Gällande vårdprogram aggressiva B-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-27.

7. Prognosfaktorer

7.1 Stadieindelning

Nodala lymfom (Ann Arbor, Cotswolds):

  • I Engagemang av en lymfkörtelregion
  • II Engagemang av 2 eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + en eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma: IIE
  • III Engagemang av lymfkörtelregioner på båda sidor diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + lymfkörtelregioner på bägge sidor om diafragma: IIIE
  • IV Diffust eller disseminerat engagemang av ett eller flera extranodala organ/vävnader, med eller utan lymfkörtelengagemang  

Primärt extranodala lymfom (Musshoff):

  • PeI Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad
  • PeIIE Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med överväxt på annat organ/vävnad
  • PeII1 Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar
  • Pe II1E Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad
  • PeII2 Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida av diafragma
  • PeII2E Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida diafragma, samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad

Allmänna symtom (B-symtom):

  • Feber >38 av oklar natur
  • Uttalade nattliga svettningar
  • Viktnedgång >10 % senaste halvåret

Anges som A = avsaknad respektive B = förekomst av allmänsymtom

 

7.2 Kliniska prognosfaktorer (IPI)

Internationellt Prognostiskt Index (IPI) från 1993 identifierade 5 kliniska variabler vid diagnos som vid Cox regressionsanalys kvarstod som oberoende faktorer predikterande överlevnaden hos patienter med aggressiva lymfom behandlade med doxorubicin-innehållande behandling: 

    1. Stadium III/IV
    2. Förhöjt LD-värde
    3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
    4. Ålder >60 år
    5. >1 extranodalt organ 

Utifrån dessa identifierades fyra riskgrupper med en estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 73 % (0–1 faktorer) och 26 % (4–5 faktorer). 

För patienter över 60 år utvecklades ”Age adjusted IPI” (aaIPI). Det innehåller tre oberoende faktorer: 

    1. Stadium III/IV
    2. Förhöjt LD-värde
    3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4

Därur identifierades 4 prognostiska grupper med 5-årsöverlevnad på mellan 83 % (0 faktorer) och 32 % (3 faktorer). AaIPI-modellen visade sig även vara applicerbar för patienter yngre än 60 år (20) och är det prognostiska instrument som vi valt att använda för behandlingsrekommendationerna nedan.

7.2.1 CNS-IPI

Detta index är framtaget för att förutsäga risk för CNS-recidiv, se också kapitlet om CNS-profylax 10.1.5)(21). Detta index består av faktorerna i IPI och förekomst av engagemang av njure och/eller binjure. Således ingår följande faktorer:

    1. Stadium III/IV
    2. Förhöjt LD-värde
    3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
    4. Ålder >60 år
    5. >1 extranodalt organ 
    6. Engagemang av njure/binjure

7.2.2 Primärt CNS-lymfom

Vid PCNSL har IELSG identifierat fem riskfaktorer:

    1. Ålder >60 år
    2. ECOG 2-4
    3. Förhöjt LD-värde
    4. Djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglierna, hjärnstammen och cerebellum) 
    5. Hög spinal-proteinnivå

Tvåårsöverlevnad är ca 80 % vid 0-1 faktor, 48 % vid 2-3 faktorer och 15 % vid 4-5 faktorer.

7.2.3 Kliniska prognostiska markörer som f.n. ej rekommenderas i rutinbruk

IPI har validerats under R-CHOP-eran i olika behandlingsstudier men har, p.g.a. bättre prognos med mindre spännvidd mellan grupperna, fått modifieras till modeller med två eller tre riskgrupper, d.v.s. 0–2 vs 3–5 eller 0, 1–2 vs 3–5 riskfaktorer (22, 23). 

I en stor populationsbaserad studie från Svenska lymfomregistret omfattande närmare 5 000 patienter diagnosticerade år 2000–2010 verifierades dock det prognostiska värdet av IPI med fyra distinkta riskgrupper. Vidare framkom att engagemang av CNS, benmärg eller skelett var särskilt prognostiskt ogynnsamt (4). 

Under senare år har det framkommit att manligt kön kan vara en negativ prognostisk faktor. Detta kunde också bekräftas i den svenska studien som en, om än svag, oberoende riskfaktor och kunde ses både i rituximab- och pre-rituximaberan. Bulkig sjukdom och B-symptom var också signifikanta riskfaktorer men kvarstod inte som oberoende sådana efter justering för IPI.       

Helt nyligen presenterades ett nytt index, ”NCCN-IPI”, baserat på totalt 2 788 DLBCL-patienter behandlade med rituximab-innehållande behandling (24). 

Det innehåller fem variabler med maximalt 8 riskpoäng:

  1. Ålder >40 år (uppdelat på 41–60, 61–75, >75 år)
  2. Förhöjt LD-värde (uppdelat på ≤3x respektive >3x över normalvärdet)
  3. Funktionsstatus 2–4
  4. Stadium III/IV
  5. Förekomst av ”major” extranodalt engagemang (benmärg, CNS, lever/GI, lunga) 

Fyra distinkta riskgrupper identifierades med estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 96 % (0–1 poäng) och cirka 35 % (≥6 poäng) (24). Notabelt var att män i denna studie endast uppvisade lätt tendens till sämre överlevnad (ej statistiskt signifikant). 

Sammantaget har IPI varit, och är fortfarande, det mest använda och robusta prognosverktyget. Men prognosen har förbättrats så att även högriskgruppen uppvisar en överlevnadschans på minst 40 % i olika behandlingsstudier, och därmed har möjligheten minskat att använda IPI som enda verktyg för att identifiera patienter med särskilt dålig prognos för eventuell annan typ av behandling. 

7.3 Biomarkörer

7.3.1 Ursprungscell 

Genom genexpressionsstudier (mRNA-nivå) har man identifierat distinkta subtyper av DLBCL, germinalcenter B-cell (GCB) och aktiverad B-cellstyp (ABC), med genuttrycksmönster motsvarande respektive normala celler, plus en tredje ospecifik grupp (14). ABC-typen har uppvisat klart sämre överlevnad vilket bekräftats under rituximab-eran (25). Då denna metodik inte är allmänt tillgänglig, har man med immunhistokemisk metodik försökt finna korrelaten på proteinnivå. Hans et al (26) identifierade två subtyper av DLBCL, GCB och non-GCB, baserade på uttrycken av CD10, BCL6 och MUM-1, och överlevnaden var klart bättre för patientgruppen med GCB-fenotyp, oberoende av IPI. Under rituximab-eran har dock studieutfallen inte varit konklusiva, vare sig med Hans-algoritmen eller med andra algoritmer(15, 27-32). 

7.3.2 BCL2

Medan translokation av BCL2-genen, d.v.s. t(14;18), inte visat sig ha prognostisk inverkan, har överuttryck av BCL2-protein i många tidigare studier varit associerat med sämre prognos, men under rituximaberan synes den negativa prognostiska betydelsen ha minskat betydligt (30, 33).

7.3.3 MYC

MYC-rearrangemang (MYC+) med t(8;14) eller varianter ses hos cirka 10 % av DLBCL-fallen och har beskrivits som associerad med sämre överlevnad (34, 35), men allt mer data talar för att prognosen är riktigt ogynnsam vid MYC+ endast vid samtidig translokation av BCL2 eller BCL6, s.k. högmalignt B-cellslymfom med MYC, BCL2 eller BCL6 rearrangemang (34, 36-38). 

7.3.4 Dubbelexpressor-fenotyp

Även på proteinnivå är det visat att dubbelpositivitet för MYC och BCL2, som föreligger hos 20-30 % av DLBCL, är associerad med kraftigt försämrad överlevnad (36, 38), oberoende av IPI, medan överuttryck av endast ettdera proteinet inte verkar ha någon signifikant prognostisk inverkan (36). Definitionen av positivitet (gränsvärdet) var ≥40 % för MYC i båda studierna och ≥50 % för BCL2, s.k. dubbel expressorfenotyp. 

7.4 Stadieindelning av Burkittlymfom (St Jude)

För Burkittlymfom används en annan form av stadieindelning än vid övriga lymfom, St Jude:

  • Stadium I 
    • en nodal eller extranodal tumörmanifestation utan lokal spridning
    • exkluderar: mediastinala, abdominella eller epidurala lokalisationer
  • Stadium II
    • flera nodala och/eller extranodala manifestationer på samma sida av
    • diafragma med eller utan lokal spridning
    • exkluderar: mediastinala, epidurala eller utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer
  • Stadium III 
    • lokalisationer på båda sidor av diafragma
    • alla thorakala manifestationer (mediastinum, tymus, pleura)
    • alla utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer
    • epiduralt engagemang
    • multifokalt skelettengagemang
  • Stadium IV
    • engagemang av benmärg och/eller CNS. >25 % benmärgsengagemang definieras som Burkittleukemi 

Stadieindelning av PCNSL: Inrapporteras i INCA som stadium Pe1.