MENY

Gällande vårdprogram äggstockscancer

Fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-04

6. Kategorisering av tumören

6.1 Histopatologi

Urval av morfologiska koder enligt International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O). Den femte siffran anger om tumören är benign (/0), borderline eller av oklar natur (/1), carcinoma in situ eller grad III intraepitelial neoplasi (/2) eller malign (/3). Klassifikationen är modifierad jämfört med den tidigare utgåvan och har tagit hänsyn till ökad förståelse av dessa tumörer [180]

Tumörtyp

ICD-O-kod

Seröst cystadenom 8441/0

Seröst adenofibrom

9014/0

Seröst ytpapillom

8461/0

Serös borderlinetumör (sBOT)

8442/1

sBOT, mikropapillär

8460/2

Låggradig serös cancer

8460/3

Höggradig serös cancer 

8461/3

Mucinöst cystadenom

8470/0

Mucinöst adenofibrom

9015/0

Mucinös borderlinetumör

8472/1

Mucinös cancer  

8480/3

Seromucinöst cystadenom

 8474/0 

Seromucinöst cystadenofibrom 

 9014/0

Seromucinös borderlinetumör 

 8474/1

Seromucinös cancer  

 8474/3

Endometrioitt cystadenom 

8380/0

Endometrioitt adenofibrom

8381/0

Endometrioid borderlinetumör

8380/1

Endometrioid cancer 

8380/3

Klarcelligt cystadenom

8443/0

Klarcelligt adenofibrom

8313/0

Klarcellig borderlinetumör

8313/1

Klarcellscancer 

8310/3

Brennertumör

9000/0

Brennertumör, borderline

9000/1

Brennertumör, malign 

9000/3

Odifferentierad cancertyp

8020/3

Karcinosarkom

9780/3

Detta kapitel baserar sig på de kvalitetsrekommendationer som KVAST-gruppen i Svensk förening för patologi utarbetat för ovarialkarcinom samt primärt karcinom från tuba uterina och peritoneum.

Epiteliala ovarialtumörer utgör 95 % av samtliga ovarialtumörer och cirka 90 % av all ovarialcancer. Klassificering sker enligt WHO [180] i

    1. benigna (cystadenom, cystadenofibrom)
    2. borderlinetumörer (BOT), inklusive borderline med mikroinvasion 
    3. maligna epiteliala ovarialtumörer.

Utifrån epitelets typ sker en indelning i olika undergrupper (celltyper). Vid blandad tumörtyp (> 10 % av epitelet) kodas detta med egen kod och/eller med koden för samtliga tumörtyper: låg respektive höggradiga serösa, mucinösa, endometrioida, klarcelliga, Brennertumörer, odifferentierad cancer, malign müllersk blandtumör.

 

 

6.1.1 Övergripande om pelvin serös neoplasi (enl. WHO 2014)

Denna tumörtyp ansågs tidigare uppstå i ovariet, men är nu indelad i låggradig serös cancer (LGSC) och höggradig serös cancer (HGSC) pga. olika uppkomst, mutationsmönster, prognos, progressionsmönster och behandlingssvar. Uppkomst i mesotel med müllersk metaplasi är en modell. Då små adenokarcinom av HGSC-typ noterats i tuborna, men sällan i ovarierna, hos BRCA-patienter med profylaktiskt borttagna adnexae, har ursprung från tuba, men spridning till ovariet blivit en senare förklaringsmodell. Denna modell har visats via atypier, p53-mutationer i tubarepitelet och övergång i serös tubar intraepitelial cancer (STIC) med mitoser, immunhistokemiskt påvisbar proliferationsökning (Ki67) och avvikande infärgning för p53. STIC har påvisats i upp till 60 %, och med ockluderande tumörväxt i ytterligare 20 % av de tumörer som enligt de rådande kriterierna bedömts som ovariala. Samhörigheten har också påvisats med samma typ av p53-mutation och matchande telomer-längd i STIC och spridd tumör. I 15–30 % av HGSC är tuban tumörfri. LGSC ses däremot som en malignisering av serösa borderlinetumörer. Se kapitel 3.2 Orsaker.

Bedömning av ursprunget av dessa tumörer ska enligt WHO 2014 vara pragmatiskt och baseras på erfarenhet och professionellt omdöme, och inte på regionala tumörmängder. För serösa adenokarcinom i peritoneum gäller dock att ovarier och tubor ska vara tumörfria.

 

6.1.2 Handhavande av preparat

Vissa preparat skickas färskt för speciellt omhändertagande enligt lokala instruktioner, men vanligtvis skickas materialet i 4 % buffrad formaldehydlösning. För optimal fixering ska formaldehydmängden vara 10 gånger preparatmängden. 

Mycket små eller smala px-bitar (1–2 mm) kan läggas på filterpapper, eventuellt i erytrosinfärgad formalin, för optimal identifiering och orientering vid paraffininbäddning. Preparatburken ska vara märkt med patientens namn och personnummer, samt numrering eller annan identifiering om flera burkar skickas. Om remissen skickas elektroniskt ska det finnas identifikationsnummer som kopplar remissen till rätt preparatburkar. Markera eventuella områden med speciella frågeställningar. 

 

6.1.3 Remissinformation

Anamnesen i remissen ska vara lättläst och innehålla:

  • Identifikation: patientens namn och personnummer.
  • Preoperativ diagnos och frågeställning med adekvat anamnestisk information: sjukhistoria, hereditet, hormonstatus, hormonbehandling eller annan behandling, bild- och funktionsmedicinska fynd, relevanta laboratoriedata.
  • Beskrivning av vilka preparat som medföljer inklusive operationsmetod och preparatmärkning.
  • Vilket datum preparaten är tagna.
  • Insändande läkare och avdelning, samt eventuell annan betalande avdelning.
  • Eventuellt önskemål om svarsdag.

6.1.4 Utskärningsanvisningar

6.1.4.1 Allmänt

Materialet som bäddas bör vara fixerat i 24–36 timmar i 4–6 % buffrad formaldehyd motsvarande 8–10 gånger preparatvikten. Solida och blodrika områden fixeras bättre om dessa genomskärs i 2 cm tjocka skivor. Observera att detta inte får inkräkta på radikalitetsbedömningen.

6.1.4.2 Ovarium

Eventuell tumörväxt på ovarialytan är viktig att dokumentera. Tusch på ytan kan vara av värde. Tag bitar framför allt från knottriga områden. Kapselruptur kan bero på tumörväxt i kapseln; tag bitar för att kartlägga detta. Gula nyanser kan betyda fettinnehåll, det vill säga steroidproducerande tumörer. Fettfärgning (till exempel Oil Red) kan göras på färskt eller formalinfixerat material som fryssnittas.

Tag minst tre bitar från tumören, om tumörmängden räcker till för detta. I stora tumörer, framför allt om det finns gränsdragningsproblematik (till exempel mucinösa borderlinetumörer), rekommenderas 1–2 bitar per cm, mätt enligt den största diametern. Tumörvolymen växer exponentiellt med diametern, varför det högre antalet bitar rekommenderas vid stora tumörer över 10 cm i diameter [181].

Vid gränsdragningsproblematik mellan benignt, borderline och cancer eller blandad tumörtyp ska man ta hänsyn till den överrepresentation som kan uppstå på grund av mer extensiv provtagning från makroskopiskt avvikande områden.

6.1.4.3 Tuba

Från tuborna bäddas fimbrierna, eftersom tumörursprung från tuborna oftast debuterar i den delen, samt en uterusnära skiva, för identifiering av eventuell tumörväxt mellan tuba och uterus. Vid profylaktisk kirurgi på grund av ärftlig ovarialcancer rekommenderas att hela tuban och ovariet bäddas i skivor, eftersom ockult cancer ses i cirka 5 % av BRCA-bärare [182, 183]

6.1.4.4 Oment

Vid helt oment tas 1–2 bitar vid makroskopisk tumör, och 3–5 bitar vid icke-makroskopisk tumör [184]. Från omentbiopsi tas 2 bitar.

6.1.4.5 Lymfkörtlar

Minst halva körteln ska bäddas, och uppdelas så att antalet benigna respektive metastasbärande lymfkörtlar per station kan redovisas. Små körtlar bäddas hela [185].

6.1.4.6 Buksköljvätska

Skickas för omhändertagande så snart som möjligt. Kylskåpsförvaring vid väntetid, till exempel operation på helgdag.

6.1.5 Immunhistokemiska analyser

Huvuddelen av de ovariella tumörerna kan diagnostiseras i rutinfärgning. Vid tumörer med avvikande histologi eller nodulärt växtsätt i ovariet ska metastatisk växt övervägas. Dessa tumörer är även bra att diskutera inom kollegiet för optimal bedömning av rutinhistologin.

Generellt gäller följande för de vanligaste tumörtyperna:

Serösa adenokarcinom

CK7 och Pax8 positiv, CK20 och CDX2 negativ, WT1 och CA 125 positiv, p16 och p53 aberranta (vanligen positiva, ibland helt negativa) i höggradiga tumörer. Vid LGSC är P16 mindre positiva och har vanligen wild type p53.

 

Mucinösa adenokarcinom

CK7 vanligen utbredd positivitet, CK20 och CDX2 ofta positiv men vanligen mindre utbrett än CK7.

 

Endometrioida adenokarcinom

CK7 och Pax8 positiv, vimentin ofta positiv, CK20 negativ och WT1 negativa. P16 är oftast negativ eller fläckvis,ospecifikt positiv och vanligen förekommer wildtype p53.

Fynd som talar för metastas är 

  • bilaterala tumörer
  • små tumörer (mindre än 10–13 cm)
  • multinodulär växt
  • tumör på ovariets yta
  • hilusengagemang
  • signetrings-cellkomponent 
  • spridning till kärl
  • desmoplastisk reaktion
  • extensiv ovanlig extraovariell tumörväxt
  • ovanlig klinisk historia.

Samma histologiska tumörtyp i endometrium och ovarium anses till största delen representera synkrona primära tumörer, se nedan. 

Vid metastatisk växt i äggstockarna finns ursprungstumören: kolorektalt, ventrikel (bland annat Krukenbergtumörer med stora solida ovarier), pankreatobiliärt, appendix och bröst. 

Den viktigaste differentialdiagnosen vid mucinös cancer i ovariet är mucinösa metastaser från gastrointestinalkanalen. Dessa är svåra att morfologiskt skilja åt i såväl rutin- som immunhistokemisk färgning. Gynekologiska tumörer är principiellt CK7-positiva och kan ibland vara även CK20- och CDX2-positiva men med svagare uttryck. Tumörer från nedre gastrointestinalkanalen har motsatt bild, medan tumörer från övre gastrointestinalkanalen är svårare att identifiera då de kan visa positivt utfall i ena eller båda färgningarna. Av bröstcancer är det den lobulära typen som oftast metastaserar till äggstockarna. Den metastatiska tumören i ovariet kan morfologiskt likna en primär ovarialtumör av borderlinemalignitet, eller en mucinös benign ovarialtumör.

6.1.5.1 Pseudomyxoma peritonei (PMP)

Mucinösa ovarialtumörer som uppträder tillsammans med PMP är så gott som alltid metastaser från tumörer i gastrointestinalkanalen, framför allt appendix. Vanligen är dessa bilaterala tumörer stora, multilokulära och ibland förekommer rikligt med mucin på ytan. Hela appendix bör bäddas. PMP med intestinal fenotyp kan även ses vid den sällsynta uppkomsten av primärt intestinalt adenokarcinom i ovariet ur ett moget teratom. 

Enligt WHO kan PMP delas in i hög- och låggradig utifrån cellhalt, atypigrad m.m. Vid låggradiga mucinösa tumörer (low-grade appendiceal mucinous neoplasms, LAMN) utgången från appendix kan slemmet innehålla mycket sparsamt med celler. Höggradiga tumörer ses vid mucinösa adenokarcinom i gastrointestinalkanalen, även från kolorektum, gallvägar, ventrikel, pankreas m.m. (WHO Classification of tumours of the digestive system 2010). 

Prognosen för överlevnad vid denna åkomma är beroende på graden av atypi i epitelet. Tio-årsöverlevnaden för låggradiga tumörer (högt differentierade) är 68 %, för intermediära 38 % och för höggradiga (lågt differentierade) 3 % [186].

6.1.6 Information i remissens svarsdel

Remissens svarsdel ska innehålla uppgifter om följande:

Preparat
Ovarier höger, vänster, oment, lymfkörtlar med mera.

 

Tumör
Utseende samt mått, tredimensionellt vid solida tumörer.

 

Tumörlokalisation
Höger, vänster, bilateral. Ovarium, tuba, peritoneum.

 

Kapselengagemang
Genomväxt av ovarialkapseln och/eller ytväxt på ovarier/tubor eller inte. Kommenteras i både den makroskopiska och mikroskopiska beskrivningen.

 

Histopatologisk typ

 

Differentieringsgrad
Gäller endometrioida tumörer, se nedan

 

Spridning utanför ovariet

Eventuell spridning till lymfkörtlar + antal. Skilj på metastaser och serösa implantat i peritoneum och oment. Notera: lymfkörtelengagemang ses ofta i samband med serös borderlinetumör, utan att detta påverkar diagnosen. Vid simultan tumörförekomst i uterus, ange spridning eller simultana tumörer. 

 

Diagnos

Tumörtyp, origo (höger, vänster, peritoneum, bilateralt), engagerade respektive oengagerade organ/lokaler, kapselengagemang/genombrott/kapseln oengagerad. 

6.1.7 Rekommenderade klassifikationssystem

Epiteliala tumörer med flera epiteltyper, där mängden av respektive epiteltyp överstiger 10 % av tumörmängden, benämns och kodas som blandade tumörer, enligt WHO. Alternativt kodas varje epiteltyp separat.

6.1.7.1 Borderlinetumörer

Denna grupp av tumörer är en specifik undergrupp av epiteliala tumörer. Jämfört med den benigna motsvarigheten har dessa ett proliferativt och atypiskt epitel. Dessa kallas i en del publikationer för atypisk prolifererande tumör (APT). 

De vanligaste borderlinetumörerna är de serösa (cirka 55 %). Därefter kommer de mucinösa (cirka 40 %, dock 70 % i Asien). Övriga typer är sällsynta. Av de serösa borderlinetumörerna upptäcks 70–90 % i stadium I.

6.1.7.1.1 Serös borderlinetumör (ICD-O 8442/1, mikropapillär typ 8460/2)

Definition: 

  • Histologiskt lätta–måttliga kärnatypier
  • Mitoser
  • Epitelproliferationer, oftast papillär med ”tufting” (tofsighet) och avknoppande epitelförband. 

Dessa förändringar ska ses i mer än 10 % av tumörepitelet för borderlinediagnos.  

Spridda små foci med mikropapillär eller kribriform växt kan ses i borderlinetumörer.Med mikropapillär växt menas ”icke-hierarkiskt förgrenade” utskott 5 gånger så långa som breda. Mindre vanligt är solida eller kribriforma områden. Om den mikropapillära växten överstiger 5 mm i största utbredning, ska detta tas upp i PAD-svaret eftersom tumören då är associerad med högre stadium och invasiva implantat. Detta ska anges som ”serös borderlinetumör mikropapillär variant” (ICD-O 8460/2). (I en del litteratur kallas dessa tumörer ”låggradig serös icke-invasiv tumör” eller ”låggradigt seröst intraepitelialt adenokarcinom”.) Serös borderlinetumör kan uppstå primärt i peritoneum respektive tuba.

För prognostiska faktorer, se avsnitt 12.1 Borderlinetumörer

Observera att invasiva implantat enligt WHO 2014 ska bedömas som låggradig serös cancer (LGSC) med kodning ICD-O 8460/3.

6.1.7.1.1.1 Mikroinvasion

Fokal mikroinvasion i stromat < 5 mm ses i 10–15 % av fallen,med små ansamlingar eller dissocierade med atypiska celler i lakunära hålrum, av samma typ som eller med mer riklig eosinofil cytoplasma än den ytliga komponenten, oftast utan stromareaktion. Detta växtsätt har samma goda kliniska prognos som borderlinetumörer utan mikroinvasion [187]

6.1.7.1.1.2 Lymfkörtelengagemang 

Lymfkörtelengagemang förekommer i 25–50 % av fallen. Detta är relaterat till tumörförekomst i peritoneum, men ej med mikroinvasion och har tolkats som upptag via peritonealhinnan, snarare än invasionstecken [188]

6.1.7.1.1.3 Peritoneala tumörmanifestationer

Vid serösa borderlinetumörer ses ofta tumörväxt i peritoneum. Dessa ska differentieras mot endometrios och endosalpingios, vilka är benigna. Morfologiskt indelas implantat i icke-invasiva (epiteliala eller desmoplastiska) och invasiva. Icke-invasiva implantat har en godartad prognos motsvarande serös borderlinetumör med växt på ovarialytan (stadium IC), men den invasiva typen är ett prognostiskt dåligt tecken och ska diagnostiseras som LGSC. Invasiva implantat är dock relativt sällsynta och ses i cirka 10 % av fallen men oftare vid mikropapillär typ [186, 189, 190].

6.1.7.1.2 Mucinös borderlinetumör (ICD-O 8472/1)

Prognosen för patienter med mucinös borderlinetumör i stadium I (80–90 %) är utomordentligt god. Väldokumenterade fall med implantat saknas (skilj mot metastas), varför alla i princip är stadium I.

Mikroskopiskt ses rikligt med bägarceller som prolifererar i filiforma papiller, med kärnatypier, mitoser och minskad mucinproduktion. Den immunhistokemiska profilen är lik mucinösa tumörer i andra organ.

6.1.7.1.2.1 Intraepitelialt karcinom

Mucinös borderlinetumör med intraepitelialt karcinom i stadium I har utmärkt prognos med 95–100 % 5-årsöverlevnad. Kriteriet för detta är icke-invasiv tumörväxt med grav kärnatypi. 

6.1.7.1.2.2 Mikroinvasion 

Mikroinvasion definieras som stromainvasion med små foci av enstaka celler eller körtlar där dessa foci inte överstiger 5 mm i största diameter. Foci av mikroinvasion ändrar inte den goda prognosen för mucinös borderlinetumör, 95 % överlevnad.

6.1.7.1.3 Seromucinös borderlinetumör (ICD-O 8474/1)

(Synonymer: Mucinös borderlinetumör av müllersk typ alternativt endocervikalliknande, atypisk proliferativ seromucinös tumör).

Dessa har tidigare sorterats in under vanliga mucinösa borderlinetumörer, och motsvarar cirka 15 % av dessa. En minoritet är mer avancerade än stadium I med implantat eller lymfkörtelförekomst. Ca 1/3 är associerade med endometrios. Arkitektur som vid serös borderlinetumör med komplex papillär arkitektur med förgreningar och epitelial tofsighet. Epitelet är endocervikalliknande mucinöst eller seröst, men även endometrioitt eller urotelliknande epitel kan ses. Bägarceller finns inte. 

6.1.7.1.4 Endometrioid borderlinetumör (ICD-O 8380/1)

Dessa är ovanliga tumörer (0,2 % av alla epiteliala ovarialtumörer) med två karakteristiska arkitektoniska typer, nämligen adenofibromatös och glandulär/papillär. Endometrios i ovariet är mycket vanligare än benigna endometrioida tumörer i ovariet. 

6.1.7.1.5 Klarcellig borderlinetumör (ICD-O 8313/1)

Denna tumör är mycket sällsynt och karakteriseras av större och mindre cystor/tubulära formationer med en- eller tvåskiktat atypiskt ”hobnail”-epitel mot ett fibröst kollagenrikt stroma. Klarcellig borderlinetumör är svår att differentiera mot klarcellig cancer [191].

6.1.7.1.6 Borderline-Brennertumör (ICD-O 9000/1)

Denna tumör är också mycket sällsynt. De är oftast unilaterala och i stadium I. Morfologiskt har dessa i den intracystiska papillära delen bilden av en låggradig uroepitelial icke-invasiv papillär tumör, och bör ha en komponent av benign Brennertumör för att kunna diagnostiseras som borderline-Brennertumör. 

 

6.1.7.2 Adenokarcinom

6.1.7.2.1 Serös ovarialcancer

Seröst adenokarcinom i ovariet kan indelas i två typer: låggradig serös ovarialcancer som morfologiskt har en hög differentieringsgrad och höggradig serös ovarialcancer som morfologiskt ofta har en låg differentieringsgrad. 

6.1.7.2.1.1 Låggradiga serösa cancer (ICD-O 8460/3) 

Motsvarar < 5 % av epitelial ovarialcancer. Variant med mikropapillär växt finns. Morfologiskt skiljer sig dessa tumörer från borderlinetumörer genom att uppvisa infiltration. Generellt ses mer atypi och högre grad av epitelial proliferation. 

6.1.7.2.1.2 Höggradig serös cancer (ICD-O 8461/3)

Denna typ utgör cirka 70 % av all epitelial ovarialcancer. Två tredjedelar av patienterna med denna typ av serös ovarialcancer diagnostiseras i sena stadier då tumören har spritt sig till övriga organ i bukhålan och ofta till paraaortala körtlar. Morfologiskt är dessa serösa cancrar ofta lågt differentierade och mitosrika. Solida band med tumör kan likna urotelial cancer, ibland benämnda ”transitional cell like”. Ibland ses denna bild vid endometrioid typ. 

Psammomkroppar ses ofta vid seropapillärt växtsätt men kan förekomma vid andra epiteltyper, till exempel endometrioida tumörer.

6.1.7.2.2 Mucinös ovarialcancer (ICD-O 8480/3)

Mucinös cancer utgör cirka 3–4 % av all ovarialcancer. Tidigare högre angivna siffror bedöms bero på en feldiagnostik av metastatiska gastrointestinala tumörer klassade som primär ovarialtumör. Mucinös cancer är nästan alltid begränsad till ovariet; vid spridning ska metastas misstänkas. Mucinös tumörkomponent kan ses vid: Brennertumörer, Sertoli-Leydigcelltumörer, teratom, granulosacellstumörer och karcinoider. 

Mucinösa tumörer med expansivt växtsätt (så kallat expansile infiltration) med tättliggande körtlar utan eller med minimal stromainvasion definieras som invasiva cancrar om dessa områden är 5 mm eller mer i största diameter. Denna typ av invasivitet är den vanligaste i primär mucinös ovarialcancer. Vid destruktiv stromainvasion ska metastas övervägas.

6.7.1.2.2.1 ”Mural nodules” 

”Mural nodules” innebär solitt område i väggen och kan bestå av stromala reaktiva förändringar med polygonala och spolformade celler med mitoser och jätteceller (CD68+). De uppträder tillsammans både med benigna tumörer, borderlinetumörer och maligna mucinösa tumörer, men har ingen negativ prognostisk effekt om den mucinösa tumören är i stadium I och inte har rupturerat. 

”Mural nodules” måste differentieras från anaplastisk cancer. Anaplastisk cancer har stora polygonala celler med grava kärnatypier, ofta riklig eosinofil cytoplasma och ibland fokal körtelbildning. I sällsynta fall har de även en rent sarkomatös komponent. Patienter med anaplastisk cancer har dålig prognos.

6.7.1.2.3 Endometrioid ovarialcancer (ICD-O 8380/3)

Endometrioid ovarialcancer utgör 10 % av all ovarialcancer. I 42 % ses samtidig endometrios. Oftast stadium I men 17 % är bilaterala. 80 % har förhöjt CA 125 i serum. Höggradig tumör är svår att skilja från serös cancer, immunhistokemisk undersökning kan eventuellt hjälpa.

Molekylärgenetiska studier har visat att en stor andel endometrioida ovarialcancrar utgår från en malignifiering av endometrios. Dessa tumörer med relation till endometrios är högt differentierade och oftast i stadium I.

Samtidig (synkron) endometrioid cancer i ovarium och uterus ses i cirka 15–20 % av fallen. Låggradig endometrietumör, associerad med hyperplasi utan endometrieinvasion, talar för simultan ovarialtumör framför allt om endometrios, adenofibrom eller endometrioid borderlinetumör föreligger samtidigt. I sådana fall ses en 5-årsöverlevnad på 70–92 %. Nodulärt växtsätt, bilateralitet samt invasion i kärl och tubarvävnad talar däremot för metastas.

6.7.1.2.3.1 Differentialdiagnos 

Det kan vara svårt att skilja endometrioida tumörer med sex-cordmönster från Sertoli-Leydigcelltumörer (SLCT), men patienter med dessa tumörer är ofta yngre (medelåldern vid diagnos är 25 år) och dessutom är stromacellstumörer oftast negativa vid immunhistokemisk färgning för EMA (Epitelial Membrane Antigen). Sekretorisk typ med hög differentiering, lätta kärnatypier och klar cytoplasma kan förväxlas med mucinösa eller klarcelliga tumörer.

6.7.1.2.4 Klarcellig ovarialcancer (ICD-O 8310/3)

Klarcellig ovarialcancer utgör cirka 10 % av epiteliala maligniteter, och har ett klart samband med endometrios i ovariet och lilla bäckenet. Cirka 50–70 % av klarcelliga cancrar anses utgå från endometrios. Klarcellig cancer graderas inte. I stadium I anses tumörer med klarcellig histologi ha samma prognos som andra ovarialcancrar. Däremot är klarcelliga tumörer med utbredning utanför ovarierna ett dåligt prognostiskt tecken. Histologiskt växer dessa i tubulocystiska, papillära och solida områden. Klarcelliga tumörer är oftast maligna, det vill säga klarcellig borderlineovarialtumör är ytterst sällsynt, se ovan.

6.7.1.2.4.1 Differentialdiagnos

Könscellstumörer (EMA negativ), endometrioitt adenokarcinom av sekretorisk typ, steroidcellstumörer (fettinnehållande, alfa-inhibin positiv).

6.7.1.2.5 Carcinosarkoma ovarii (ICD-O 8980/3)

(Synonym: Malign müllersk blandtumör, malignant mixed mesodermal tumor)

Morfologi och epitelialt ursprung är likt karcinosarkom med ursprung i uterus. Klinik och spridningssätt är likt mönstret för serös ovarialcancer. Enligt monoklonalitetsanalyser representerar denna typ en lågt differentierad tumör av epitelialt ursprung. Förutom adenokarcinom, en epitelial komponent som oftast har serös eller endometrioid differentiering, ses metaplastisk sarkomatös växt vilken kan förekomma som homolog typ (fibro-, endometriestroma- och leiomyosarkom) eller som heterologa strukturer (främmande för uterus, till exempel kondro-, rabdomyo- eller osteosarkom). Epitelialt ursprung med samma p53-mutation i både epitelial och sarkomatös komponent. Den epiteliala delen uttrycker nästan alltid Pax8 och WT1, men kan tappa den keratinpositiviteten och vara vimentpositiv. Den sarkomatösa komponenten kan uttrycka keratinpositivitet. 

6.7.1.2.6 Malign Brennertumör(ICD-O 9000/3)

Motsvarar mindre än 5 % av Brennertumörerna. I typiska fall ses en komponent med benign Brennertumör. Mer än 80 % är stadium I, 12 % är bilaterala. Mikroskopiskt ses oregelbundna områden med en bild liknande malign urotelial cancer, ibland skivepitelceller. Mucinösa körtlar och (sällsynt) mucinöst adenokarcinom kan ses. Om ingen benign komponent eller borderlinekomponent med Brennertumör identifieras, ska man överväga HGSC eller endometrioid cancer med utrotelliknande växtsätt. Immunhistokemiskt utfall liknande benign Brennertumör, med varierande utfall i den invasiva komponenten.Stadium IA har 88 % 5årsöverlevnad. Vid spridning beter sig tumören som andra ovarialcancrar.

6.7.1.2.7 Odifferentierat karcinom

För denna diagnos krävs att celltyper eller andra karakteristiska för specifika epiteliala ovarialcancrar inte förekommer. Dessa tumörer är högaggressiva.

 

6.1.7.3 Tumörgradering av adenokarcinom

  •  Endometrioid ovarialcancer graderas enligt WHO som endometrietumörer, det vill säga enligt FIGO-systemet:
    • FIGO-grad 1: < 5 % solid tumörkomponent
    • FIGO-grad 2: 5–50 % solid tumörkomponent
    • FIGO-grad 3: > 50 % solid tumörkomponent

      Vid höggradig nukleär atypi uppgraderas tumören till nästkommande FIGO-grad. Skivepiteldifferentiering och morulabildning utesluts i bedömningen av solid tumörkomponent.
  • Mucinösa och klarcelliga adenokarcinom graderas inte.
  • Serösa adenokarcinom har tidigare graderats enligt WHO i ett 3-gradigt system enligt Silverberg [192] se föregående version av det nationella vårdprogrammet.
    • Från och med 1 januari 2014 rekommenderas att gradering av invasivt seröst adenokarcinom sker enligt ett 2-gradigt system enligt Malpica [193, 194]
    • Grunden till detta system är tumörernas olika biologiska beteenden och skilda molekylärgenetiska avvikelser, som ger olika prognos och som kräver skilda behandlingar. Systemet bygger i första hand på en bedömning av kärnatypi. I gränsfall kan mitosfrekvens användas som andrahandskriterium. 

Gradering av adenocarcinom har tidigare skett i olika differentieringsgrader. Förenklat kan följande översättning göras;

Hög differentieringsgrad motsvarar låggradig serös cancer respektive endometrioid cancer FIGO grad 1

Medelhög differentieringsgrad motsvarar endometrioid cancer FIGO grad 2. Majoriteten serös cancer som tidigare bedömdes ha medelhög differentieringsgrad skulle numera klassificeras som höggradig serös cancer. 

Låg differentieringsgrad motsvarar idag höggradig serös cancer respektive endometrioid cancer FIGO grad 3

Morfologi

  • Serös låggradig cancer (LGSC)
    • Kärnatypi: Monomorfa, lätt–måttlig kärnatypi, borderlineliknande områden. Ibland tydlig nukleol.
    • Mitoser: Vanligen < 10–12 mitoser/10 hpf
    • Arkitektur: Utbredd papillär arkitektur i kombination med invasion. Ofta rikligt, ibland mycket rikligt med psammomkroppar. Uppklarning kring papillerna.
    • Immunhistokemi: ”Wild-type” infärgning i p53, fokal, fläckvis.
  • Serös höggradig cancer (HGSC)
    • Kärnatypi: Stora atypiska celler med tydlig nukleol, stor variation i kärnstorleken > 3 ggr.
    • Mitoser: Rikliga (> 12/10 hpf), ofta abnorma.
    • Arkitektur: Papiller av varierande kaliber, solid växt och områden med slitsformade lumina. Antalet psammomkroppar varierar. Nekroser.
    • Immunhistokemi: P53 är diffust (> 75 %) och starkt positiv i 90 % av fallen, och i 10 % av fallen muterad så att immunhistokemin blir helt negativ (mindre än wild-type).

6.1.7.4 Peritonealcancer (cancer i bukhinnan) av müllersk typ

  • Primär peritonealcancer är, liksom i cancer i ovariet, oftast serös och skiljer sig inte morfologiskt eller immunhistokemiskt från ovarialcancer av motsvarande typer. 
  • Den låggradiga serösa cancertypen har samma bild som invasiva implantat.
  • Endometrios i bukhålan kan ge upphov till cancer av endometrioid, klarcellig eller seromucinös typ.
  • Kriterier för serös peritonealcancer enligt WHO 2014 är att ovarier och tubor ska vara tumörfria.

6.1.7.4.1 Differentialdiagnos 

Mesoteliom, framför allt med epitelialt (papillärt) växtsätt som oftast har mindre kärnatypi, lägre och enkelradigt epitel. Psammomkroppar kan ses.

 

6.1.7.5 Tubarcancer (cancer i äggledaren)

Seröst tubart intraepitelialt karcinom (STIC) är främst observerat hos patienter med BRCA-mutationer och bröstcancerpatienter. Förändringar av p53- och BRCA-tumörsuppressorgenerna ligger troligen till grund för en cancerutveckling i tuban. Malignifiering av tubarepitelet i distala tuban tros också ha ett samband med utveckling av såväl ovarial- som peritonealcancer. Dessa rön innebär för patologer att undersökningen av tuban bör vara mycket noggrann framför allt vid profylaktisk salpingooforektomi, all tubar- och ovarialvävnad bör bäddas. 

Den primära cancern är i 2/3 av serös typ, men i övrigt kan samma tumörtyper som i ovariet uppträda, framför allt vid endometrios. Tubarkarcinom sprider sig tidigt till peritoneum.

För Snomedkoder och ICD-10-koder, se bilaga 3 och bilaga 4.

6.1.7.5.1 Differentialdiagnos 

Kronisk salpingit med epitelproliferationer. Epitelförändringar i form av atypiska, hyperkromatiska celler ses inte sällan i tubarepitelet. För att klassa förändringarna som cancer in situ-växt krävs mitoser. 

 

6.2 Stadieindelning enligt FIGO

Den viktigaste prognostiska faktorn vid ovarialcancer är sjukdomens utbredning, d.v.s. dess stadium. Sjukdomens stadium är starkt styrande för vilka behandlingsrekommendationer som ges. Den klassifikation som används i Sverige och internationellt är FIGO-klassifikationen, ursprungligen från 1988 [195] men reviderad 2013 [196]. Sverige började tillämpa den nya stadieindelningen 1 januari 2014. Observera att stadium I inte kan anges för primär peritonealcancer. Substadium måste anges för samtliga stadier inklusive stadium IC (IC1, IC2 eller IC3) och stadium IIIA1 (IIIA1 (i) eller IIIA1 (ii)). Stadium IIIA1 inkluderar enbart retroperitoneala lymfkörtlar, d.v.s. utan peritonealcancer ovanför bäckenet. Om stadium inte kan anges p.g.a. saknade uppgifter anges stadium X. Om substadium av samma skäl inte kan anges används IX, ICX, IIX, IIIA1X eller IVX. Detta ska endast göras i undantagsfall. Tumörutbredning från oment till mjälte eller lever (stadium IIIC) bör åtskiljas från isolerade parenkymatösa metastaser (stadium IVB). 

Stadieindelningen är kirurgisk och enligt FIGO:s regler för klassifikation ska histologisk verifikation av diagnosen föreligga. Enligt dessa regler ska laparotomi utföras innefattande bukcytologi, hysterektomi, salpingooforektomi bilateralt, omentektomi, biopsier från alla misstänkta förändringar såsom i mesenterium, lever, diafragma, lymfkörtlar i bäcken och paraaortalt. Cytologisk eller histologisk verifiering krävs vid misstanke om metastasering till retroperitoneala lymfkörtlar. För mer detaljerad beskrivning av principer för kirurgisk stadieindelning och operationsjournal, se avsnitt 9.2 Kirurgi.

I den reviderade FIGO-klassifikationen för stadieindelning anges att histologisk typ ska anges vid stadieindelningen med följande alternativ: 

  • höggradig serös cancer (HGSC)
  • endometrioid cancer (EC)
  • klarcellig cancer (CCC)
  • mucinös cancer (MC)
  • låggradig serös cancer (LGSC)
  • övriga eller oklassificerbara
  • maligna germinalcellstumörer och 
  • potentiellt maligna könssträngs-stromacellstumörer.

Se vidare avsnitt 6.1 Histopatologi

Tabell 3. FIGO-stadieindelning för ovarial-, tubar- och primär peritonealcancer 2013

 

 

Stadium I

Tumören är begränsad till ovarium/ovarier eller tuba/tubor

IA

Tumören är begränsad till ena ovariet med intakt kapsel eller en tuba. Ingen tumörväxt på ovariets eller tubans yta. Inga maligna celler i ascites eller buksköljvätska.

IB

Tumören är begränsad till båda ovarierna med intakta kapslar eller båda tuborna. Ingen tumörväxt på ovariernas eller tubornas ytor. Inga maligna celler i ascites eller buksköljvätska.

IC

Tumören är begränsad till ena eller båda ovarierna eller tuborna, med någondera av följande:

IC1: Tumörruptur under operationen

IC2: Kapselruptur före operationen eller tumörväxt på ovarial- eller tubarytan

IC3: Maligna celler i ascites eller buksköljvätska

 

 

Stadium II

Tumören engagerar ena eller båda ovarierna eller tuborna med utbredning i bäckenet (nedom linea terminalis) eller primär peritonealcancer

IIA

Tumörutbredning till och/eller implantationer på uterus och/eller tubor och/eller ovarier

IIB  Tumörutbredning till andra pelvina intraperitoneala vävnader

 

 

Stadium III

Tumören engagerar ena eller båda ovarierna eller tuborna eller är en primär peritonealcancer, med cytologiskt eller histologiskt verifierad spridning till peritoneum utanför bäckenet och/eller metastasering till retroperitoneala lymfkörtlar

IIIAI

Enbart cytologiskt eller histologiskt verifierade retroperitoneala lymfkörtelmetastaser

IIAI (i): Alla metastaser ≤ 10 mm i största omfång

IIAI (ii): Någon metastas > 10 mm i största omfång

IIIA2

Mikroskopiska extrapelvina (ovanför linea terminalis) peritoneala tumörmanifestationer med eller utan retroperitoneala lymfkörtelmetastaser

IIIB 

Makroskopiska peritoneala extrapelvina (ovanför linea terminalis) metastaser ≤ 2 cm i största omfång, med eller utan retroperitoneala lymfkörtelmetastaser

IIIC

Makroskopiska peritoneala extrapelvina (ovanför linea terminalis) metastaser > 2 cm i största omfång, med eller utan retroperitoneala lymfkörtelmetastaser. Inkluderar tumörengagemang av lever och mjältkapslar utan parenkymengagemang av något av dessa organ.

 

 

Stadium IV

Fjärrmetastaser exkluderande peritonealmetastaser.

IVA  Pleuravätska med cytologiskt verifierade maligna celler
IVB

Parenkymmetastaser och/eller metastaser till organ utanför bukhålan (inkluderande inguinala lymfkörtelmetastaser och lymfkörtelmetastaser utanför bukhålan)

Stadium I kan inte anges för peritonealcancer. Substadium måste anges för samtliga stadier inklusive stadium IC och stadium IIIA1. Om stadium inte kan anges p.g.a. saknade uppgifter anges stadium X. Om substadium av samma skäl inte kan anges används IX, ICX, IIX, IIIA1X eller IVX. Detta ska endast göras i undantagsfall. Tumörutbredning från oment till mjälte eller lever (stadium IIIC) bör åtskiljas från isolerade parenkymatösa metastaser (stadium IVB).

6.3 Prognostiska faktorer

En prognostisk faktor ger information om det sannolika sjukdomsförloppet (sjukdomens naturalförlopp) till skillnad från en behandlingsprediktiv faktor som ger information om sannolikheten att svara på en specifik behandling. Med hjälp av prognostiska faktorer skiljs patienter med högre risk för återfall från dem med lägre risk, för vilka tilläggsbehandling kan begränsas. Starten av cytostatikabehandlingen bör startas inom 28 dagar efter genomgången kirurgi, för patienter som medicinskt bedöms klara av detta (⊕⊕).

6.3.1 Prognostiska faktorer i klinisk rutin

6.3.1.1 Stadium

Tumörens utbredning (FIGO-stadium) vid diagnos är en av de viktigaste prognostiska faktorerna för långtidsöverlevnad och bot. Många patienter kan leva länge med cancersjukdom, varför det är relevant att studera såväl 5- som 10-årsöverlevnad, se avsnitt 3.1 Epidemiologi. Överlevnaden sjunker med ökat stadium men prognosen skiljer sig även inom varje stadium [195].

Cirka 30 % av all ovarialcancer diagnostiseras i stadium I. I denna grupp är 5-årsöverlevnaden hög, oftast mer än 80 % [197]. För patienter med hög eller medelhög histologisk grad av tumörer i stadium IA och IB är den sjukdomsfria och totala 5-årsöverlevnaden över 90 % [198]. Prognostiska faktorer i stadium I som är associerade med sämre prognos är lågt differentierade tumörer och stadium IC [139, 197]. I internationella sammanställningar rapporteras en väsentligen högre 5-årsöverlevnad vid stadium IIIA (47 %) jämfört med stadium IIIC (33 %).

6.3.1.2 Betydelse av lymfkörtelmetastasering

Lymfkörtelutrymning vid tidig ovarialcancer är viktigt att utföra för korrekt stadieindelning och riskbedömning. Enligt den nya FIGO-stadieindelningen klassificeras ovarialcancer med retroperitoneala lymfkörtelmetastaser till stadium IIIA1 [196]. Cirka 10 % av ovarialcancern med spridning utanför bäckenet är enbart lokaliserad till retroperitoneala lymfkörtlar. Retrospektiva studier talar för att dessa patienter har en betydligt bättre prognos jämfört med patienter som klassificerats till stadium III på grund av metastaser i bukhålan med största diameter över 2 cm [199. 200]. Överlevnaden för patienter med stadium III baserat enbart på lymfkörtelmetastaser varierar mellan 58 och 84 %, jämfört med 18–36 % vid makroskopisk peritoneal karcinomatos [201]

Huruvida systematisk paraaortal och pelvin lymfkörtelutrymning vid avancerad ovarialcancer har terapeutisk betydelse är oklart, men retrospektiva studier talar för att omfattningen av ingreppet och antalet positiva lymfkörtlar kan ha prognostisk betydelse [202, 203]. I en randomiserad kontrollerad studie inkluderande 427 patienter utvärderades effekten av systematisk lymfkörtelutrymning jämfört med enbart resektion av förstorade lymfkörtlar [204]. Resultaten visade en förlängd progressionsfri överlevnad motsvarande 5 månader för gruppen som genomgått systematisk lymfkörtelutrymning men ingen skillnad i total 5-årsöverlevnad (48,5 % versus 47 %). Resultaten från en exploratorisk analys av tre prospektiva randomiserade studier omfattande 1 924 patienter talar för att systematisk lymfkörtelutrymning kan vara värdefull för patienter som opererats till makroskopisk tumörfrihet [205]. För denna grupp var medianöverlevnaden 108 månader efter lymfkörtelutrymning jämfört med 83 månader (0 = 0,0081) för dem som inte genomgått lymfkörtelutrymning. Effekten och säkerheten av lymfkörtelutrymning vid makroskopisk tumörfrihet utvärderas i en pågående randomiserad kontrollerad studie, den så kallade LION-studien.

6.3.1.3 Ålder

Det finns fynd som talar för att ålder är en oberoende prognostisk faktor vid epitelial ovarialcancer även om motsägelsefulla resultat finns rapporterade. Yngre kvinnor har oftare tidigt stadium vid diagnostillfället och tumörerna är oftare högt differentierade, jämfört med ovarialcancer hos äldre kvinnor. En stor populationsbaserad studie omfattande 28 165 kvinnor visade att mycket unga kvinnor (< 30 år) hade signifikant längre sjukdomsfri 5-årsöverlevnad jämfört med ålderskohorten 30–60 år respektive kohorten som var äldre än 60 år. Skillnaden bestod även efter justering för stadium, differentieringsgrad och kirurgisk behandling [206]. Resultaten talar för att det möjligen kan finnas andra underliggande faktorer, såsom tumörbiologi, som kan förklara dessa fynd. 

6.3.1.4 DNA-ploidi

Huruvida DNA-ploidi är en oberoende prognostisk faktor vid ovarialcancer är oklart och motsägelsefulla fynd finns rapporterade. I flera studier har DNA aneuploidi visat sig vara en oberoende ogynnsam prognostisk faktor [207-209], medan andra studier inte kunnat bekräfta denna observation [210-213].

För den prognostiska betydelsen av tumörmarkörer i blod, se avsnitt 5.6.

 

6.3.2 Prognostiska faktorer vid tidig ovarialcancer (stadium I)

6.3.2.1 Gradering och histologisk typ

Histologisk grad är den starkaste prognostiska faktorn vid tidig ovarialcancer. I en stor retrospektiv studie analyserades data från en internationell databas bestående av 1 545 patienter med stadium I [139]. De multivariata analyserna identifierade differentieringsgrad som den starkaste prognostiska indikatorn för sjukdomsfri överlevnad med en hazard ratio (HR) på 3,13 (95 % CI 1,68–5,85) vid en jämförelse mellan medelhögt och högt differentierade tumörer, och en HR på 8,89 (95 % CI 4,96–15,9) vid lågt versus högt differentierade tumörer. 

Även gradering av serös cancer enligt Malpicakriterierna (se avsnitt 6.1 Histopatologi) förefaller ha oberoende prognostisk betydelse. I en rikstäckande dansk populationsbaserad studie omfattande 4 317 kvinnor med serös cancer hade kvinnor med höggradig serös ovarialcancer högre risk att dö (HR 1,9, 95 % CI 1,6–2,3) jämfört med kvinnor med låggradig serös cancer, även vid justering för ålder och stadium [214]

Klarcellig ovarialcancer diagnostiseras, till skillnad från de serösa celltyperna, oftast i tidigt stadium och har en högre frekvens av lymfkörtelmetastasering. De är associerade med stora pelvina expansiviteter och är sällan bilaterala. Det finns en högre incidens av tromboembolism och hyperkalcemi vid klarcelliga tumörer jämfört med andra celltyper. Resultat från retrospektiva studier talar för att prognosen vid klarcellig ovarialcancer i stadium IA är lika god som för den serösa celltypen men vid mer avancerat stadium förefaller prognosen vara sämre och relativ resistens till konventionell platinumbaserad cytostatikabehandling anses föreligga [215-217].

Mucinös ovarialcancer diagnostiseras också oftast i tidigt stadium och utgör knappt 30 % av epitelial ovarialcancer i stadium I. Prognosen för patienter med mucinös ovarialcancer i stadium I är mycket god, med en sjukdomsfri 5-årsöverlevnad på cirka 90 % [139, 218]. Förekomst av lymfkörtelmetastaser i FIGO-stadium I är sällsynt [219].

6.3.2.2 Cystruptur

Preoperativ cystruptur har i flera studier visat sig vara en oberoende och ogynnsam riskfaktor. Betydelsen av iatrogen cystruptur har inte varit lika entydig. I studien av Vergote och medarbetare rapporteras för sjukdomsfri överlevnad en HR på 2,65 (95 % CI 1,53–4,56) för preoperativ cystruptur och en HR på 1,64 (95 % CI 1,07–2,51) för iatrogen cystruptur [139]. I en metaanalys omfattande 9 retrospektiva studier och 2 382 patienter rapporteras sämre progressionsfri överlevnad (PFS) för de med preoperativ ruptur jämfört med gruppen med iatrogen cystruptur (HR 1,47, 95 % CI 1,01–2,14) respektive de utan ruptur (HR 2,41, 95 % CI 1,74–3,33). Däremot sågs ingen skillnad i PFS mellan iatrogen cystruptur och ingen cystruptur hos patienter som genomgick komplett kirurgisk stadieindelning efterföljt av adjuvant platinum-baserad cytostatikabehandling [220].

6.3.2.3 Malign ascites

Den prognostiska betydelsen av maligna celler i ascites är oklar. Vergote och medarbetare fann ingen prognostisk betydelse av ascites efter justering för differentieringsgrad, cystruptur, FIGO-substadium och ålder. I en selekterad grupp av patienter med högrisk (grad 3, stadium IC–II eller klarcellig celltyp) tidig ovarialcancer från två randomiserade kontrollerade studier (N = 506) rapporteras emellertid en högre risk för recidiv (HR 1,72, 95 % CI 1,21–2,45) vid malign cytologi jämfört med negativ cytologi [215]. Samtliga kvinnor i den senare studien hade fått adjuvant behandling. 

 

6.3.3 Prognostiska faktorer vid avancerad ovarialcancer

Ålder, performance status, mucinös eller klarcellig celltyp och resttumör efter primär tumörreducerande kirurgi är sinsemellan oberoende prognostiska faktorer vid avancerad ovarialcancer [221-224].

Bristows och medarbetares klassiska metaanalys omfattande 6 885 patienter med stadium III–IV visade att varje 10 % ökning av den maximala tumörreduktionen var associerat med en 5,5 % ökning av medianöverlevnaden. Patientkohorter med över 75 % maximal tumörreduktion hade en medianöverlevnad på 34 månader, jämfört med 23 månader för patientkohorter med upp till 25 % maximal tumörreduktion [221]

Senare utförda metaanalyser har visat bättre överlevnad för patienter som tumörreducerats till makroskopisk tumörfrihet jämfört med resttumör upp till 10 mm respektive över 10 mm, även vid stadium IV [222, 223, 225]

6.3.4 Ledtider

Tiden från kirurgi till start av cytostatikabehandling är en kvalitetsindikator som debatterats och som alla Sveriges regioner arbetar med. Man har hittills, i de studier som finns publicerade, inte säkert kunnat utröna om detta tidsintervall påverkar överlevnaden [226]. De studier som finns är svåra att jämföra eftersom patientgrupperna i dessa studier ser helt olika ut avseende FIGO-stadium, kvarvarande mängd tumör, typ av given cytostatika samt studiepopulationens storlek. Två tyska studier som avhandlar ämnet kom under 2013. 

I den mindre men prospektiva OVCAD-studien inkluderades 191 kvinnor med FIGO-stadium III–IV serös ovarialcancer [227]. En multivariat analys visade att tiden från kirurgi till start av cytostatikabehandling (≤ 28 dagar versus > 28 dagar, HR 1,73, 95 % CI 1,08–2,78), resttumör och FIGO-stadium var signifikanta prognostiska faktorer för överlevnad. Ledtiden från kirurgi till start av cytostatikabehandling korrelerade signifikant med överlevnad enbart för patienter med resttumör postoperativt. Allmäntillstånd, omfattningen av kirurgin och komplikationer relaterade till kirurgin korrelerade med ledtiden för start av cytostatika.

I den andra men betydligt större (n = 3 326) tyska studien analyserades individuella patientdata från tre prospektiva randomiserade fas III-studier utförda 1995–2002 [228]. Mediantid från kirurgi till start av cytostatikabehandling var 19 dagar (range 1–56). Resultaten visade att en fördröjning av starten var associerad med tidigare cancerrecidiv (HR 1,04, 95 % CI 0,97–1,11, per veckas fördröjning) och signifikant kortare överlevnad (HR 1,09, 95 % 1,01–1,2, p = 0,038), men endast för patienter utan resttumör efter primärkirurgi. 

I den kliniska vardagen finns många orsaker till att starten av postoperativ cytostatikabehandling kan uppskjutas. Dit hör t.ex. komplikationer efter omfattande kirurgi och olika organisatoriska skäl. Alla dessa faktorer kan också modifiera effekten av associationen mellan ledtid och överlevnad. Endast en prospektiv randomiserad studie skulle kunna klarlägga betydelsen av ledtiden. 

Baserat på den litteratur som nu finns rekommenderas att starten av cytostatikabehandlingen så långt möjligt inte skjuts upp utan startas inom 28 dagar efter genomgången kirurgi, för patienter som medicinskt bedöms klara av detta (⊕⊕).

 

6.3.5 Utvecklingslinjer

Med undantag av CA 125 finns få biomarkörer av prognostisk betydelse vid ovarialcancer. Uttryck av progesteronreceptor (PR) och estrogenreceptor (ER) i ovarialcancervävnad är associerat med förlängd överlevnad i vissa mindre studier, men resultaten har hittills inte validerats. 

Nyligen publicerades resultaten från en studie från Ovarian Tumor Tissue Analysis consortium omfattande 2 933 kvinnor med epitelial ovarialcancer [229]. PR- och ER-status utvärderades genom centraliserade immunhistokemiska analyser av blindade patologer. PR- och ER-färgning definierades som negativ (< 1 % kärnfärgning), svag (1–49 %) och stark (≥ 50 %). Positivt hormonreceptoruttryck (svagt eller starkt för PR, ER eller båda) var associerat med signifikant förlängd cancerspecifik överlevnad vid endometrioid ovarialcancer jämfört med hormonreceptornegativa tumörer, oberoende av ålder, stadium och differentieringsgrad (HR 0,33, 95 % CI 0,21–0,51). Starkt PR-uttryck var oberoende associerat med förlängd cancer-specifik överlevnad vid höggradig serös cancer (HR 0,71, 0,55–0,91) men detta observerades inte för höggradig serös cancer med svagt uttryck av PR. 

Prospektiva randomiserade studier behövs för att utvärdera om hormonreceptorstatus kan användas som behandlingsprediktiva markörer vid endokrin behandling. 

 

6.3.6 Krav på faktorer för användning i klinisk rutin

Det finns i dag ett stort antal exempel på prognostiska och prediktiva faktorer som i tidiga studier visat sig vara lovande, men som i andra visat motsatta resultat. Det är därför av stor vikt att sträva efter att användandet av nya prognostiska och prediktiva faktorer är evidensbaserat, enligt de principer som används inom medicin för övrigt. 

Bland annat bör följande aspekter uppfyllas: Resultat i retrospektiva undersökningar ska upprepas i prospektiva kliniska eller retrospektiva metaanalyser [230, 231]. Den nya faktorn måste också utvärderas i förhållande till redan etablerade. Ger den någon tilläggsinformation? Innan faktorn kan användas rutinmässigt ska man också ha gjort nödvändig kvalitetskontroll av analysmetoden. Man bör också ta hänsyn till i vilket patientmaterial faktorn är utvärderad, med avseende på eventuell selektion, och om patientmaterialet är populationsbaserat. Rekommendationer för hur prognostiska studier ska rapporteras finns publicerat [232]

 

6.3.7 Insamling av biologiskt material

6.3.7.1 Målsättning 

Eftersom analyser av vävnadsmaterial är av stor vikt för forskning och utveckling av nya behandlingsmetoder, och också kan vara betydelsefulla för behandlingen av enskilda patienter, bör man sträva efter att samla in biologiskt material från så många ovarialcancerpatienter som möjligt. Detta är särskilt viktigt för patienter som deltar i kliniska studier. Insamlandet bör också, om möjligt, utvidgas till att gälla vävnad från metastaser för att se om primärtumörens egenskaper ändras under tumörprogression. Därutöver kan det vara mer relevant att behandlingen av metastaserande sjukdom baseras på en analys av metastaser snarare än av primärtumören. Patientens godkännande av att vävnad sparas i biobank ska dokumenteras. 

6.3.7.2 Tumörbank 

Paraffininbäddad vävnad sparas i princip alltid. Att göra TMA (tissue microarray) kan vara ett praktiskt sätt att samla paraffininbäddat material från många patienter för att sedan med till exempel immunhistokemi och in situ-hybridisering utvärdera betydelsen av nya faktorer. Många nya tekniker (cDNA microarray, oligonucleotide array och metoder inom proteomik) kräver, åtminstone för närvarande, ofixerat fryst material (vävnadsbiopsi eller finnålsaspirat). I blod används både serum/plasma och helblod, beroende på vad man vill analysera. 

6.3.7.3 Prover 

Prover bestående av ofixerat material (vävnadsbiopsi, finnålsaspirat, blod) bör tas om hand och förvaras enligt strikta rutiner. Vävnadsprovernas representativitet och kvalitet måste verifieras. Proverna ska lagras och dokumenteras på ett sådant sätt att det går att koppla ihop information om tumörbankens innehåll med kliniska data. Dessutom ska man enkelt kunna få en överblick av såväl in- och uttag som behållning i banken. 

6.3.7.4 Hur ska tumörbanken användas? 

Efter godkännande från forskningsetiska kommittéer bör ovarialcancergruppen inom respektive region ha ett avgörande inflytande på hur banken disponeras. För den praktiska handläggningen bör man utse en speciell grupp, vars ansvar är att se till att de uppsatta rutinerna fungerar och att det finns anvisningar för hur proverna ska användas.