Gällande vårdprogram aggressiva B-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-11-23

6. Prognosfaktorer

6.1 Stadieindelning

6.1 Stadieindelning

Nodala lymfom (Ann Arbor, Cotswolds):

I

Engagemang av en lymfkörtelregion.

II

Engagemang av 2 eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + en eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma: IIE

III

Engagemang av lymfkörtelregioner på båda sidor diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + lymfkörtelregioner på bägge sidor om diafragma: IIIE

IV

Diffust eller disseminerat engagemang av ett eller flera extranodala organ/vävnader, med eller utan lymfkörtelengagemang.

Primärt extranodala lymfom (Musshoff):

PeI

Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad.

PeIIE

Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med överväxt på annat organ/vävnad.

PeII1

Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar.

PeII1E

Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad.

PeII2

Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida av diafragma.

PeII2E

Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida diafragma, samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad.

Allmänna symtom (B-symtom):

  • Feber > 38° av oklar natur
  • Uttalade nattliga svettningar
  • Viktnedgång > 10 % senaste halvåret 

Anges som

A = avsaknad respektive 

B = förekomst av allmänsymtom

 

6.2 Kliniska prognosfaktorer (IPI)

Internationellt Prognostiskt Index (IPI) från 1993 identifierade 5 kliniska variabler vid diagnos som vid Cox regressionsanalys kvarstod som oberoende faktorer predikterande överlevnaden hos patienter med aggressiva lymfom behandlade med doxorubicin-innehållande behandling:  

    1. Stadium III/IV
    2. Förhöjt LD-värde
    3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4
    4. Ålder > 60 år
    5. > 1 extranodalt organ 

Utifrån dessa identifierades fyra riskgrupper med en estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 73 % (0–1 faktorer) och 26 % (4–5 faktorer). 

För patienter över 60 år utvecklades ”Age adjusted IPI” (aaIPI). Det innehåller tre oberoende faktorer:  

    1. Stadium III/IV
    2. Förhöjt LD-värde
    3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4

Därur identifierades 4 prognostiska grupper med 5-årsöverlevnad på mellan 83 % (0 faktorer) och 32 % (3 faktorer). AaIPI-modellen visade sig även vara applicerbar för patienter yngre än 60 år [16] och är det prognostiska instrument som vi valt att använda för behandlingsrekommendationerna nedan.

6.2.1 Primärt CNS-lymfom

Vid PCNSL har IELSG identifierat fem riskfaktorer:

    1. Ålder > 60 år
    2. ECOG 2-4
    3. Förhöjt LD-värde
    4. Djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglierna, hjärnstammen och cerebellum) 
    5. Hög spinal-proteinnivå

Tvåårsöverlevnad är ca 80 % vid 0-1 faktor, 48 % vid 2-3 faktorer och 15 % vid 4-5 faktorer. 

6.2.2 Kliniska prognostiska markörer som f.n. ej rekommenderas i rutinbruk

IPI har validerats under R-CHOP-eran i olika behandlingsstudier men har, p.g.a. bättre prognos med mindre spännvidd mellan grupperna, fått modifieras till modeller med två eller tre riskgrupper, d.v.s. 0–2 vs 3–5 eller 0, 1–2 vs 3–5 riskfaktorer [17, 18]. 

I en stor populationsbaserad studie från Svenska lymfomregistret omfattande närmare 5 000 patienter diagnosticerade år 2000–2010 verifierades dock det prognostiska värdet av IPI med fyra distinkta riskgrupper. Vidare framkom att engagemang av CNS, benmärg eller skelett var särskilt prognostiskt ogynnsamt [3]. 

Under senare år har det framkommit att manligt kön kan vara en negativ prognostisk faktor. Detta kunde också bekräftas i den svenska studien som en, om än svag, oberoende riskfaktor och kunde ses både i rituximab- och prerituximaberan. Bulkig sjukdom och B-symptom var också signifikanta riskfaktorer men kvarstod inte som oberoende sådana efter justering för IPI.       

Helt nyligen presenterades ett nytt index, ”NCCN-IPI”, baserat på totalt 2 788 DLBCL-patienter behandlade med rituximab-innehållande behandling [19]. 

Det innehåller fem variabler med maximalt 8 riskpoäng:

    1. Ålder > 40 år (uppdelat på 41–60, 61–75, > 75 år)
    2. Förhöjt LD-värde (uppdelat på ≤ 3x respektive > 3x över normalvärdet)
    3. Funktionsstatus 2–4
    4. Stadium III/IV
    5. Förekomst av ”major” extranodalt engagemang (benmärg, CNS, lever/GI, lunga) 

Fyra distinkta riskgrupper identifierades med estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 96 % (0–1 poäng) och cirka 35 % (≥ 6 poäng) [19]. Notabelt var att män i denna studie endast uppvisade lätt tendens till sämre överlevnad (ej statistiskt signifikant). 

Sammantaget har IPI varit, och är fortfarande, det mest använda och robusta prognosverktyget. Men prognosen har förbättrats så att även högriskgruppen uppvisar en överlevnadschans på minst 40 % i olika behandlingsstudier, och därmed har möjligheten minskat att använda IPI som enda verktyg för att identifiera patienter med särskilt dålig prognos för eventuell annan typ av behandling. 

6.3 Biomarkörer

6.3.1 Ursprungscell 

Genom genexpressionsstudier (mRNA-nivå) har man identifierat distinkta subtyper av DLBCL, germinal center B-cell type (GCB) och activated B-cell type (ABC), med genuttrycksmönster motsvarande respektive normala celler, plus en tredje ospecifik grupp [14]. ABC-typen har uppvisat klart sämre överlevnad vilket bekräftats under rituximaberan [20]. Då denna metodik inte är allmänt tillgänglig, har man med immunhistokemisk metodik försökt finna korrelaten på proteinnivå. Hans et al [21] identifierade två subtyper av DLBCL, GCB och non-GCB, baserade på uttrycken av CD10, BCL6 och MUM-1, och överlevnaden var klart bättre för patientgruppen med GCB-fenotyp, oberoende av IPI. Under rituximaberan har dock studieutfallen inte varit konklusiva, vare sig med Hans-algoritmen eller med andra algoritmer[15, 22-27]. 

6.3.2 BCL2

Medan translokation av BCL2-genen, d.v.s. t(14;18), inte visat sig ha prognostisk inverkan, har överuttryck av BCL2-protein i många tidigare studier varit associerat med sämre prognos, men under rituximaberan synes den negativa prognostiska betydelsen ha minskat betydligt [25, 28].

6.3.3 MYC

MYC-rearrangemang (MYC+) med t(8;14) eller varianter ses hos cirka 10 % av DLBCL-fallen och har beskrivits som associerad med sämre överlevnad [29, 30], men allt mer data talar för att prognosen är riktigt ogynnsam vid MYC+ endast vid samtidig translokation av BCL2, så kallad dubbelpositivitet (”double-hit”-translokation) [29, 31-33]. Även på proteinnivå är det visat att dubbelpositivitet för MYC och BCL2, som föreligger i 20–30 % av DLBCL-fallen, är associerad med kraftigt försämrad överlevnad [31, 33], oberoende av IPI, medan överuttryck av endast ettdera proteinet inte verkar ha någon signifikant prognostisk inverkan [31]. Definitionen av positivitet (gränsvärdet) var ≥ 40 % för MYC i båda studierna och ≥ 70 % respektive ≥ 50 % för BCL2. Liknande överlevnadsresultat har redovisats i en annan studie, med samma gränsvärden avseende MYC men annat värde avseende BCL2, och där även BCL6-protein ingick i algoritmen [32].

6.3.4 Övrigt

Det finns övertygande data om att lågt antal lymfocyter och/eller högt antal monocyter i perifert blod predikterar sämre överlevnad, oberoende av IPI [34, 35], men val av metod (absoluta tal eller lymfocyt/monocyt-ratio) eller gränsvärden har inte validerats prospektivt. Vidare har förhöjda nivåer av fria lätta kedjor i serum (FLC) och/eller patologisk kappa-lambda-kvot också associerats med sämre överlevnad [36, 37], men dess plats i rutindiagnostik har inte validerats prospektivt. Vidare har vitamin D-brist associerats med sämre överlevnad, men prospektiva interventionsdata saknas [35].

6.4 Stadieindelning av Burkittlymfom (St Jude)

För Burkittlymfom används en annan form av stadieindelning än vid övriga lymfom, St Jude: 

Stadium I 

  • en nodal eller extranodal tumörmanifestation utan lokal spridning
  • exkluderar: mediastinala, abdominella eller epidurala lokalisationer

Stadium II

  • flera nodala och/eller extranodala manifestationer på samma sida av diafragma med eller utan lokal spridning
  • exkluderar: mediastinala, epidurala eller utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer

Stadium III 

  • lokalisationer på båda sidor av diafragma
  • alla thorakala manifestationer (mediastinum, tymus, pleura)
  • alla utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer
  • epiduralt engagemang
  • multifokalt skelettengagemang

Stadium IV

  • engagemang av benmärg och/eller CNS. >25% benmärgsengagemang definieras som Burkittleukemi

Stadieindelning av PCNSL: Inrapporteras i INCA som stadium Pe1.