Gällande vårdprogram aggressiva B-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-11-23

12. Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)

12.1 Bakgrund

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) är ett tillstånd som karaktäriseras av okontrollerad inflammation och kraftigt cytokinpåslag på basen av olika ärftliga eller förvärvade störningar i immunsystemet.

De vanligaste symtomen/fynden är feber, hepatosplenomegali och cytopenier. Tillståndet är mycket allvarligt och lederoftast till döden utan adekvat behandling.

Patogenesen vid HLH är inte fullständigt känd. En defekt i den cytotoxiska aktiviteten hos T-celler och makrofager/histiocyter är emellertid central. Defekten förorsakar en ökning av inflammatoriska cytokiner (IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, M-CSF m.fl.). En kraftig proliferation av defekta makrofager i benmärg leder till fagocytos av blodceller (erytrocyter, leukocyter, trombocyter). Fagocytos och cytokinpåslag leder till cytopenier i perifert blod. Makrofaginfiltration ses även i lever och mjälte vilket leder till organförstoring och ibland leverdysfunktion. Infiltration kan även ses i CNS, lymfkörtlar och hud.HLH förekommer i ärftlig form, men kan också utlösas av lymfom, andra maliginiteter, virusinfektioner (f. f .a. EBV, men även CMV, HSV, VZV) och ibland av bakteriella infektioner och svampar.

12.2 Kliniska och laboratoriemässiga kriterier för malignitetsassocierad HLH

   
1

Feber

2

Splenomegali

3

Cytopeni ≥ 2 cellinjer (ex anemi och trombocytopeni)

4

Minskad eller upphörd NK-cellsaktivitet (då denna ffa ses vid primär HLH, kan kriteriet uteslutas vid misstanke på malignitetsassocierad HLH)

5

Hypertriglyceridemi (faste-TG > 3 mmol/L) och/eller hypofibrinogenemi (fibrinogen < 1,5 g/L)

6

Ferritinstegring (≥ 2000 μg/L). Värden > 10 000 μg/L ger mycket stark indikation på HLH.

7

sCD25 ≥ 2400 U/mL (löslig IL-2-receptor)

8

Hemofagocytos vid histologisk/cytologisk undersökning av benmärg, cerebrospinalvätska eller lymfkörtlar

Fem av 8 kriterier krävs för diagnos. Ytterligare stöd för diagnosen är cerebrala symtom med måttlig pleocytos och/eller proteinstegring i likvor, förhöjda nivåer av transaminaser, bilirubin och LDH. 

12.3 Behandling av lymfom-associerad HLH

Vid misstanke om HLH är det mycket viktigt att snabbt starta behandling och diagnostiken får inte dra ut på tiden. Det finns annars risk för att det HLH-associerade cytokinpåslaget inte går att bryta.

Det är eftersträvansvärt att initialt undvika långdragna penier, eftersom dessa kan leda till infektioner som stimulerar HLH. Enligt våra rekommendationer bör man därför vid fastställd lymfomdiagnos och hemofagocytos primärt behandla hemofagocytos och infektioner under 1-2 veckors tid och därefter gå över till aktuell cytostatikabehandling, som gärna får inkludera etoposid. 

Ett koncept som prövats med framgång, är immunglobulinbehandling (IVIG) i kombination med högdos steroider under 5-7 dagar[86]. Till skillnad från det tidigare frekvent använda HLH-94 protokollet, vilket bl a inkluderar högdos etoposid, undviker man genom immunglobulinbehandling att kompromettera patientens immunförsvar, utan stärker istället detsamma. 

Vår rekommendation är därför att inleda behandling med immunglobuliner och steroider enligt dosering nedan i 5-7 dagar. Om patienten därefter inte blirbehandlingsbar med aktuell cytostatikaregim, eller tillståndet progredierar, rekommenderas övergång till etoposidbaserad behandling med utgångspunkt i HLH-protokollet under ytterligare 1-2 veckor (se nedan). 

Om patienten däremot kraftigt försämras, kan behandling med hämmare av IL1, IL6 och sIL2R övervägas enligt instruktioner i följande stycke.

12.3.1 Primärbehandling av lymfom-associerad HLH

    1. IVIG 0,4 g/kg en gång dagligen i 5-7 dagar
    2. Dexametason 10 mg/m² p.o. dagl 
    3. Vid CD20 positiv tumör och/eller förekomst av EBV i plasma bör rituximab eller ofatumumab ges tillsammans med behandling i gängse veckodoser.

Denna behandling ges under 5-7 dagar (+). Vid otillräckligt svar, se nedan.

12.3.2 Vid otillräckligt svar på primärbehandling – behandling enligt HLH-94

    1. Etoposid 50-100 mg/m² iv 2 ggr/vecka 
    2. Dexametason10 mg/m² p.o. dagl 
    3. Metotrexat intratekalt max 2 gånger vid progressiva neurologiska symtom.
    4. Vid CD20 positiv tumör och/eller förekomst av EBV i plasma bör rituximab eller ofatumumab ges tillsammans med behandling i gängse veckodoser.

Denna behandling ges under 1-2 veckor (++). Om inte dexametason finns snabbt tillgängligt; välj istället betametason (Betapred) i samma doser.

12.3.3 Behandling av svår lymfomassocierad HLH

För patienter som är intensivvårdspatienter eller som snabbt försämras i sin leverfunktion trots HLH-behandling, föreslås tillägg av anakinra och tocilizumab i nedan angiven dosering utan dröjsmål. Vid utebliven förbättring eller försämring efter 5 dagar görs tillägg av basiliximab. Anakinra ges dagligen under en veckas tid, medan tocilizumab och basiliximab ges som engångsdoser. 

Då erfarenheten av kombinationen av dessa preparat är ytterst begränsad, bör särskilt lever-och benmärgsfunktion följas noggrant så väl under, som 6 månader efter behandling. Särskild uppmärksamhet bör riktas till de fall där behandlingen kombineras med cytostatika.

12.3.4 Sammanfattning förslag på tilläggsbehandling vid HLH

  • Dag 1: Infusion tocilizumab som engångsdos (+)
  • Dag 1-7: Anakinra s c x 2 (+)
  • Dag 5: Ställningstagande till engångsdos basiliximab (+)

12.3.5 Tocilizumab

Tocilizumab binder specifikt till både membranbundna och lösliga IL-6-receptorer (mIL-6R och sIL-6R). Tocilizumab har visats hämma sIL-6R- och mIL-6R-medierad signalering. IL-6 är en pleiotropisk pro-inflammatorisk cytokin som produceras av flera olika celltyper inklusive T- och B-celler, monocyter och fibroblaster. IL-6 är involverat i olika fysiologiska processer såsom T-cellsaktivering, induktion av immunoglobulinsekretion, induktion av syntes av hepatiska akutfasproteiner och stimulering av hematopoes.

Tocilizumab kan reaktivera virusinfektioner och ska ej ges vid tidgare eller pågående viral hepatit. 

Då tocilizumab kan leda till bukperforation bör man följa laktatnivåer i två veckor efter administration hos dessa patienter.

Biverkningar:

  • Normaliserat CRP oavsett infektionsstatus. 
  • Bukperforation/divertikelruptur med enbart måttliga symptom
  • Leukopeni
  • Slemhinnepåverkan/mucosit
  • Stegrade levervärden

Dosering: 

8 mg/kg (maxdos 800 mg) ges som infusion i 100 ml NaCl under 1 timme. Ingen premedicinering behövs. Ges som engångsdos.  

12.3.6 Anakinra

Anakinra neutraliserar den biologiska aktiviteten för interleukin-1α (IL-1α) och interleukin-1β (IL-1β) genom att kompetitivt hämma deras bindning till interleukin-1-receptorer av typ I (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) är en essentiell proinflammatorisk cytokin som medierar många cellulära responser. 

Anakinra ska ej ges vid latent tuberkulos och endast efter övervägande till patienter med tidigare eller pågående viral hepatit.

Dosering: 

100 mg x 2 som sc inj i engångsspruta, normalt under 7 dagars tid.

Biverkningar: 

  • Reaktion vid insticksstället
  • Neutropeni

12.3.7 Basiliximab

Basiliximab binder till IL-2 receptorn (CD25). Därmed förhindras bindning av IL-2 som är den kritiska signalsubstansen för T-cellsproliferation i det cellulära immunsvaret. Fullständig och jämn blockering av IL-2receptorn upprätthålls så länge serumnivån av basiliximab överstiger 0,2 µg/ml (vilket normalt varar i upp till 4–6 veckor efter administrering).  In vitro studier med human vävnad indikerar att basiliximab endast binder till aktiverade lymfocyter och till makrofager/monocyter. 

Basiliximab har indikationen profylax mot akut avstötningsreaktion efter allogen de novo transplantation av njure hos vuxna patienter och barn. Det skall då användas tillsammans med ciklosporin och kortikosteroidbaserad immunsuppression eller i trippelregim för immunsuppressiv underhållsbehandling. 

Dosering: 

Standarddos är 40 mg iv, givet som bolus eller infusion under 20 till 30 minuter.  Ges som engångsdos. Patienten ska stå på immunsuppressiv behandling med minst högdos steroider vid administrationstillfället. 

Biverkningar: 

  • Immunsuppression
  • Överkänslighetsreaktioner

12.3.8 Fortsatt HLH-behandling:

Under fortsatt etoposidinnehållande cytostatikabehandling, bör underhållsdos av IVIG, 0,4 mg/kg, ges som engångsdos var 4:e vecka. Steroider bör ges i individualiserade doser.En vanlig HLH-relaterad dödsorsak är djupa svampinfektioner och därför bör intensiv svampprofylax sättas in i ett tidigt skede.

Allogen benmärgstransplantation bör övervägas på vida indikationer. Ett riktmärke kan vara okontrollerad hemofagocytos under mer än en månad. 

12.3.9 Uppföljning av HLH

Inneliggande vård: 

  • Dagligen: Hb, Vita, TPK, neutro, CRP
  • Varannan dag: ASAT, ALAT, ALP, GT, bilirubin, ferritin, fibrinogen, LD, faste-triglycerider
  • En gång/v: s-IL2R, 

Hemmavarande patient: 

  • Måndagar och torsdagar: Hb, Vita, TPK, neutro, CRP, ASAT, ALAT, ALP, GT, bilirubin, ferritin
  • Måndagar: fibrinogen, faste-triglycerider, s-IL2R, LD