Gällande vårdprogram aggressiva B-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-27.

13. Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)

13.1 Bakgrund

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) är ett tillstånd som karaktäriseras av okontrollerad inflammation och kraftigt cytokinpåslag på basen av olika ärftliga eller förvärvade störningar i immunsystemet (105) De vanligaste symtomen/fynden är feber, hyperferritinemi, hepatosplenomegali och cytopenier. Tillståndet är mycket allvarligt och leder oftast till döden utan adekvat behandling. 

Primär (genetisk) HLH är en immundefekt med defekt nedreglering av immunsystemet som företrädesvis drabbar små barn men som även förekommer hos ungdomar och (unga) vuxna. Sekundär (förvärvad) HLH (sHLH) är ett tillstånd med kraftig hyperinflammation sekundär till någon underliggande sjukdom, där de vanligaste är infektioner, maligniteter och autoimmuna sjukdomar (106). Malignitet ska alltid uteslutas vid sekundär HLH.

Patogenesen vid primär HLH innefattar såväl genetiskt som cellulärt väl definierade defekter i den cytotoxiska aktiviteten hos Tceller och NK-celler (107) Detta leder till en kraftig ökning av inflammatoriska cytokiner (framför allt IFN-γ, men även TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 m.fl.), vilket i sin tur leder till en kraftig proliferation av aktiverade makrofager med fagocytos av blodceller och hyperferritinemi samt en ohämmad ökning av aktiverade lymfocyter med utsöndring av sCD25 (även kallad löslig IL-2r). . Cytokinpåslaget förklarar många av HLH-kriterierna som feber, hypofibrinogenemi och hypertriglyceridemi, och tillsammans med fagocytos  leder det till cytopenier i perifert blod. Lymfocyt- och makrofaginfiltration ses i lever och mjälte vilket leder till organförstoring och ofta en, ibland mycket uttalad, leverpåverkan. Infiltration av inflammatoriska celler kan ses även i många andra organ, såsom CNS, lymfkörtlar och hud, där CNS-engagemang är allvarligast pga risken för icke-reversibel hjärnskada. 

Sekundär HLH karakteriseras också av hyperinflammation. Patogenesen är mindre känd men torde också innefatta en otillräcklig nedreglering av immunförsvaret. Både primär och sekundär HLH karakteriseras av en ofta massiv hyperferritinemi, och ferritin är därför ett värdefullt screeningprov för HLH. Kriterierna är inte specifika för HLH eller optimala för sHLH. I tidigt stadium av sHLHn kan flera kriterier saknas och viktigt är att hemofagocytos inte är nödvändigt för diagnos. Det är den påtagliga svårighetsgraden med progress av symtom och avvikande blodprover som bör inge misstanke om HLH. 

Den vanligaste orsaken till infektionsassocierad HLH är virusinfektioner (framför allt EBV, men även HIV, CMV, HSV, VZV), men även bakteriella infektioner och svampinfektioner kan leda till sekundär HLH. HLH kan vara en svår men viktig differentialdiagnos hos mycket svårt sjuka patienter med en sepsis-liknande bild, t. ex. på IVA.

Malignitetsassocierad HLH kan delas in i två olika kategorier, dels HLH som triggas av maligniteten i sig och som uppstår innan maligniteten börjat behandlas och ibland innan den ens diagnosticerats (”malignancy-triggered HLH”) och dels HLH som uppstår efter det att cancerbehandlingen inletts när patienten är immunsupprimerad (”HLH during chemotherapy”). De vanligaste orsakerna till ”malignitetstriggad HLH” är T- och NK-cells lymfom/leukemier, diffust storcelligt B-cellslymfom och Hodgkinlymfom. Den vanligaste orsaken till ”HLH under kemoterapi” är infektioner, vanligen virusinfektioner men även svamp- och bakterieinfektioner. Hos patienter med HLH ökar risken att det är en malignitetsassocierad HLH med åldern. 

13.2 Kliniska och laboratoriemässiga kriterier för malignitetsassocierad HLH

    1. Feber
    2. Splenomegali
    3. Cytopeni ≥2 cellinjer (Hb <90 g/L, neutrofila <1,0 x109/L, trombocyter <100 x109/L)
    4. Hypertriglyceridemi (faste-TG ≥3 mmol/L) och/eller hypofibrinogenemi (fibrinogen ≤1,5 g/L)
    5. Ferritinstegring (≥500 μg/L). 
    6. sCD25 ≥2400 U/mL (löslig IL-2-receptor)
    7. Hemofagocytos vid histologisk/cytologisk undersökning av benmärg, cerebrospinalvätska eller lymfkörtlar
    8. Minskad eller upphörd NK-cellsaktivitet (kan analyseras vid enstaka lab för klinisk immunologi)

Fem av 8 kriterier krävs för diagnos enligt de nu gällande internationella diagnostiska riktlinjerna för HLH (från studien HLH-2004)(108). Höga ferritinvärden (särskilt >10 000 μg/L) är en mycket stark indikation att överväga HLH som differentialdiagnos. Ytterligare stöd för diagnosen är cerebrala symtom med måttlig pleocytos och/eller proteinstegring i likvor, liksom förhöjda nivåer av transaminaser, bilirubin och LD, samt lågt albumin.. Helt upphörd NK-cellsaktivitet ses framför allt vid primär HLH, men även patienter med sekundär HLH kan ha måttligt nedsatt NK-cellsaktivitet och vanligtvis kopplat till nedsatt antal cirkulerande NK-celler.  

13.3 Behandling av lymfom-associerad HLH

Vid misstanke om HLH är det mycket viktigt att snabbt starta behandling och diagnostiken får inte dra ut på tiden. Det finns annars risk för att det HLH-associerade cytokinpåslaget inte går att bryta och att patienten avlider, eller drabbas av irreversibla hjärnskador.

En central fråga vid malignitetsassocierad HLH är om man först ska behandla HLH-syndromet eller maligniteten, och här finns inget entydigt svar. Vid en mild HLH kan man med ordinarie lymfombehandling ofta även få patientens HLH i regress. Vid höggradigt aktiv HLH hos en patient med ”malignitets-triggad HLH” så talar dock allt mer nu för att behandlingen i första hand bör inriktas på patientens HLH för att reducera hyperinflammation och minska risken för organskada. Ibland kan både patientens HLH och malignitet behandlas samtidigt, t ex med tillägg av etoposid till CHOP (109-111).

Vid ”HLH under kemoterapi” finns ofta en underliggande infektion och det är därför angeläget att försöka identifiera och behandla den, och ofta kan det vara lämpligt att göra uppehåll i den ordinarie cancerbehandlingen. Om HLH-aktiviteten är kraftfull kan man ändå behöva initiera specifik HLH-terapi (se nedan). Likaså bör vid kliniska tecken till CNS-påverkan, liksom påverkan på likvor, prompt intensiv systemisk HLH-terapi övervägas(112). 

Enligt våra och internationella rekommendationer bör man således vid fastställd lymfomdiagnos och HLH primärt behandla patientens HLH, om den inte endast är mild, och infektioner, till dess patientens HLH är stabiliserad och därefter så snart som möjligt gå över till aktuell cytostatikabehandling, som gärna får inkludera etoposid. Det är eftersträvansvärt att initialt undvika långdragna penier, eftersom dessa kan leda till infektioner som i sin tur stimulerar hyperinflammation och HLH. 

Protokollet HLH-94, som baseras på etoposid och dexametason (det senare med god penetrans in i CNS), utvecklades för barn med primär HLH. När protokollet används för vuxna patienter med sekundär HLH föreslås att behandlingen modifieras, genom att 1) minska dosen etoposid, 2) förlänga behandlingsintervallen och 3) veckovis ta ställning till behovet av fortsatt HLH-terapi, enligt förslag i följande stycken.

13.3.1 Primärbehandling av ”malignitets-triggad HLH”

1. Mild HLH: Giv ordinarie cytostatika, ev med tillägg av etoposid

2. Måttlig HLH: Dexametason 10 mg/m² po dagl (kan ges iv vb). 

3. Kraftig, refraktär eller återkommande HLH: Dexametason som ovan samt etoposid iv  

a) 18-39 år:75 - 100 mg/m2, veckovis  

b) ≥40 år:   50 - 75 mg/m2, veckovis

c) Ibland, t ex vid EBV-driven HLH, kan mer intensiv etoposidbehandling krävas 

4. Vid CD20-positiv tumör och/eller förekomst av EBV i plasma bör rituximab ges tillsammans med behandling, i gängse veckodoser.

Denna behandling ges till dess patientens HLH är i regress och under kontroll; ibland behövs bara en veckas behandling och ibland betydligt fler. Om inte dexametason finns snabbt tillgängligt; välj istället betametason (Betapred)i samma doser. Den malignitetsinriktade behandlingen ska startas så snart tillståndet tillåter och hyperinflammationen är under kontroll. 

Därjämte erfordras en omsorgsfull understödjande behandling i form av PCP-antibiotikaprofylax (t ex trimetoprim-sulfa), svampprofylax och antiviral terapi. En vanlig HLH-relaterad dödsorsak är djupa svampinfektioner och därför bör intensiv svampprofylax sättas in i ett tidigt skede, helst med aspergillustäckning. Vidare är det angeläget att ge substitution med IVIG vid låga Ig-nivåer. Många rekommenderar även IVIG (0,4 g/kg upp till 1,6 g/kg under 2-3 dagar) terapeutiskt vid akut HLH, men effekten av detta är inte säkerställd. 

13.3.2 Primärbehandling av ”HLH under kemoterapi”

1. Identifiera och behandla möjliga infektioner samt uteslut recidiv av maligniteten som orsak till patientens HLH. 

2. Gör om möjligt uppehåll i den ordinarie cancerbehandlingen. 

3. Mild/Måttlig HLH: Dexametason 10 mg/m² po dagl (kan ges iv vb)

4. Kraftig, refraktär eller återkommande HLH: Dexametason som ovan samt etoposid iv  

a) 18-39 år: 75 - 100 mg/m2, veckovis  

b) ≥40 år: 50 - 75 mg/m2, veckovis 

c) Ibland, t ex vid EBV-driven HLH, kan mer intensiv och längre etoposidbehandling krävas 

5. Vid CD20 positiv tumör och/eller förekomst av EBV i plasma bör rituximab ges tillsammans med behandling, i gängse veckodoser.

Denna behandling ges till dess patientens HLH är i regress; ibland behövs bara en veckas behandling och ibland betydligt fler. Om inte dexametason finns snabbt tillgängligt; välj istället betametason (Betapred) i samma doser. För understödjande behandling, se ovan. 

 

13.3.3 Långsiktig behandling av lymfomassocierad HLH

Malignitetsassociated HLH har sämst prognos av de vanligare formerna av sekundär HLH, och lymfomassociated HLH är den vanligaste formen av malignitetsassocierad HLH. För lämpliga patienter som når remission har det föreslagits att högdosbehandling med autolog stamcellsåterföring kan vara “standard of care”(111). Eftersom prognosen vid lymfomassociated HLH är så dålig föreslås av erfarna centra allogen stamcellstransplantation på vida indikationer, även om det enbart finns haploidentiska donatorer (111, 113). Det är då angeläget att utesluta donatorer som är EBV-DNA positiva. 

Steroider bör ges i individualiserade doser. Under fortsatt cytostatikabehandling är samtidig understödjande behandling viktigt (se ovan), och underhållsdos IVIG 0,4 g/kg som engångsdos rekommenderas var 4:e vecka.

13.3.4 Behandling med cytokinhämmare vid HLH

Erfarenheten av specifika cytokinhämmare vid malignitetsassocierad HLH är ytterst begränsad, och är inget som i nuläget rekommenderas av internationella Histiocyte Society. Det kan dock finnas enstaka situationer, t ex vid djup och långvarig neutropeni, när det kan vara värt att överväga denna form av terapi, och därför ges här en kort introduktion till några preparat. Eftersom effekten och erfarenheten är begränsad tillråds kontakt med HLH-erfaren läkare innan de används.  

Anakinra neutraliserar den biologiska aktiviteten för interleukin-1α (IL-1α) och interleukin-1β (IL-1β) genom att kompetitivt hämma deras bindning till interleukin-1-receptorer av typ I (IL1RI). Interleukin-1 (IL-1) är en essentiell proinflammatorisk cytokin som medierar många cellulära responser. Anakinra har använts inom reumatologin vid makrofagaktiverande syndrom (MAS) med god effekt. Det doseras 100 mg x 2 som sc inj i engångsspruta, normalt under 7 dagars tid, men även högre doser har använts. Det ska ej ges vid latent tuberkulos och endast efter övervägande till patienter med tidigare eller pågående viral hepatit. Möjliga biverkningar innefattar neutropeni. 

Tocilizumab binder specifikt till både membranbundna och lösliga IL-6-receptorer (mIL-6R och sIL-6R). Det har använts med framgång för behandling av svår cytokinstorm orsakad av CAR-T-terapi. Tocilizumab har visats hämma sIL-6R- och mIL-6R-medierad signalering. IL-6 är en pleiotropisk pro-inflammatorisk cytokin som produceras av flera olika celltyper inklusive T- och B-celler, monocyter och fibroblaster. IL-6 är involverat i olika fysiologiska processer såsom Tcellsaktivering, induktion av immunoglobulinsekretion, induktion av syntes av hepatiska akutfasproteiner och stimulering av hematopoes. Tocilizumab kan reaktivera virusinfektioner och ska ej ges vid tidigare eller pågående viral hepatit. Då tocilizumab kan leda till bukperforation bör man följa laktatnivåer i två veckor efter administration hos dessa patienter. Biverkningar innefattar normaliserat CRP oavsett infektionsstatus, bukperforation/divertikelruptur med enbart måttliga symptom, leukopeni, slemhinnepåverkan/mucosit och stegrade levervärden. Dosering är 8 mg/kg (maxdos 800 mg) ges som infusion i 100 ml NaCl under 1 timme, som engångsdos. 

13.3.5 Uppföljning av HLH

Inneliggande vård: 

  • Dagligen: Hb, Vita, TPK, neutrofila, CRP, ferritin
  • Varje/varannan dag (dagligen vid instabil patient): ASAT, ALAT, LD, ALP, GT, bilirubin, fibrinogen, faste-triglycerider
  • En gång/v: sCD25 

Hemmavarande patient: 

  • Två dagar per vecka (t ex måndagar och torsdagar: Hb, Vita, TPK, neutrofila, CRP, ASAT, ALAT, LD, ALP, GT, bilirubin, ferritin
  • En gång per vecka (t ex måndagar): fibrinogen, faste-triglycerider, sCD25