskrav för utförande av ovarialcancerkirurgi

Procentuell komplett kirurgisk stadieindelning vid tidig ovarialcancer och uppnådd makroskopisk radikalitet vid stadierna II–IV är viktiga kvalitetsindikatorer vid behandling av ovarialcancer [266, 281]. Internationella data visar att det finns en avsevärd variation när det gäller kvaliteten vid kirurgisk behandling. Specialiserade centrum med gynekologiska tumörkirurger uppnår i högre grad makroskopisk radikalitet vid avancerad ovarialcancerkirurgi och komplett kirurgisk stadieindelning vid tidig ovarialcancer [270, 282-284]. En centralisering av ovarialcancerkirurgin till tumörkirurgiska centrum med operationer utförda av gynekologiska tumörkirurger förbättrar kvaliteten på kirurgin och även överlevnaden [258, 263, 267, 270, 285, 286]. Sjukhus med 20 eller fler ovarialcancerpatienter per år och läkare som opererar 10 eller fler ovarialcancerpatienter per år har visat bättre överlevnad (median 40 månader) jämfört med sjukhus och läkare med färre ovarialcancerpatienter (median 24 månader) [287].

Således bör kvinnor med RMI > 200 eller malignitetssuspekt adnexexpansivitet enligt ultraljudsbilden (oavsett RMI) remitteras till en tumörkirurgisk enhet där det finns certifierade gynekologer som genomgått godkänd utbildning i gynekologisk tumörkirurgi med cancervård eller ESGO-EBCOG:s ”subspecialist trainingprogram” eller har motsvarande kompetens. Se även kapitel 5 Symtom, kliniska fynd och diagnostik. ESGO har som krav att tarmkirurgi och övre bukkirurgi ska kunna utföras av den gynekologiska tumörkirurgen [288]

För att uppnå bästa kirurgiska resultat vid avancerad ovarialcancer krävs en noggrant planerad kirurgi med tillgång till kirurgisk kompetens inom övre och nedre gastrointestinal kirurgi, urologi och ibland kärlkirurgi. En multidisciplinär tumörkirurgi, där flera kirurger deltar och avlöser varandra under långa ingrepp, ger vinster i arbetsmiljö och patientsäkerhet. Ett nära kirurgiskt samarbete optimerar även handläggningen av kirurgiska komplikationer. Ett tumörkirurgiskt centrum behöver även god tillgång till bästa kompetens inom ett flertal andra specialiteter. En strategisk och noggrann pre-, per- och postoperativ planering av canceroperationer kräver ett nära samarbete med anestesiolog, bilddiagnostiker, patolog och gynonkolog samt specialistsjuksköterska. 

Vid omfattande kirurgiska ingrepp där relativt lång och avancerad postoperativ vård förväntas behöver anestesin kopplas in tidigt i planeringen. Initialt kan den postoperativa vården behöva intensivvårdskompetens några dagar innan återgång till ordinarie vårdavdelning. Vidare behövs ett nära samarbete med stomisköterska, kurator, sjukgymnast och arbetsterapeut. Men också med primärvården för att uppnå ett gott långsiktigt resultat. 

Flera internationella centrum för gynekologisk tumörkirurgi har visat förbättrade överlevnadssiffror genom centralisering och strukturella förbättringar och multidisciplinärt pre-, per- och postoperativt omhändertagande av patienter med ovarialcancer [223, 263, 270, 284, 289-291].

 

9.2.7 Preoperativa förberedelser

För att uppnå bästa resultat avseende kirurgi (makroskopisk radikalitet) med få komplikationer och ett acceptabelt vårdförlopp vid avancerad ovarialcancer krävs en noggrann preoperativ planering. 

Några förberedelser som bör övervägas: 

  • preoperativ multidisciplinär kirurgisk konferens med kompetens efter behov (exempelvis gynekologisk tumörkirurg, kolorektalkirurg, övre gastrokirurg, leverkirurg, urolog, plastikkirurg, thoraxkirurg) 
  • multidisciplinär eller multiprofessionell mottagning där patienten undersöks, förbereds och informeras om operation (exempelvis kirurger, anestesiolog, koordinatorsjuksköterska med flera, se nedan) 
  • stomiförberedelser (stomisköterska) 
  • utökad antibiotikaprofylax 
  • förlängd trombosprofylax 
  • sjukgymnastik preoperativt med mobiliseringsschema och andningsövningar (sjukgymnast)
  • nutritionsförberedelser (dietist) 
  • venport kan övervägas preoperativt såsom port-a-cath alternativt central venkateter (CVK) 
  • smärtlindring (smärtsjuksköterska, narkosläkare) 
  • kurator. 

9.2.8 Postoperativ vård

Vid omfattande kirurgiska ingrepp med lång operationstid och avancerad postoperativ konvalescens behövs både ett multidisciplinärt och multiprofessionellt samarbete. Initialt kan den postoperativa vården behöva intensivvårdskompetens. Vidare behövs ett nära samarbete med stomisköterska, kurator, sjukgymnast, dietist och arbetsterapeut. Men också med primärvården för att uppnå ett gott långsiktigt resultat.

Enhanced recovery after surgery (ERAS) är ett koncept med en specifik medicinsk behandlingsplan före, under och efter kirurgi för att minska smärta, organdysfunktion, morbiditet, inneliggande vårdtid och konvalescens. I konceptet ingår riktlinjer för preoperativ information och lärande för att minska stress, smärtlindring, nutrition och mobilisering. Det finns studier, framför allt inom kolorektal kirurgi som tydligt visat på förkortad vårdtid, snabbare rehabilitering och mindre komplikationer.

9.2.9 Per- och postoperativa komplikationer

De peroperativa komplikationerna relaterat till paraaortal lymfkörtelutrymning är främst blödning, uretär skada eller tarmskada som finns rapporterat hos 3–10 % (292, 293). Sena komplikationer vid lymfkörtelutrymning är främst lymfödem i benen som rapporteras hos 3–21 % och som ökar med antalet borttagna lymfkörtlar [294, 295]. Symtomgivande lymfocelen och chylascites förekommer men incidensen är oklar.

Komplikationer finns till all kirurgi och avancerad ovarialcancer kräver som oftast komplex avancerad kirurgi som är behäftad med en högre morbiditet än kirurgi vid de andra gynekologiska cancerdiagnoserna. Det finns få studier som redovisar morbiditet kopplat enbart till kirurgi då i stort sett alla kvinnor får cytostatika postoperativt, vilket också ger biverkningar. 

Komplikationer som kan uppstå till ovarialcancerkirurgi är [296-298]

  • intraabdominella blödningar 
  • andningskorrelerade besvär som pleuravätska och pneumoni 
  • sårinfektioner 
  • djupa ventromboser 
  • lungembolier.

Komplikationsfrekvensen vid sigmoideum-rektumresektion med direktanastomos utan avlastande stomi har i flera studier varit 3–6 % [299-302]. Det finns en amerikansk studie från 2010 som redovisar specifik postoperativ morbiditet vid avancerad ovarialcancer där man också genomfört radikal övre bukkirurgi. Man fann en postoperativ morbiditet på 22 % där pleuravätska som krävt pleuratappning noterades som den vanligaste komplikationen, och en postoperativ dödlighet på 1,4 % [296]. Vidare kunde man visa att samma grupp kvinnor med mycket avancerad sjukdom hade en total 5-årsöverlevnad på 49 % och medianöverlevnad på 57 månader efter avancerad ovarialcancerkirurgi. I en stor amerikansk studie omfattande 36 624 patienter med ovarialcancerkirurgi fann man en postoperativ dödlighet på 1,6 %. Högvolymsjukhus (högsta tertialen) hade högre andel svåra komplikationer (25 %) än lågvolymsjukhus (lägsta tertialen) (20 %), men patienten hade halverad risk att avlida vid komplikationer på högvolymsjukhusen [291]

Rekommenderad litteratur pre- och postoperativ vård

Andersen HK, Lewis SJ, Thomas S. Early enteral nutrition within 24h of colorectal surgery versus later commencement of feeding for postoperative complications. Cochrane Database Syst Rev.2006 Oct 18;(4):CD004080. 

Jakobsen DH, Høgdall C, Kehlet H. [Perioperative care of patients with stage IIIC ovarian cancer].[Article in Danish]. Ugeskr Laeger 2010 Sep 27;172(39):2688-91. 

Lassen K, Soop M, Nygren J, Cox PB, Hendry PO, Spies C, et al. Consensus review of optimal perioperative care in colorectal surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Group recommendations.Arch Surg. 2009;144(10): 961-69. 

Marx C, Rasmussen T, Jakobsen DH, Ottosen C, Lundvall L, Ottesen B, et al. The effect of accelerated rehabilitation on recovery after surgery for ovarian malignancy.Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85(4):488-92. 

Rahbari NN, Zimmermann JB, Schmidt T, Koch M, Weigand MA, Weitz J, et al. Meta-analysis of standard, restrictive and supplemental fluid administration in colorectal surgery. Br J Surg 2009;96(4): 331-41. 

Varadhan KK, Neal KR, Dejong CH, Fearon KC, Ljungqvist O, Lobo DN. The enhanced recovery after surgery (ERAS) pathway for patients undergoing major elective open colorectal surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr 2010; 29(4):434-40. 

Fördjupningslitteratur

Köhler C, Tozzi R, Klemm P, Schneider A. Laparoscopic paraaortic left-sided transperitoneal infrarenal lymphadenectomy in patients with gynecologic malignancies: technique and results Gynecol Oncol 2003;91:139–148.

Ramirez PT, Frumovitz M, Wolf JK, Levenback C. Laparoscopic port-site metastases in patients withgynecological malignancies. Int J Gynecol Cancer 2004;14:1070–7.

 Spirtos NM, Eisekop SM, Boike G, Schlaerth JB, Cappellari JO. Laparoscopic staging in patients withincompletely staged cancers of the uterus, ovary,fallopian tube, and primary peritoneum: a GynecologicOncology Group (GOG) study. Am J Obstet Gynecol 2005;193:1645–9. 

Timmers PJ, Zwinderman K, Coens C, Vergote I, Trimbos JB.Lymph node sampling and taking of blind biopsies are important elements of the surgical staging of early ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2010;20(7):1142-7. 

Tozzi R, Kohler C, Ferrara A, Schneider A. Laparoscopic treatment of early ovarian cancer: surgical and survival outcomes. Gynecol Oncol. 2004;93:199–203. 

Vergote I, Marquette S, Amant F, Berteloot P, NevenP. Port-site metastases after open laparoscopy: astudy in 173 patients with advanced ovariancarcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2005;15:776–9.  

 

9.3 Onkologisk behandling

9.3.1 Tidig epitelial ovarialcancer (stadium I)

Rekommendationer

  • Adjuvant platinumbaserad cytostatikabehandling kan förlänga överlevnaden hos kvinnor med tidig epitelial ovarialcancer. (++++)
  • Kvinnor med högt differentierad sjukdom (FIGO-stadium IA–IB och grad 1) eller de som genomgått komplett stadieindelning inkluderande lymfkörtelutrymning och har FIGO-stadium IA–IB och grad 2 bör undvaras adjuvanta cytostatika. (+++)
  • Då den histologiska klassifikationen har ändrats bör rekommendationen tillämpas enligt nedan:
    • Patienter med låggradig serös, FIGO-grad 1 (hög differentieringsgrad) endometrioid eller mucinös ovarialcancer stadium IA–IB har en utmärkt prognos med enbart kirurgi. Adjuvant cytostatika är inte indicerat. (+++)
    • Patienter med FIGO-grad 2 (medelhög differentieringsgrad) endometrioid cancer FIGO-stadium IA–IB, som genomgått radikal kirurgi och komplett kirurgisk stadieindelning (inklusive lymfkörtelutrymning), rekommenderas inte adjuvant cytostatika.
    • Patienter med höggradig serös cancer, odifferentierad cancer, karcinosarkom, FIGO-grad 2–3 (medelhög–låg differentieringsgrad) endometrioid cancer samt klarcellig cancer oavsett FIGO I- substadium bör få adjuvant cytostatika, även efter komplett stadieindelning. (++)
    • Patienter med FIGO-stadium IC, oavsett histologisk undergrupp, bör få adjuvant cytostatika. (+++)
  • De fall som genomgått kirurgisk stadieindelning inklusive lymfkörtelutrymning, och som rekommenderas adjuvant cytostatika, bör få singelbehandling karboplatin (AUC 6, beräknad GFR), 6 cykler (++). Vid singelbehandling karboplatin kan cykelintervallet behöva förlängas från var tredje till var fjärde vecka på grund av dosbegränsande myelosuppression.
  • De fall för vilka lymfkörtelutrymning är medicinskt kontraindicerat och som rekommenderas adjuvant cytostatika, bör behandlas med karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2, 3 tim) var tredje vecka. Sex cykler rekommenderas aggressiva celltyper såsom höggradig serös, odifferentierad cancer, karcinosarkom, grad 3 endometrioid cancer, medan 4 cykler rekommenderas till övriga undergrupper. (++)

Kvinnor med ovarialcancer i stadium I har generellt en mycket god prognos med en 5-årsöverlevnad som överstiger 80 % efter enbart kirurgi (197). För kvinnor med FIGO IAIB och medelhög eller hög differentieringsgrad (grad 12) är den sjukdomsfria och totala 5-årsöverlevnaden över 90 % efter kirurgi enbart (198). Emellertid finns det undergrupper inom stadium I för vilka recidivrisken är betydligt högre, upp till 30 %. Rationalen bakom att ge adjuvant behandling är att utrota mikroskopiska cancerceller som kan finnas kvar efter kirurgi och därmed förhindra eller fördröja recidiv.

Cochrane har utfört en systematisk översikt inkluderande fem randomiserade studier av 1 277 kvinnor med en uppföljningstid på 46121 månader(303). Fyra studier med låg risk för störfaktorer (bias) ingick i metaanalysen. Kvinnor med tidig ovarialcancer som fått adjuvant platinumbaserad cytostatikabehandling hade signifikant förlängd 5-årsöverlevnad jämfört med om behandling ges först vid recidiv (HR för OS 0,71, 95 % CI 0,530,93; HR för PFS 0,67, 95 % CI 0,530,84).

Subgruppsanalyser talade för att kvinnor som genomgått komplett stadieindelning inkluderande lymfkörtelutrymning har mindre nytta av adjuvant cytostatika (HR OS 1,22, 95 % CI 0,632,37). ICON 1-studien visade en vinst med adjuvant cytostatika för kvinnor med hög risk för recidiv, dvs. stadium IA grad 3; stadium IBIC grad 23; klarcellig oavsett stadium (HR OS 0,48, 95 % CI 0,320,72), men inte för kvinnor med låg (stadium IA, grad 1) till medelhög (stadium IA grad 2; stadium IBIC grad 1) risk för recidiv (HR OS 0,95, 95 % CI 0,541,66). Resultaten från dessa subgruppsanalyser kan emellertid bero på slumpen.

Vilken typ av adjuvant behandling som är mest effektiv och som ger minst risk för tidigt och sent uppkomna biverkningar är inte känt. Det är även oklart hur många cykler av cytostatika som behöver ges. Det råder internationell enighet om att behandlingen ska vara platinumbaserad, men oenighet om huruvida kombinationsbehandling med paklitaxel ger bättre effekt. ICON 1- och ACTION-studierna genomfördes innan paklitaxel introducerades. Någon jämförande studie mellan singelbehandling karboplatin och kombinations-behandling med karboplatin och paklitaxel avseende effekt och morbiditet har inte genomförts i detta scenario. ICON 1- studien rekommenderade 6 cykler med singelbehandling karboplatin (AUC 5) vilket 70 % av patienterna i studien fick. I ACTION-studien rekommenderades 6 cykler av platinumbaserade cytostatika. Singelbehandling karboplatin gavs till 33 % och kombinations-behandling med cisplatin och cyklofosfamid gavs till 47 %.

Den amerikanska GOG 157-studien randomiserade 457 kvinnor med tidig högrisk ovarialcancer till sex versus tre cykler av adjuvant karboplatin (AUC 7,5) och paklitaxel (175 mg/m2, 3 tim) givet var tredje vecka (304). Trots kravet på komplett stadieindelning utfördes detta inte hos närmare en tredjedel av patienterna. Efter en uppföljningstid på i medel 6,8 år var recidivrisken 24 % lägre efter 6 cykler men skillnaden var inte statistiskt signifikant (HR 0,76, 91 % CI 0,511,13). Det förelåg ingen skillnad i risken att dö (HR 1,02, 95 % CI 0,621,57) mellan de två behandlingsarmarna. En explorativ analys av GOG 157-resultaten har nyligen publicerats och data grupperades utifrån tumörens histologiska subtyp (305). Resultaten visar att kvinnor med serös cancer hade signifikant lägre risk för recidiv efter sex jämfört med tre cykler av cytostatika (HR 0,33, 95 % CI 0,140,77). Vid stadium IC och grad 3 är risken för lymfkörtelmetastaser och recidiv störst.

Det kliniska förloppet och de molekylärbiologiska abnormaliteterna skiljer sig mellan olika histologiska subtyper. Patienter med mucinös, klarcellig eller högt differentierad serös ovarialcancer bör i första hand rekommenderas riktade kliniska behandlingsstudier men i avsaknad av dessa rekommenderas dessa patienter standardbehandling.

9.3.1.1 Behandlingsrelaterad toxicitet och livskvalitet

Behandlingsrelaterad toxicitet finns inte rapporterad i ICON 1- och ACTION- studierna. I GOG 157 var sex cykler med karboplatin och paklitaxel signifikant associerat med ökad morbiditet jämfört med 3-cykelarmen. Tretton procent fullföljde inte sex cykler på grund av toxicitet jämfört med 3 % i 3-cykelarmen. Signifikant fler patienter fick neurotoxicitet av grad 3–4 i 6-cykelarmen (11 %) jämfört med 3-cykelarmen (2 %).

Efter platinumbaserad cytostatikabehandling finns en viss överrisk för att utveckla sekundär leukemi. En stor fall-kontrollstudie omfattande 28 971 kvinnor påvisade en relativ risk på 6,5 (95 % CI 1,2–36,6) efter behandling med karboplatin och 3,3 (95 % CI 1,1–9,4) efter behandling med cisplatin (306). Det finns få studier som adresserat behandlingsrelaterad toxicitet och dess inverkan på livskvaliteten efter adjuvant cytostatikabehandling vid tidig ovarialcancer. De få och små retrospektiva studier som finns publicerade efter adjuvant cytostatikabehandling vid tidig ovarialcancer (307, 308) har stora metodologiska begränsningar varför några säkra slutsatser inte kan dras. Resultaten från studier vid avancerad ovarialcancer kan inte extrapoleras till tidig ovarialcancer. En retrospektiv kohortstudie utvärderade patientrapporterad livskvalitet 3 år efter diagnos av tidig respektive avancerad ovarialcancer (309). Man fann ingen signifikant korrelation mellan neurotoxicitet och livskvalitet för kvinnor med avancerad ovarialcancer men en signifikant korrelation med lägre livskvalitet observerades hos canceröverlevare efter tidig ovarialcancer.

9.3.2 Avancerad ovarialcancer (stadium II–IV)

9.3.2.1 Cytostatikaregimer

Olika termer används för att beskriva sekvensen av behandling. Med induktionsbehandling menas den initiala behandlingen vars syfte är att minska antalet cancerceller. Konsolideringsbehandling ges för att ytterligare minska antalet cancerceller och uppnå komplett remission. Ofta används denna term när behandling ges efter den primära behandlingen, och till individer som inte uppnått komplett remission efter primärbehandlingen. Underhållsbehandling (eng. maintenance) ges för att behålla remission och förhindra recidiv.

Cytostatika har allt sedan 1960-talet använts vid avancerad ovarialcancer initialt i form av singelbehandling med alkylerare (till exempel melfalan). Under 1970-talet introducerades kombinationsbehandling med alkylerare och antracyklinpreparat (doxorubicin) och under 1980-talet tillkom platinumanaloger (cisplatin, karboplatin). Platinumbaserad kombinationsbehandling har därefter varit standardbehandling vid ovarialcancer. Det vetenskapliga underlaget för att ersätta icke-platinumbehandling med platinumbaserad cytostatikabehandling var begränsat i en systematisk översikt inkluderande 49 randomiserade studier och 8 763 kvinnor (Stewart 1999). Poolade data från 12 av dessa studier (N = 2 219) kunde inte påvisa någon skillnad i överlevnad mellan cisplatin och karboplatin (HR 1,02, 95 % CI 0,93–1,12), vare sig som singelbehandling eller som del av kombinationsbehandling. En vanlig standardregim har tidigare varit kombinationsbehandling med cisplatin och cyklofosfamid, i vissa fall med tillägg av doxorubicin [310, 311]

Under 1990-talet genomfördes två randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utvärderade tilläggseffekten av paklitaxel till cisplatin jämfört med en standardarm med cyklofosfamid och cisplatin. Den amerikanska GOG 111-studien inkluderade suboptimalt opererade (> 1 cm resttumör) i stadium III–IV [312], och den europeisk-kanadensiska OV10-studien såväl optimalt som suboptimalt opererade i stadium IIB–IV [313]. GOG 111-studien visade en signifikant förlängd progressionsfri (median 18 versus 13 månader, p < 0,001) och total överlevnad (median 38 versus 24 månader, p < 0,001) för kvinnor behandlade med kombinationen cisplatin (75 mg/m2) och paklitaxel (135 mg/m2 givet under 24 timmar) var tredje vecka, totalt 6 cykler. Resultaten konfirmerades i OV 10-studien med progressionsfri överlevnad på i median 15,5 versus 11,5 månader (p = 0,005) och total överlevnad på i median 35,6 versus 25,8 månader (p = 0,0016), trots en hög förekomst av cross-over till paklitaxel vid progress. Till skillnad från GOG 111 gavs paklitaxel i en dos av 175 mg/m2 under 3 timmar, och totalt administrerades 6–9 cykler i OV 10-studien. Två non-inferiority RCT visade ingen signifikant skillnad i effekt mellan karboplatin och paklitaxel jämfört med cisplatin och paklitaxel [314, 315]

Calverts formel: dos (mg) = AUC x (GFR + 25) är väletablerad och används för att beräkna dosen av karboplatin.  

Det finns ingen standarddos av karboplatin vid behandling av ovarialcancer [316]. Tidigare studier har använt AUC (area under curve) 5–7,5, oftast beroende på om GFR (den glomerulära filtrationshastigheten) är beräknad utifrån serumkreatinin eller mätt genom till exempel 51Cr-EDTA. Tre randomiserade studier har utvärderat effekten av eskalerande doser av karboplatin (ökad dosintensitet) men ingen signifikant förbättrad effekt har påvisats vid högre doser än AUC 6 [317-319]. Den mest valida mätmetoden av GFR är med radiomärkta isotoper men metoden är dyr och tidsödande. 

Majoriteten av senare års RCT inkluderande en standardarm med karboplatin och paklitaxel använder AUC 5 och beräknad GFR. Beräknad GFR har lägst precision för patienter med kraftig övervikt, äldre patienter, patienter med mycket lågt serumkreatinin och hos patienter med låg muskelmassa. I dessa fall rekommenderas mätning av GFR med radioisotoper [316]. Beräkning av GFR baseras på serumkreatinin. Cockcroft och Gault inkluderar till skillnad från Jeliffes metod även vikt vid beräkning av GFR varför rekommendationen är att använda Cockcroft-Gault*. Nya metoder för att mäta serumkreatinin kan innebära ökad risk för toxicitet och behöver valideras i detta scenario. Skillnaden kan uppgå till 15–20 % och kan resultera i högre beräknat kreatininclearance enligt Cockcroft-Gault. Ett sätt att minska risken för karboplatintoxicitet som följd av detta, är att tillåta ett maximalt kreatininclearance, GFR = 125 ml/min, i Calverts formel för att beräkna karboplatindosen.

* Cockcroft-Gault (kreatininclearance i ml/min) = (1,04 x (140 - ålder) x vikt[kg]) / S-kreatinin

Två randomiserade studier vid primär avancerad ovarialcancer som jämfört 5–6 cykler versus 10–12 cykler av cisplatinbaserade cytostatika har inte visat bättre effekt av cytostatika utöver 6 cykler för patienter i komplett remission [320, 321].

9.3.2.1.1 Behandlingsrelaterad toxicitet och livskvalitet

Jämfört med cisplatin och paklitaxel är grad 3-4 hematologisk toxicitet vanligare med kombinationen karboplatin och paklitaxel, framförallt gäller detta neutropeni [315]. Myelosuppressionen är hos majoriteten av fallen hanterbar och förefaller inte oftare resultera i dosreduktion eller cykelförlängning. Icke-hematologisk toxicitet i form av illamående, kräkningar, ototoxicitet, njurtoxicitet och perifer sensorisk neuropati är mindre vanligt när karboplatin kombineras med paklitaxel, jämfört med cisplatin. Behandling med karboplatin och paklitaxel är associerad med förbättrad livskvalitet efter avslutad behandling, jämfört med kombinationen cisplatin och paklitaxel [322].  

Karboplatin/paklitaxel regimen ger ett totalt håravfall hos mer än 90 % av patienterna. Cirka var femte kvinna får reaktioner i samband med paklitaxelinfusionen till exempel i form av utslag vilka ofta försvinner med långsammare infusionshastighet. Mer allvarliga allergiska reaktioner kan inträffa men är vanligare förekommande vid platinumbehandling. Allergiska reaktioner efter paklitaxel tenderar att uppkomma i samband med de första cyklerna medan platinum-associerade reaktioner tenderar att uppkomma vid återbehandling med platinum. Neuropatier, framförallt sensoriska, är vanliga och kan uppträda tidigt i behandlingen. Grad 2 neuropatier drabbar cirka 25 % av kvinnorna. Vid grad 2 sensorisk eller motorisk neuropati bör uppehåll göras med paklitaxel behandling tills neuropatin avtagit till grad 1. Därefter bör paklitaxeldosen reduceras till 135mg/m2. Vid grad 3 neuropati utsätts paklitaxel. Benmärgshämning, framförallt leukopeni är vanlig men orsakar sällan febril neutropeni [323]

9.3.2.1.2 Docetaxel och karboplatin

Docetaxel, vars toxicitetsprofil skiljer sig från paklitaxel, förefaller vid kombination med karboplatin ha likvärdig effekt och är associerad med mindre neurotoxicitet men mer benmärgshämning jämfört med karboplatin/paklitaxelregimen [324]. I SCOTROC-1-studien randomiserades 1 077 kvinnor med stadium IC–IV till antingen intravenös docetaxel (75 mg/m2) eller paklitaxel (175/m2) efterföljt i båda armarna av karboplatin (AUC 5), med 3-veckors cykelintervall, totalt 6 cykler. Protokollet medgav ytterligare 3 cykler med singelbehandling karboplatin för kvinnor som svarat på behandlingen. Efter en uppföljningstid på i median 23 månader var PFS likvärdig i båda grupperna (median 15,0 månader för docetaxel/karboplatin och 14,8 månader för paklitaxel/karboplatin) med HR 0,97 (95 % CI 0,83–1,13, p = 0,7). Tvåårsöverlevnad var 64,2 % och 68,9 % (HR 1,13, 95 % CI 0,92–1,39). Behandling med docetaxel/karboplatin är associerad med lägre förekomst av neurosensorisk toxicitet grad 2 och högre, jämfört med paklitaxel/karboplatin (11 % versus 30 %; p < 0,001) men högre förekomst av neutropeni grad 3–4 (94 % versus 84 %; p < 0,001) jämfört med paklitaxel/karboplatinregimen (Vasey et al. 2004). Det förelåg ingen skillnad i global livskvalitet. Symtomskattningar under behandlingen visade minskad förekomst av smärta och gastrointestinala besvär med docetaxelregimen och ökad förekomst av håravfall, svaghet, värk och smärta med paklitaxelregimen. Neurotoxicitet hade en negativ inverkan på livskvaliteten. Den enda skillnad som observerats mellan armarna vid uppföljning 6 månader efter avslutad behandling jämfört med före behandlingsstart var för neuropati. 

9.3.2.1.3 Pegylerat liposomalt doxorubicin och karboplatin

Resultaten från MITO-2-studien, som utvärderar om karboplatin och pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD) är mer effektivt än standardbehandling med karboplatin och paklitaxel, har nyligen publicerats [325]. Kemonaiva patienter med stadium IC–IV (N = 820) randomiserades till karboplatin (AUC 5) och pegylerat liposomalt doxorubicin, PLD, (30 mg/m2) eller till karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) givet var tredje vecka, totalt 6 cykler. Resultaten visade ingen skillnad i median-PFS eller -överlevnad men den slutliga analysen utfördes efter färre än planerat antal händelser på grund av att de inkluderade patienterna hade en mer gynnsam prognos än beräknat. Biverkningsprofilen skiljde sig mellan behandlingsarmarna. I karboplatin/PLD-armen hade signifikant fler patienter trombocytopeni, anemi, hudbiverkan och stomatit, och i allvarligare grad, jämfört med standardarmen. Karboplatin/paklitaxel var associerat med högre förekomst av neurotoxicitet och håravfall. Det fanns ingen skillnad i global livskvalitet efter tre respektive sex cykler, mellan behandlingsarmarna. 

9.3.2.1.4 Trippelkombinationer, sekventiell behandling och högdosbehandling

Under de senaste 10 åren har flera randomiserade studier genomförts för att utvärdera effekten av cytostatika inkluderande trippelkombinationer [323. 326, 327], sekventiell behandling [327-329] och högdoscytostatika med perifert stamcellsstöd [330] men utan påvisad bättre effekt jämfört med standardregimen. 

9.3.2.1.5 Underhållsbehandling med paklitaxel

Underhållsbehandling med paklitaxel givet var tredje vecka under antingen 3 eller 12 cykler gavs till kvinnor med avancerad ovarialcancer i komplett remission efter primärbehandling i en randomiserad studie [331]. Studien stängdes i förtid efter att en interimanalys visat en 7 månaders skillnad i förlängd recidivfri överlevnad i 12-cykelarmen. Effekten på total överlevnad kan därför inte bedömas. Resultaten från denna studie har lett till ökat intresse för själva konceptet med underhållsbehandling och nya substanser är föremål för utvärdering, se nedan.

9.3.2.1.6 Dostät (eng. dose-dense) paklitaxel

En annan behandlingsstrategi vid ovarialcancer är att ge lägre dos av cytostatika men med kortare intervall för att öka exponeringen, så kallad dostät behandling. En japansk fas III-studie randomiserade 637 kvinnor med stadium II–IV till dostät behandling med veckovis paklitaxel (80 mg/m2 dag 1, 8, 15) och karboplatin givet dag 1 i en 3-veckorscykel eller standardregim, med 6 cykler planerat i vardera arm. Efter en medianuppföljning på 76,8 månader visar resultaten fortfarande signifikant förlängd överlevnad för gruppen som fick dostät behandling [332]. PFS var i median 28,2 vs 17,5 månader (HR 0,76, 95 % CI 0,62–0,91) och total överlevnad var i median 100,5 månader (8,4 år) i den dostäta gruppen jämfört med 62,2 månader vid standardbehandling (HR 0,79, 95 % CI 0,63–0,99). Dostätregimen var mer toxisk, och föranledde oftare cykelförlängning. Förekomsten av grad 3–4-toxicitet var högst för neutropeni men skiljde sig signifikant enbart för anemi vilket drabbade 69 % i dostätgruppen och 44 % i standardregimgruppen. Cirka 60 % av patienterna kunde fullfölja behandlingen, och fick sex eller fler cykler. 

Flera konfirmerande studier pågår. Vid en europeisk kongress 2013 presenterades GOG 262-studien som randomiserar mellan karboplatin och paklitaxel givet enligt standard och veckovis dostät paklitaxel och karboplatin givet var tredje vecka [262]. Bevacizumab var tillåtet att ge. Resultaten visade för studien som helhet ingen skillnad i PFS mellan veckovis dostät paklitaxel jämfört med standardregim. En subgruppsanalys visade däremot att veckovis paklitaxel var associerat med en 4 månaders förlängd PFS jämfört med 3 veckors paklitaxelbehandling för gruppen utan bevacizumab. Ingen skillnad mellan dostät behandling och standardregim fanns i gruppen som behandlats med bevacizumab.

Ytterligare en dostät studie har nyligen presenterats. I den italienska MITO-7-studien randomiserades mellan standardregim och veckovis karboplatin (AUC 2) och paklitaxel 80 mg/m2) (333). Totalt inkluderades 822 patienter med stadium IC–IV EOC. Efter en medianuppföljningstid på 22,3 månader observerades ingen skillnad i PFS. Däremot rapporterade patienter som behandlats enligt standard sämre livskvalitet (FACT-O/TOI) under behandlingen jämfört med veckovis behandling. Förekomsten av grad 3–4-neutropeni, febril neutropeni, trombocytopeni och neuropati rapporterades vara mer frekvent i standardarmen. 

 

9.3.2.2 Intraperitoneala cytostatika

Administration av intraperitoneala cytostatika är särskilt intressant vid ovarialcancer mot bakgrund av att sjukdomen huvudsakligen är lokaliserad till bukhålan och att intraperitoneal behandling kan ge en högre lokal dosintensitet med högre koncentrationer av cytostatika, direkt till tumören. Denna behandlingsstrategi förväntas framför allt gynna kvinnor med avancerad ovarialcancer med liten resttumör efter primärkirurgi.

Tre systematiska översikter med hög kvalitet har publicerats avseende nyttoeffekten av intraperitoneala cytostatika [334-336]. Cochraneöversikten inkluderar de nio RCT (N = 2 119) som publicerats under en period av 23 år, 1986–2009 [336]. Sex av de nio studierna har bedömts vara av hög kvalitet. Resultaten från metaanalyserna talar för att intraperitoneala cytostatika signifikant minskar risken för förtida död (HR = 0,81, 95 % CI 0,72–0,90) och förlänger den progressionsfria överlevnaden (HR = 0,78, 95 % CI 0,70–0,86). Metodiken som använts i metaanalyserna har kritiserats mot bakgrund av heterogeniteten i de inkluderade studierna [335].

GOG 172 inkluderade kvinnor med stadium III vars resttumör var ≤ 10 mm efter primär kirurgi [337]. I studien gavs paklitaxel intravenöst (dag 1) medan intraperitonealt administrerades både cisplatin (dag 2) och paklitaxel (dag 8). Kontrollarmen bestod av cisplatin och paklitaxel intravenöst. Behandlingarna gavs var tredje vecka. Den progressionsfria överlevnaden var i median 18 respektive 24 månader till förmån för den intraperitoneala behandlingen, och den totala överlevnaden i median 50 respektive 66 månader. Endast 42 % av kvinnorna i den intraperitoneala gruppen fick de planerade 6 cyklerna, majoriteten på grund av kateterrelaterade biverkningar. 

Intraperitoneal behandling är associerade med högre förekomst av toxicitet. I Cochranerapporten var intraperitoneal behandling associerad med högre förekomst av följande biverkningar av grad 3–4: feber (RR 1,64, 95 % CI 1,13–2,38), fatigue (RR 2,32, 95 % CI 1,06–5,07), gastrointestinala besvär (RR 1,71, 95 % CI 1,28–2,26), infektioner (RR 3,34, 95 % CI 2,06–5,43), metabola effekter (RR 4,45, 95 % CI 2,72–7,26) och smärta (RR 7,74, 95 % CI 4,41–12,67), jämfört med enbart intravenös behandling. Risken för hörselnedsättning var lägre vid intraperitoneal behandling (RR 0,67, 95 % CI 0,46–0,99).

Hälsorelaterad livskvalitet har enbart rapporterats för en av de nio RCT (GOG 172) och var signifikant sämre för kvinnor som fick intraperitoneal behandling (mätt före cykel 4 samt 3–6 veckor efter avslutad behandling). Neurotoxicitet var den enda utfallsfaktorn som skiljde sig mellan grupperna ett år efter avslutad behandling [338].

SBU har kommenterat den systematiska översikten av Cochrane, vilket i sin helhet kan läsas på deras webbplats

 

9.3.2.3 Målriktade läkemedel

Så kallade målriktade behandlingar (eng. targeted therapies) är riktade mot molekylärbiologiska mer eller mindre specifika målstrukturer. Sådana ”targets” är ofta signalsubstanser, receptorer eller enzymer som tyrosinkinaser eller proteinkinaser involverade i signalvägar, av betydelse för uppkomst, utveckling eller överlevnad av tumörer. En ökad kunskap om molekylärbiologiska förändringar vid ovarialcancer har bidragit till utvecklingen av nya läkemedel, vars verkningsmekanismer skiljer sig från konventionella cytostatika. De i dag mest lovande målriktade läkemedelsbehandlingarna vid ovarialcancer riktar sig mot tumörangiogenesen (angiogeneshämmare) och DNA-reparationen (till exempel PARP-hämmare).

9.3.2.3.1 Angiogeneshämmare

Angiogenesen, nybildningen av blodkärl, är en viktig komponent för tillväxt och spridning av solida tumörer och spelar en viktig roll vid ovarialcancer. Flera olika mediatorer som utsöndras av tumörceller är involverade i angiogenesen, inkluderande vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF binder sig till receptorer på blodkärl och lymfkärl. Angiogeneshämmare har ingen direkt celldödande effekt utan verkar genom att blockera främst VEGF eller dess receptorer på kärl. Förhoppningen är att cancertillväxten bromsas genom hämning av kärlnybildningen och att tumörprogression fördröjs.

Cochrane har utfört en systematisk översikt för att jämföra effekten och toxiciteten av angiogeneshämmare vid behandling av ovarialcancer [339]. Fem abstracts från randomiserade kontrollerade studier av fyra olika typer av angiogeneshämmande läkemedel identifierades (N = 3 701). Data saknades dock för att bedöma kvaliteten på studierna, då ingen studie ännu hade publicerats i sin helhet vid tidpunkten för rapporten. 

9.3.2.3.2 Bevacizumab i primärbehandling av cancer i äggstock, äggledare eller bukhinna

Bevacizumab är en antikropp som binder sig till och blockerar VEGF. Två av de i Cochrane-översikten randomiserade fas III-studierna publicerades senare 2011. De utvärderar tillägget av bevacizumab till standardcytostatika vid primärbehandling av ovarialcancer. Den amerikanska tre-armade dubbelblinda, placebokontrollerade GOG218-studien inkluderade 1 873 primäropererade kvinnor med resttumör efter kirurgi [340]. Det primära effektmåttet var initialt total överlevnad men ändrades till progressionsfri överlevnad under studiens gång på grund av krav från patienter och prövare. Detta innebar att behandlingen avblindades vid tumörprogress. Tumörprogress baserades på RECIST-kriterier eller CA 125. Den europeiska tvåarmade ICON-studien var öppen, inte placebokontrollerad och inkluderade 1 528 kvinnor med högrisk stadium I–IIA eller stadium IIB–IV [341]. Majoriteten, 74 %, av patienterna var optimalt opererade jämfört med 35 % i GOG 218. I ICON7 gavs bevacizumab i dosen 7,5 mg/kg under totalt 12 månader jämfört med 15 mg/kg under totalt 15 månader i GOG218-studien. 

Sammanfattningsvis redovisas i dessa två studier ett måttligt vetenskapligt underlag för att tillägg av bevacizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel efterföljt av underhållsbehandling med enbart bevacizumab var tredje vecka i totalt 12 till 15 månader fördröjer tumörprogress mellan 2,4 månader (ICON7 HR 0,87, 95 % CI 0,77–0,99, p = 0,04) och 3,8 månader (GOG218 HR 0,72, 95 % CI 0,63–0,82, p < 0,001) jämfört med kontrollgruppen. Störst vinst redovisas i gruppen med sämst prognos, det vill säga kvinnor med stadium III–IV som trots försök till maximal primär tumörreduktion har resttumör > 1 cm eller inte alls är opererade. I denna grupp rapporterades i ICON7-studien en skillnad i total överlevnad på 7,8 månader (36,6 jämfört med 28,8 månader) till förmån för bevacizumabarmen (HR 0,64, 95 % CI 0,48–0,85, p < 0,002). Vid tumörprogress gavs inte bevacizumab till patienter som progredierade. I GOG218-studien kunde skillnad i total överlevnad enbart påvisas för patienter med stadium IV i en icke-planerad ad hoc-analys av motsvarande högriskgrupp. I GOG218 fick 30 % av patienterna bevacizumab vid recidiv/progress. 

Resultaten i båda studierna har uppdaterats. Resultat baserade på oberoende radiologisk granskning rapporterades 2013 i GOG 218-studien [342]. Slutliga resultat för total överlevnad i ICON7-studien rapporterades 2013. Total medianöverlevnad i studien var 58 månader. Det var ingen överlevnadsskillnad mellan armarna i studiepopulationen som helhet. I högriskgruppen med sämst prognos enligt ovan, var däremot skillnaden signifikant i total medianöverlevnad, 9,4 månader till förmån för de patienter som fick bevacizumab (39,7 jämfört med 30,3 månader, HR 0,78, 95 % CI 0,63–0,97, p = 0,03) [343]

Svenska NLT-gruppen rekommenderar i ett yttrande 2014-06-16 Sveriges landsting att använda bevacizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin följt av underhållsbehandling med enbart bevacizumab upp till 12–15 månader i primärbehandling av avancerad epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer i stadium IIIC med resttumör efter operation eller stadium IV. Till grund för ställningstagandet ligger en hälsoekonomisk värdering för svenska förhållanden utförd av TLV [344, 345]

9.3.2.3.3 Bevacizumabrelaterade biverkningar och kontraindikationer

De biverkningar som rapporterats vid behandling med bevacizumab skiljer sig väsentligt från cytostatikabiverkningar och beror i hög grad på bevacizumabs effekter på blodkärlen. Hypertension av grad 2 eller mer är vanligt och drabbar cirka var femte patient. Under behandling med bevacizumab bör blodtryckskontroller och kontroll av protein i urin utföras regelbundet. Ofta behöver behandling av högt blodtryck insättas. Därutöver rapporteras ökad risk för kärlkomplikationer som venös trombos, och lungembolier. Artärembolier, stroke och hjärtinfarkt är ovanliga. Sådana allvarliga händelser i anamnesen inom 6 månader utgör relativ kontraindikation mot bevacizumab (se Fass). Fruktade komplikationer är gastrointestinala perforationer, fistelbildning, sårläkningskomplikationer och anastomosläckage. Frekvensen av dessa komplikationer samt av allvarliga blödningar var i ovarialcancerstudierna mindre än 3 %. Tidigare tarmobstruktion eller bukabscess är relativ kontraindikation. I både GOG218- och ICON7-studierna var det vanligare med behandlingsrelaterad död i bevacizumabarmen jämfört med kontrollarmen, men risken var < 3 %.

I ICON7-studien påvisades en liten, men statistiskt signifikant försämring av livskvaliteten i gruppen som fick bevacizimab [346]. I GOG 218-studien fanns en liten skillnad i livskvalitet mellan armarna under pågående cytostatikabehandling till nackdel för bevacizumab, men den kvarstod inte i underhållsbehandlingsfasen efter behandlingen [347]

9.3.2.3.4 Andra angiogeneshämmare

Angiogeneshämmare som riktar sig mot VEGF-receptorer eller andra mediatorer i angiogenesen utvärderas för närvarande i flera randomiserade kontrollerade studier t.ex. trebananib (AMG 386), nintedanib och pazopanib. 

OVAR12-studien är en dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie, som prövar tillägg av en peroral tyrosinkinashämmare, nintedanib (BIBF1120), eller placebo till paklitaxel och karboplatin vid primärbehandling av ovarialcancer och därefter underhållsbehandling i två år med enbart nintedanib eller placebo. Nintedanib hämmar receptorerna VEGFR1-3. I studien randomiserades 1 366 patienter, så att 911 fick nintedanib och 455 fick placebo. Resultaten visar en statistiskt signifikant men blygsam förlängning av progressionsfri medianöverlevnad med 0,7 månader till förmån för nintedanib (17,3 jämfört med 16,6 månader, HR 0,84, 95 % CI 0,72–0,98, p = 0,02). I en subgruppsanalys av patienterna i studiens lågriskgrupp, det vill säga patienter med stadium II–III med resttumör < 1 cm efter kirurgi, var skillnaden mellan armarna större, 6,3 månader, till förmån för nintedanib (27,1 jämfört med 20,8 månader, HR 0,74, 95 % CI 0,61–0,91) (348). Vinsten var således i gruppen med bäst prognos till skillnad från resultaten i bevacizumabstudierna. Totalöverlevnadsdata är inte mogna än. Toxiciteten av nintedanib var måttlig och hanterbar, främst diarré > grad 3 (22 %), som krävde dosreduktion samt förhöjda leverenzymer.Studien är ännu inte publicerad.

OVAR16-studien är en dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie, som prövar tillägg av en peroral tyrosinkinashämmare, pazopanib, mot placebo i underhållsbehandling under 2 år given efter primär kirurgi och cytostatikabehandling med paklitaxel och karboplatin. Pazopanib hämmar receptorerna VEGFR 1-3, PDGFR α+β, c-kit, Flt-3 m.fl. I studien randomiserades 940 patienter, så att 472 fick pazopanib och 468 fick placebo. I studien inkluderades enbart patienter med resttumör < 2 cm efter kirurgi och cytostatikabehandling. Resultaten visar en statistiskt signifikant förlängning av progressionsfri medianöverlevnad med 5,6 månader till förmån för pazopanib (17,9 jämfört med 12,3 månader, HR 0,77, 95 % CI 0,64–0,91, p = 0,002). Totalöverlevnadsdata är inte mogna än. Pazopanib orsakade grad 3-4 hypertoni hos 31 %, neutropeni hos 10%, lever-relaterad toxicitet hos 9% och diarre hos 8% av patienterna. Tidig utsättning av preparatet skedde i 33% av fallen jämfört med 6% hos placebo (349). I recidivsituationen har två studier med andra angiogeneshämmare rapporterats. Se avsnitt 10.4 Behandling av återfall

9.3.2.3.5 PARP-inhibition

Verkningsmekanismen för cancerbehandling har historiskt byggt på att inducera DNA-skada, antingen med cytostatika eller strålbehandling, och därmed inducera apoptos. En ny farmakologisk väg är att inhibera det kroppsegna enzymet PARP, poly-(ADP-ribos)polymeras. Dessa läkemedel skadar inte DNA i sig, men förhindrar att cellen reparerar enkelsträngsbrott genom base excision repair. BRCA1- och BRCA2-muterade celler har defekt homolog rekombination, en av de viktigaste vägarna att reparera dubbelsträngsbrott, och får därför förlita sig på base excision repair via PARP. Om även denna väg hämmas konverteras enkelsträngsbrott till dubbelsträngsbrott och tumörcellen dör. PARP-inhibitorer har i prekliniska och kliniska studier förbättrat effekten av cytostatika.

PARP-hämmare har inte utvärderats vid förstalinjens behandling av ovarialcancer, men en randomiserad fas II-studie vid platinumsensitivt recidiv av ovarialcancer publicerades 2012 [350]. I studien randomiserades 265 patienter med platinumsensitivt recidiv av höggradig serös ovarialcancer som tidigare erhållit två eller flera linjer av platinum-baserad cytostatikabehandling och som svarat (PR eller CR) på den senaste givna platinum-baserade behandlingen. Randomisering skedde till olaparib, i en dos av 400mg två gånger dagligen, alternativt placebo som underhållsbehandling. Progressionsfri överlevnad var signifikant längre i olaparibarmen (median 8,4 versus 4,8 månader; HR 0,35, 95 % CI 0,25–0,49). En interimanalys visade ingen skillnad i total överlevnad. Biverkningar i form av illamående och fatigue var vanligare för olaparib gruppen men ingen skillnad avseende hälso-relaterad livskvalitet påvisades. En i förväg planerad retrospektiv analys av BRCA status har nyligen publicerats [351]. Hos kvinnor med BRCA mutation, var median PFS 11.2 månader hos de som erhållit olaparib jämfört med 4.3 månader (HR 0.18, 95 % CI 0.10-0.31) för dem som erhållit placebo. Skillnad förelåg även hos dem utan BRCA mutation (BRCA wildtype) till förmån för olaparib, även om skillnaden var lägre (7.4 månader versus 5.5 månader). Olaparib har helt nyligen blivit godkänt för platinum-sensitivt återfall av BRCA muterad ovarialcancer, se avsnitt 10.4.4 Målriktade läkemedel

I en annan fas II-studie randomiserades 97 patienter med partiellt platinumkänsligt recidiv av BRCA1- eller BRCA2-muterad ovarialcancer till olaparib eller liposomalt doxorubicin. Ingen skillnad i progressionsfri överlevnad påvisades [352].

Iniparib, en annan PARP-inhibitor, skiljer sig från traditionella PARP-inhibitorer då dess cellulära effekt, med cellcykelarrest i G2/M-fas, inte beror på PARP. Hypotesen är att iniparib ska potentiera effekten av DNA-skadande substanser, såsom platinum och gemcitabin. Lovande resultat från icke-randomiserade fas II-studier rapporteras vid behandling med iniparib som tillägg till kombinationen gemcitabin och karboplatin, framför allt vid platinumsensitivt recidiv av ovarialcancer, med PFS på i median 9,5 månader [353].

Malign epitelial ovarialcancer består av flera sinsemellan olika histologiska undergrupper som skiljer sig avseende molekylära avvikelser, riskfaktorer, prognos och respons på cytostatika. I dag saknas vetenskapligt underlag för differentierad behandling utifrån dessa undergrupper varför kvinnor med epitelial ovarialcancer bör uppmuntras till att delta i kliniska behandlingsstudier. Mot bakgrund av de sämre behandlingsresultaten för vissa histologiska undergrupper pågår randomiserade studier för att utvärdera effekten av nya behandlingsstrategier. Resultaten från sådana studier behöver inväntas innan standardbehandlingen av ovarialcancer ändras utifrån histologisk celltyp.

 

9.3.3 Övrig antitumoral behandling

9.3.3.1 Hyperterm intraperitoneal cytostatika (HIPEC)

Peroperativt intraabdominellt administrerade uppvärmt cytostatika (HIPEC), som kombineras med tumörreducerande kirurgi vid avancerad primär ovarialcancer alternativt vid recidiv, erbjuds selekterade fall vid vissa sjukhus i världen. Det finns emellertid fortfarande ingen evidens för att HIPEC bidrar till en bättre prognos vid gynekologisk cancer, vare sig som del i primärbehandlingen eller som del i recidivbehandlingen [354]

Den teoretiska bakgrunden är byggd på resultat från prekliniska studier (cellinjer och djurförsök) som påvisat en ökad effekt av cisplatin och andra celldödande substanser. Det har föreslagits att högre temperatur kan överbrygga cisplatinresistens och öka penetrationen av cisplatin administrerat intraperitonealt. Metoden har utvecklats under de senaste årtiondena och hade sin ursprungliga och vetenskapligt underbyggda indikation vid olika former av pseudomyxoma peritonei samt mesoteliom [355]. Tumörreducerande kirurgi efterföljt av HIPEC har också resulterat i viss förbättrad överlevnad för selekterade patienter med kolorektal cancer. Beträffande ovarialcancer finns lovande resultat från retrospektiva och enstaka prospektiva fas I/II-studier [356]. Men ingen av dessa studier har ännu demonstrerat en vinst med HIPEC avseende överlevnad, jämfört med enbart kirurgi. Randomiserade fas III-studier pågår och resultaten från dessa behöver inväntas. Risken för morbiditet och dödlighet efter tumörreducerande kirurgi efterföljt av HIPEC varierar: 20–66 % respektive 0–12 % [357]. Kirurgiskt relaterade komplikationer inkluderar paralytisk ileus, anastomosläckage, infektioner, pleural effusion, postoperativa blödningar etc. Därutöver rapporteras systemiska biverkningar relaterat till cytostatikan hos 4–27 %. I dagsläget råder internationell konsensus om att HIPEC vid ovarialcancer fortfarande är under utvärdering och enbart bör erbjudas inom ramen för prospektiva kontrollerade studier [354. 355]

9.3.3.2 Strålbehandling

Extern strålbehandling mot hela buken som konsoliderande behandling efter primärbehandling av stadium III har i randomiserade studier visat en förlängd progressionsfri överlevnad men utan effekt på total överlevnad [226]. Behandlingen är associerad med ökad risk för sena strålbiverkningar och rekommenderas inte som del av primärbehandlingen vid ovarialcancer. Palliativ strålbehandling kan ha en god symtomlindrande effekt vid lokaliserade recidiv av ovarialcancer [358, 359].

9.3.3.3 Immunoterapi

Antigen-specifik aktiv immunoterapi syftar till att inducera tumörantigen-specifika antitumör-immunresponser. I en systematisk översikt av Cochrane identifierades totalt 36 studier som rapporterat kliniskt och immunologiskt utfall av behandling med antigen-specifik aktiv immunoterapi vid ovarialcancer [360]. Det fanns en stor variation mellan studierna vilket medförde att jämförelser mellan studiernas resultat var otillförlitliga. Därutöver fanns en så pass bristfällig rapportering i studierna att allvarliga felkällor inte kunde uteslutas. Fyra randomiserade kontrollerade studier har, trots hög påvisad induktion av immun respons hos patienterna, inte demonstrerat någon klinisk effekt av CA 125-riktad antikroppsbehandling [361-363]

Teknologiska framsteg och utvecklingen av mer kraftfulla immunomodulerande antikroppar har skapat nya förutsättningar för mer framgångsrika behandlingsstrategier med immunoterapi vid ovarialcancer. En utmärkt litteraturgenomgång om framtida möjligheter med immunoterapi vid ovarialcancer har nyligen publicerats [364].

 

9.4 Tumörutvärdering

Rekommendationer

Följande rekommenderas före start av behandling, efter tre cykler och vid avslutande av planerad behandling:

  • klinisk undersökning inklusive gynekologisk undersökning 
  • bedömning av allmäntillstånd enligt ECOG
  • provtagning för CA 125
  • bild- och funktionsdiagnostik, i regel DT thorax och DT buk (RECIST 1.1)
  • biverkningsrapportering (patientskattad och enligt CTC version 4.3).

Därutöver bör CA 125-värde tas och biverkningsrapportering ske före varje kur under primärbehandlingen.

Klinisk undersökning inklusive gynekologisk undersökning, bedömning av allmäntillstånd enligt ECOG (se bilaga 5), provtagning för CA 125, bild- och funktionsdiagnostik samt biverkningsrapportering utgör grundstommen vid utvärderingen av antitumoral behandling. Dessa undersökningar utförs vanligen före start av behandling, efter tre cykler och vid avslutande av planerad behandling. Förutom ovanstående rekommenderas att provtagning för CA 125 även utförs före varje kur. CA 125-värden som man får inom 28 dagar efter ett medicinskt eller kirurgiskt ingrepp av pleura eller peritoneum är otillförlitliga, se avsnitt 5.6 Tumörmarkörer i blod.

Vid adjuvant cytostatikabehandling i ett tidigt stadium av ovarialcancer räcker det med undersökningar före start av behandling och vid avslutande av behandling. Biverkningsuppföljning bör dock göras inför varje cykel. Tumörutvärdering vid behandling av platinumresistent ovarialcancer individualiseras då gruppen är heterogen och utvärdering kan behövas med kortare respektive längre intervall.

Mätning av förändringar i tumörbördan är viktigt för att kliniskt kunna utvärdera effekten av antitumoral behandling, både avseende minskning av tumörstorlek (objektiv respons) och sjukdomsprogress. I regel används DT av thorax och buk som underlag för tumörutvärdering av respons. DT av thorax och buk bör därför ha utförts före starten av antitumoral behandling. Enligt RECIST version 1.1 kategoriseras tumörlesioner/lymfkörtlar som mätbara eller icke-mätbara. Summan av alla diametrar av de mätbara lesionerna beräknas och denna summa används som referensvärde. För definition av responskriterier enligt RECIST 1.1 (157), se bilaga 6.

För kliniska behandlingsstudier har Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) tagit fram kriterier för biokemisk respons och progression samt kriterier som inkorporerar RECIST 1.1 och CA 125 [365], se bilaga 7

Patientskattad biverkningsrapportering rekommenderas (se kapitel 14 Rehabilitering, understödjande vård och egenvård samt bilaga 8) och även användandet av CTC (Common Terminiology Criteria for Adverse Events) version 4.03.