Gällande vårdprogram aggressiva B-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-27.

6. Symtom, kliniska fynd och diagnostik

6.1 Symtom och kliniska fynd

Symtomen vid aggressiva B-cellslymfom uppkommer vanligen under en kort tidsperiod på veckor upp till några månader. Särskilt vid Burkittlymfom uppträder symtomen under en kort tidsrymd. Sjukdomen kan uppträda som tumörer, vanligast i lymfkörtlar, men även i andra organ. 

Vanliga debutsymtom är 

  • förstorade lymfkörtlar
  • trötthet 
  • sjukdomskänsla 
  • ofrivillig, oförklarad viktnedgång 
  • nattsvettningar 
  • feber 

De tre sista symtomen klassas som s.k. B-symtom. 

6.2 Utredning

För att ställa diagnos vid maligna lymfom krävs i första hand en kirurgisk biopsi. Materialet kan härröra från lymfkörtel, mjälte, tonsill, benmärg och annan vävnad. 

I de fall en punktionscytologisk undersökning givit misstanke om lymfom bör knivbiopsin omfatta den lymfkörtel eller motsvarande som befunnits vara patologisk. 

I första hand excideras förstorade lymfkörtlar på hals eller i axill. I andra hand tas inguinala körtlar.

Mellannålsbiopsi bör undvikas eftersom materialet ofta är inadekvat för säker diagnos, varpå undersökningen måste upprepas, men är ett alternativ i de fall kirurgisk biopsi innebär medicinska risker för patienten. Minst 4 biopsier bör då tas, varav två läggs i formalin, och två i koksaltslösning. Maximalt stor nåldiameter bör också användas, med hänsyn tagen till tumörens lokalisation.

Vid engagemang i thorax förordas thoracotomi alt mediastinoskopi och vid intraabdominellt engagemang, laparoskopisk biopsi.

Vid misstanke om PCNSL bör utredningen ske skyndsamt och stereotaktisk biopsi bör utföras inom en vecka (även om MRT talar för lymfom). Om möjligt bör steroider undvikas eller så låg dos som möjligt eftersträvas innan biopsi genomförs. Vid positiv likvorcytologi kan man avstå från biopsi. Då biopsi ej är möjlig att utföra p g a patientens allmäntillstånd eller tumörens lokalisation kan en god tumörkrympning efter insatta steroider stärka misstanken om PCNSL. Detta är dock ej diagnostiskt! 

6.2.1 Röntgenologisk utredning

För stadieindelning utförs PET+datortomografi med kontrast, alternativt datortomografi av hals, thorax och buk med i. v. kontrast.

Fördelarna med att utföra PET+CT är att man erhåller en mer exakt stadieindelning, och att responsbedömningen blir lättare att utföra. Svårigheten är att PET-CT inte finns tillgänglig vid alla enheter som behandlar lymfompatienter och att en utbyggnad av denna verksamhet därför är nödvändig.

6.2.2 Övrig utredning

Övrig utredning bör omfatta:

  • Benmärgspunktion och -biopsi (minst 25 mm).
    Om PET visar fokalt benmärgsengagemang kan man dock avstå från benmärgsundersökning, liksom om PET inte kan påvisa benmärgsengagemang och patientens blodprover inte inger någon sådan misstanke(
    13). Vid Burkittlymfom skall dock alltid benmärgsundersökning utföras
  • Hb, LPK, diff, trombocyter, kreatinin, leverstatus, LD, urat, P-proteinprofil, albumin, Ca
  • Serologi för HIV, hepatit C och hepatit B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs)
  • Burkittlymfom: lumbalpunktion för cytologi, cellräkning och flödescytometri
  • Patienter med DLBCL och hög risk för CNS-recidiv (enligt 9.1.5): överväg lumbalpunktion och eventuellt MR hjärna
  • Patienter med CNS-nära växt (sinus, epidural): överväg lumbalpunktion och eventuellt MR hjärna
  • Angivande av performance status enligt WHO/ECOG (se nedan)
  • Vid känd hjärt-kärlsjukdom (även hypertoni) eller hög ålder, överväg ekokardiografi och kontroll av P-NT-proBNP

6.2.2.1 Utredning vid PCNSL

  • MR hjärna (med och utan kontrast, diffusionsserier)
  • CT thorax-buk/PET-CT
  • Lumbalpunktion för cytologi, cellräkning, proteinnivå och flödescytometri
  • Neurologstatus
  • Mini Mental Test
  • Ögonkonsult
  • Testispalpation

6.2.3 Performance status (WHO/ECOG)

 

Performance status (WHO/ECOG)

0

Klarar all normal aktivitet utan begränsning.

1

Klarar inte fysiskt krävande aktivitet men är uppegående och i stånd till lättare arbete.

2

Är uppegående och kan sköta sig själv men klarar inte att arbeta; är uppegående mer än 50% av dygnets vakna timmar.

3

Kan endast delvis sköta sig själv; är bunden till säng eller stol mer än 50% av dygnets vakna timmar.

4

Klarar inte någonting; kan inte sköta sig själv; är helt bunden till säng eller stol.  

6.3 Patologi

6.3.1 Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)

Benämningen DLBCL beskriver den histologiska bilden. Cellerna är stora, växer diffust och uttrycker B-cellsmarkörer som CD20 och CD19. Ursprungscellen är en B-cell från germinalcentrum i de sekundära lymffolliklarna eller en cell som passerat germinalcentrum och just påbörjat sin utveckling mot plasmacellsdifferentiering, en s.k. aktiverad B-cell.  

Genom studier av genuttrycksprofiler från DLBCL har man kunnat urskilja två huvudgrupper. Den ena av dessa uppvisar egenskaper gemensamma för B-celler från germinalcentrum, s.k. GCDLBCL, såsom uttryck av CD10 och BCL6. Den andra huvudgruppen uppvisar egenskaper liknande aktiverade B-celler, såsom uttryck av MUM1 och aktivering av NFκB, s.k. ABCDLBCL(14). Gemensamt för bägge grupperna är förekomst av somatisk hypermutation, en process som åstadkommer den enorma variabiliteten i IG-generna, men som också slumpmässigt kan ge upphov till mutationer i andra gener. 

Diagnostiken bör utföras vid enhet med hematopatologisk specialistkompetens, eller eftergranskas vid sådan enhet.

För att ge möjlighet till utvidgad diagnostik bör vid all lymfomdiagnostik alltid kirurgisk biopsi eftersträvas. En portion bör också sparas vid -70° eller lägre för att ge möjlighet till kompletterande analyser på RNA- eller DNA-nivå. Man bör också överväga att spara konstitutionellt DNA från hud eller kindsslemhinna för framtida genetiska analyser.

6.3.1.1 Subtypning

För subtypning av DLBCL utföres följande:

  • Immunhistokemi för BCL6, CD10, FOXP1 och MUM1, för klassificering i germinalcentertyp (GCB) respektive aktiverad B-cells-typ (ABC) enligt immunhistokemisk algoritm (15).
  • Immunhistokemi för CD30, ALK, BCL2, MYC, CD5, cyklin D1, p53 och Ki-67. 
  • Angivande av ev kombinerat överuttryck av MYC (>40 %) och BCL2 (>50 %) – s k dubbel expressorfenotyp.
  • In situ-hybridisering för EBER. EBV positivt DLBCL utgör en distinkt histopatologisk entitet.

I utvalda fall bör utredningen också kompletteras med FISH eller CISH (chromogenic in situ hybridization) för MYC,BCL2 och BCL6. Detta gäller främst följande patienter:

  • Histologisk bild i gränszonen mellan DLBCL och Burkittlymfom
  • Kliniskt mycket aggressiv bild
  • Hög proliferationsgrad, 
  • GCB-fenotyp
  • Kraftig positivitet för MYC vid immunhistokemi. 

Hos unga patienter med högt uttryck av MUM1, kan utredningen kompletteras med FISH för identifikation av IRF4-translokation, vilket identifierar en prognostiskt gynnsam subtyp av DLBCL(16).

Motivet bakom subtypning enligt ovan är att ett antal nya läkemedel specifikt har effekt enbart vid vissa subtyper, såsom lenalidomid och ibrutinib vid ABC, och att förekomst av MYC/BCL2/BCL6-avvikelse kan indicera intensifierad behandling. För detaljerad information om provtagningsanvisningar, se hemsidan för Svensk Förening för Patologi.  

Kommentar:

Nya diagnostiska tekniker är under snabb utveckling för karakterisering av DLBCL. En sannolikt mer exakt metod för GCB/ABC klassificering är tekniker för genuttrycksprofilering, vilka kan utföras på formalinfixerat material, exempelvis Lymph2Cx(17). Det kliniska värdet av sådan profilering är dock ännu inte klarlagt.

Tekniker för analys av mutationsprofiler vid DLBCL är också under utveckling, vilket möjliggör identifiering av mutationer av diagnostiskt och behandlingsprediktivt värde. Vi förväntar oss att dessa tekniker kommer att introduceras i klinisk rutin, men inte inom det närmsta året. 

6.3.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom

Tumörcellerna är liksom vid DLBCL medelstora–stora lymfoida celler, och immunhistokemiskt är dessa positiva för B-cellsmarkörer (CD20, CD19, CD22 och CD79a). Positivitet ses för CD30 (svagt) i 80 %, MUM1 i 75 % och BCL2 i 55–80 %. I allmänhet omges cellerna av en interstitiell fibros. För diagnosen krävs i allmänhet också en typisk klinisk bild, med utbredd mediastinal tumörväxt.

 

6.3.3 Burkittlymfom

Gemensamt för alla typer av Burkittlymfom är förekomsten av MYC-translokation, vanligen till IGH-genen, den s.k. t(8;14)-translokationen. Den histologiska bilden är också karakteristisk: ett infiltrat av medelstora, monomorfa blaster med basofil cytoplasma, med frekventa mitoser. Man ser också ofta makrofager som fagocyterat apoptotiska lymfomceller. Dessa ljusare områden i den mörka mattan av lymfomceller har gett upphov till beteckningen ”starry sky”.

Immunfenotypiskt uttrycker lymfomcellerna starkt CD20 samt germinalcentermarkörer som CD10 och BCL6. BCL2 är i typfallen negativ. Proliferationsgraden är mycket hög, och närmare 100 % av cellerna uppvisar positivitet för Ki-67. MYC-translokationen kan påvisas med konventionell cytogenetik, FISH eller CISH. Hos endemiska Burkittlymfom kan EBV också påvisas med in situ-hybridisering (EBER). Vid >25 % lymfomceller i benmärg klassificeras detta som Burkittleukemi.

Det förekommer hos vuxna en form av aggressivt B-cellslymfom med egenskaper mellan DLBCL och BL, vilka uppvisar vissa, men inte alla kriterier för BL, exempelvis Ki-67 <100 % eller en mer pleomorf cellpoulation. En andel av dessa uppvisar andra kromosomala avvikelser, t.ex. translokationer av BCL2 och/eller BCL6 i tillägg till MYC, s k högmalignt B-cellslymfom med MYC, BCL2 eller BCL6 rearrangemang.

6.3.4 Primärt CNS lymfom

De flesta intraparenkymala lymfomen har ett diffust växtsätt och tumörcellerna är belägna perivaskulärt. Cellerna är medelstora och centroblastlika.

Ca 95 % utgörs av DLBCL av non-GC-typ. Immunfenotypiskt uttrycker cellerna B-cellsmarkörer (CD20, CD22, och CD 79a) BCL6 uttrycks i 60-80 %, och starkt MUM1-uttryck ses i ca 90 %. CD10 uttrycks endast i 10 %. BCL2-uttryck, ej associerat till t(14;18) är också vanligt. 

Nyligen har framkommit att PCNSL genetiskt karakteriseras av mutationer i MYD88 och CD79B i majoriteten av fallen(18), samt av amplifiering eller translokation av 9p24.1(19), vilket leder till överuttryck av PD-L1 och PD-L2.

6.4 Diagnosbesked

Av såväl medicinska som psykologiska skäl är det angeläget med en snabb hantering av diagnostiken, såväl vad gäller väntetid till kirurgisk biopsi, som hanteringen vid patologienheten. Kontaktsjuksköterska eller behandlande läkare bör dock kontakta patienten snarast möjligt efter att remiss anlänt för att ge en preliminär information om kommande planering. 

Besked om bekräftad diagnos skall ges i samband med läkarbesök, om möjligt med närstående och kontaktsjuksköterska närvarande. Patienten bör också få skriftlig information om diagnos och planerad behandling, liksom kontaktuppgifter och erbjudande om rehabiliteringsinsatser. Patienten kan med fördel också erhålla information om lokal patientförening, och om webbaserad information, såsom 1177.se. Patienter med minderåriga barn ska erbjudas tid till kurator i samband med diagnosbeskedet.

För patienter med PCNSL ska information till patient och anhörig om bilkörningsförbud ges. (Vb se Transportstyrelsens författningssamling, TSFS 2010:125) 

6.5 Registrering

När utredningen slutförts ska patienten registreras i Svenska Lymfomregistret, vilket också innefattar klinisk canceranmälan. Detta skall göras så snart som möjligt för att möjliggöra kontinuerlig utvärdering av ledtider och behandling. Se kap 19.