Gällande vårdprogram aggressiva B-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-27.

10. Primär behandling

10.1 Diffust storcelligt B-cellslymfom

Primärbehandlingen för DLBCL delas in enligt åldersjusterat Internationellt Prognostiskt Index (aaIPI). I texten förekommer också hänvisning till IPI (Internationellt Prognostiskt Index). För beskrivningar av dessa, se avsnitt 7.2. Inför behandlingsstart bör alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.

10.1.1 aaIPI = (patienter <80>

Rekommenderad behandling

R-CHOP-21 x 6 (44-46) (++++)

Alternativt
R-CHOP-14 x 6 (
47, 48)

Alternativ för stadium IA, tumörstorlek <10 cm:
R-CHOP-21 x 3 och radioterapi med 2 Gy/fraktion till 30 Gy (
49) (+++)

R-CHOP-21 x 6 rekommenderas som förstahandsval för denna grupp. Patienter som önskar en kortare behandlingsperiod kan dock erbjudas R-CHOP-14. Kombinerad behandling med R-CHOP-21 x 3 och radioterapi med 2 Gy/fraktion till 30 Gy föreslås dock, p.g.a. förväntad lägre toxicitet vid sådan behandling, främst till äldre patienter, exempelvis stadium I, ljumske.

 

10.1.2 aaIPI = (patienter <80>

Rekommenderad behandling:

R-CHOP-14 x 6 (47, 48) (++++)
eller
R-CHOP-21 x 6 (
44-46) (++++)

Två randomiserade jämförelser mellan R-CHOP-14 och R-CHOP-21 har visat jämförbara resultat mellan dessa två regimer (++++) (50, 51). Kortare behandlingstid kan dock motivera 14-dagarsregimen. Valet avgörs av lokala traditioner och av vad som bedöms som mest gynnsamt för den enskilda patienten. I de randomiserade studierna har 8 cykler R-CHOP-21 givits. Data från Svenska och Danska Lymfomregistren (ännu ej publicerat) visar inte någon skillnad mellan 6 och 8 cykler, och 6 cykler dominerar helt i klinisk praxis, även internationellt, varför detta utgör gruppens rekommendation. I ovanstående studier gavs 6 cykler R-CHOP-14, men totalt 8 doser rituximab. I klinisk praxis ges dock enbart 6 doser, och detta är därför gruppens rekommendation.

R-ACVBP har i en randomiserad studie för patienter under 60 år uppvisat förbättrad progressionsfri och total överlevnad jämfört med R-CHOP-21. Evidensen är dock otillräcklig för att rekommendera denna regim som standardbehandling (52).

Observera att enstaka patienter med aaIPI=1 bör erhålla intensifierad behandling inkl CNS profylax – se 10.1.5. 

10.1.3 aaIPI = (patienter <80>

Rekommenderad behandling

≤65 år:
R-CHOEP-14 x 6(++)

>65 år:
R-CHOP-14 x 6 (+++)

Observera att enstaka patienter med aaIPI=2 bör erhålla intensifierad behandling inkl CNS profylax – se 10.1.5.

 

10.1.4 aaIPI = (patienter <80>

Rekommenderad behandling:

≤65 år:
R-CHOP/MTX-21 x 2 + R-CHOEP-14 x 4 + R-ARAC x 1 (++)

65-80 år:
R-CHOP/MTX-21 x 2 + R-CHOP-14 x 4 + R-ARAC x 1 (+)

  • Metotrexat (MTX) ges i dosen 3 000 mg/m2 i v, under 3 timmar, med kalciumfolinatrescue, start dag 15 i de första 2 behandlingscyklerna. Dosen metotrexat reduceras till 2 000 mg/m2 i v för patienter >70 år. 
  • Cytarabin (ARAC) ges i dosen 3 000 mg/m2, i v under 1 timme, 2 doser per dygn i 2 dagar, 14 dagar efter avslutad induktionsbehandling. Patienter 60-70 år får 2 000 mg/m2, och patienter >70 år 1 000 mg/m2   

För yngre högriskpatienter saknas evidens från randomiserade studier. Populationsbaserade studier från såväl Danmark som Sverige indikerar dock att tillägg av etoposid förbättrar överlevnad(53-55). 

En nyligen publicerad svensk retrospektiv registerstudie visar ytterligare förbättring av överlevnad genom tillägg av högdos metotrexat och cytarabin(56). 

En jämförelse av två nordiska fas II studer (CRY 04 och CHIC), visar att progressionsfri överlevnad förbättras genom att högdos metotrexat ges tidigt under behandlingen (enligt CHIC)(57). Högdos metotrexat/cytarabin bidrar sannolikt både till ett lägre antal CNS-recidiv och till ett lägre antal recidiv totalt.

Tillägg av högdos metotrexat och cytarabin bör övervägas för patienter upp till ca 80 år, med kreatinin-clearance >50 ml/min), med hänsyn till samsjuklighet. 

Patienter som inte bedöms kunna tolerera metotrexat i ovanstående dosering, rekommenderas behandling enligt aaIPI=2.

Konsoliderande högdosbehandling har i en nyligen publicerad randomiserad studie (58) visats förlänga överlevnaden för patienter med IPI 4–5. Dock fick endast cirka hälften av patienterna rituximab i denna studie, och resultatet utgör en på förhand oplanerad subgruppsanalys. På grund av svag evidens kan därför detta inte rekommenderas som standardbehandling, men det kan utgöra ett alternativ för patienter utan komorbiditet och med 4–5 riskfaktorer enligt IPI (+).  

10.1.5 CNS-profylax

Bör ges till följande grupper:

  • CNS-IPI ≥4 
  • ≥3 extranodala sites
  • Engagemang av specifika extranodala lokaler(59, 60) (+++):
    1. Testis
    2. Uterus
    3. Njure/binjure
  • MYC/BCL2 double expressor DLBCL
  • Intravaskulärt DLBCL

 

Risken för CNS-recidiv är relaterad till antalet faktorer enligt IPI, samt förekomst av engagemang av njure/binjure. Dessa sex faktorer kan kombineras till det s k CNS-IPI(21, 61). ≥4 faktorer enligt detta index medför >10 % risk för CNS recidiv. Patienter <60 år med aaIPI 3 har således minst 3 av dessa faktorer, medan patienter ≥60 år har minst 4. Det finns också data som indikerar att testikelengagemang i sig utgör en riskgrupp(62). 

Patienter med dubbelpositivitet för MYC och BCL2(63) uppvisar också en ökad risk (knappt 10 %), och i ännu högre grad patienter med intravaskulärt LBCL (ca 25 %)(64). Dessa data är dock inte bekräftade i mer än en studie. Patienter med CD5+ DLBCL(65) och DLBCL med IgM M-komponent kan också utgöra separata högriskgrupper, men data är här ännu mer begränsade(66).

För dessa riskgrupper, utför lumbalpunktion och eventuellt MR hjärna i samband med primärutredning för att utesluta ockult CNS-engagemang.

Förslag till profylax: 

  • R-CHOP/MTX-21 - Metotrexat ges i dosen 3 000 mg/m2 i v, under 3 timmar, med kalciumfolinatrescue, dag 15 i de första 2 behandlingscyklerna (se 10.1.4). Dosen metotrexat reduceras till 2 000 mg/m2 i v för patienter >70 år. 
  • Cytarabin ges i dosen 3 000 mg/m2, 2 doser per dygn i 2 dagar, 14 dagar efter avslutad induktionsbehandling. Patienter 60-70 år får 2 000 mg/m2, och patienter >70 år 1 000 mg/m2. 

Intrathecal CNS-profylax rekommenderas inte rutinmässigt vid DLBCL, och patienter som inte bedöms tåla metotrexat i ovanstående dosering, rekommenderas därför ingen rutinmässig CNS-profylax.

Andra alternativ för administration av högdos metotrexat och cytarabin kan användas, såsom i Hyper-CVAD-protokollet. Tillägg av rituximab och etoposid (CHOEP) har också associerats med lägre risk för CNS-recidiv (67). 

10.1.6 Primärt CNS-engagemang

Detta avser patienter med engagemang såväl inom som utanför CNS, men inte patienter med primärt CNS-lymfom. Bör behandlas med regim inkluderande högdos metotrexat. Detta inkluderar regimer som föreslagits under Burkittlymfom (BFM-2004 eller Hyper-CVAD) (+). 

För äldre patienter kan behandling ges med R-CHOP-21 med tillägg av metotrexat 3 000 mg/m2 i v, under 3 timmar, dag 15, med kalciumfolinatrescue. Detta tillägg ges vid de 4 första behandlingscyklerna.

Konsolidering med CNS-penetrerande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd bör också ges (68) (+).

10.1.7 Särskild behandling för speciella patientgrupper

Rekommenderad behandling:

Nedsatt allmäntillstånd:
Förbehandling med högdos steroider och allopurinol under 5–7 dygn (+)

Nedsatt hjärtfunktion:
Doxorubicin ersätts med etoposid (CEOP) (++)

Alternativ: Infusionstiden av doxorubicin förlängs till >6 timmar (+++)

Ålder >80 år:
Dosreducerad R-CHOP x 6 (+)

Primärt CNS-engagemang:
Regim inkluderande högdos metotrexat (+)
Konsolidering med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd (+)

 

10.1.7.1 Konsoliderande strålbehandling

Skelettengagemang

Vid skelettengagemang, i synnerhet vid begränsad sjukdomsutbredning, utgör konsoliderande strålbehandling (69) med 30 Gy, med 2 Gy/fraktion ett behandlingsalternativ (++). Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.

Bulkig sjukdom

Vid initialt bulkig sjukdom (>7,5 cm), utgör konsoliderande strålbehandling till initialt involverad sjukdom med 30–36 Gy, med 2 Gy/fraktion, ett behandlingsalternativ (++) (70).  Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.

10.1.7.2 Nedsatt allmäntillstånd 

Till patienter med nedsatt allmäntillstånd till följd av lymfomsjukdomen, liksom till alla patienter >65 år, bör förbehandling med högdos steroider (dosering som i CHOP) och allopurinol, ges under 5–7 dygn. (+) (71). 

10.1.7.3 Nedsatt hjärtfunktion

Till patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion <50 %) kan doxorubicin ersättas med etoposid (CEOP) (++) (72). Hos patienter med endast lätt nedsatt funktion, kan istället infusionstiden av doxorubicin förlängas till >6 timmar (+++)(73).

10.1.7.4 Ålder >80 år

För denna patientgrupp måste hänsyn tas till samtidig komorbiditet vid beslut om behandlingsintention och regim. En andel av dessa patienter kan tolerera R-CHOP-21 x 6 i full eller lätt reducerad dos (74), men för majoriteten måste doserna av främst cyklofosfamid och doxorubicin reduceras. Publicerade resultat med dosreducerad R-CHOP, s.k. R-miniCHOP x 6 (75) uppvisar god behandlingseffekt och hög tolerabilitet också efter dosreduktion. I denna regim ges 50 % dos av vinkristin och doxorubicin, samt cyklofosfamid 400 mg/m2.

10.1.7.5 Högmalignt B-cellslymfom med MYC, BCL2 eller BCL6 rearrangemang 

Patienter med translokation av MYC och translokation av BCL2 och/eller BCL6 bör erhålla behandling som vid Burkittlymfom (se kap 10.3) (+)

10.1.7.6 Testisengagemang

Bör genomgå orchidectomi, samt erhålla strålbehandling mot scrotum och kontralateral testikel, 30 Gy på 15 fraktioner. Dessutom bör CNS-profylax ges enligt ovan.

 

10.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom

Rekommenderad behandling:

≤65 år: R-CHOEP-14 x 6 alt R-DA-EPOCH x 6 (76) (+)

>65 år: R-DA-EPOCH x 6 alt. R-CHOP-14 x 6 (+)

För denna grupp saknas randomiserade studier. Från retrospektiva studier noteras en fördel för dosintensiva regimer, såsom VACOP-B eller MACOP-B framför CHOP-21 (77-79). Av toxicitetsskäl förordas dock de likaledes dosintensiva regimerna R-CHOEP-14, R-DA-EPOCH och R-CHOP-14. Inför behandlingsstart bör alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.

9.3 Burkittlymfom

Rekommenderad behandling

  • Samtliga patienter med Burkittlymfom bör få dosintensiv behandling inkluderande CNS-profylax. De regimer som rekommenderas i första hand är: 
  • BFM 2004 (barnlymfomprotokoll – förordas främst för patienter ≤50 år) 
  • Hyper-CVAD (80)
  • Dosjusterad EPOCH – främst för patienter >50 år (81) 

Dessa regimer bör ges med tillägg av rituximab (++) i samband med varje cykel (82).

 

Ovanstående regimer rekommenderas även för högmalignt B-cellslymfom med MYC och BCL2 eller BCL6 rearrangemang (se Kapitel 6.3). Randomiserade studier för vuxna patienter med Burkittlymfom saknas. Vid >25 % lymfomceller i benmärg klassificeras sjukdomen som Burkittleukemi, och behandling sker enligt Nationellt vårdprogram för ALL.

P.g.a. stor risk för tumörlyssyndrom bör i de flesta fall förbehandling med steroider +/- cyklofosfamid ges, samt tumörlysbehandling enligt lokala principer. 

Dosjusterad EPOCH har tidvis varit svårt att administrera polikliniskt, då tillgången till etoposidfosfat varit begränsad. I denna situation får behandlingen ges med skifte av etoposidinfusion dagligen, eller i sista hand ersättas av R-CHOEP-14.

Ovanstående regimer används beroende av lokala traditioner och förekomst av komplicerande sjukdomar. Behandlingsschemat vid BFM 2004 bestäms efter riskgruppering enligt BFM (83). 

10.3.1 Riskgruppering enligt BFM (stadium enligt St Jude)

  • R1 Komplett resektion
  • R2 Stadium I + II, Stadium III och LD <2 x nv*
  • R3 Stadium III och LDH >2 x nv – <4 x nv
         eller Stadium IV/B-ALL och LD <4 x nv
  • R4 Stadium III/IV/B-ALL och LD >4 x nv

*nv: övre normalvärdesgränsen för S-LD.

10.3.2 Behandlingsschema för BFM 2004

  • R1: A4 B4
  • R2: V A4 B4 A4 B4
  • R3: V AA24 BB24 CC AA24 BB24
  • R4: V AA24 BB24 CC AA24 BB24 CC 

Schemat modifieras vid primärt mediastinal lokalisation och vid CNS-engagemang primärt.

 

10.4 HIV-associerat B-cellslymfom

Rekommendationer

DLBCL eller Burkitt-lymfom i samband med välkontrollerad HIV-infektion bör behandlas enligt respektive entitet utan HIV, se ovan. 

Vid nyupptäckt eller okontrollerad HIV: överväg sc-EPOCH-RR (84). 

Huruvida antiviral behandling ska fortgå under cytostatikabehandling är inte klarlagt.

Vid låga CD4-nivåer, <50, är evidensläget oklart avseende val av behandling, inklusive värdet av rituximab. I en randomiserad studie noterades högre grad av respons, men ingen förbättring av överlevnad med tillägg av rituximab till CHOP-21, troligen till följd av ökat antal infektioner, men denna studie utfördes under tidsperioden innan effektiv antiviral behandling fanns tillgänglig (85). 

10.5 Primärt CNS lymfom

10.5.1 Primärbehandling för yngre patienter

Detta avser patienter upp till ca 70 år. Den enskilt viktigaste drogen vid CNS-lymfom är högdos metotrexat (++++). I övrigt finns lite evidens eller konsensus för behandling av CNS-lymfom. Nedanstående riktlinjer baseras på ett flertal, olika, ej direkt jämförande studier, och klinisk erfarenhet i Sverige. Inför behandlingsstart bör också alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.

 Primärbehandling innefattar induktion, samt högdosbehandling med autologt stamcellsstöd, och därefter kan underhållsbehandling övervägas. 

Ett av nedanstående alternativ används som induktionsbehandling. Det finns ingen evidens för att rekommendera det ena alternativet före det andra. Valet avgörs av lokala traditioner och vad som anses mest gynnsamt för patienten.

En förutsättning för att ge nedanstående behandlingar är god njurfunktion (kreatinin-clearance >50 ml/min).

10.5.1.1 Induktion

A. MATRIX 

  • Rituximab 375 mg/m2 i v, dag 0 och 5
  • Metotrexat 3,5 g/m2 givet på 3 timmar, med kalciumfolinatrescue, dag 1
  • Cytarabin 2 g/m2 givet på 1 timme x 2/d, dag 2+3
  • Thiotepa 30 mg/m2 givet på 15 min, dag 4
  • G-CSF ges som understödjande behandling

I protokollet för MATRIX ingår också rituximab dag -5, vilket i praktiken är svårt att genomföra. Vi har därför modifierat detta till dag 0 och 5.

Behandlingen ges med 3 veckors cykelintervall (86)(+++), totalt 4 cykler. Stamcellsskörd efter cykel 3. Cykel 3 startas på en torsdag, dubbel dos G-CSF fr o m dag 6, skörd dag 12. 

MR görs före behandlingsstart, efter 2 och 4 cykler och 3 månader efter högdosbehandling. 

Viktigt är vid denna regim att det finns resurser och rutiner för tät monitorering av blodvärden under neutropen fas.

B. R-MPV 

  • Rituximab 375 mg/m2 i v, cykel 1-3, dag 1+8
  • Vincristin 1,4 mg/m2 maxdos 2,8 mg cykel 1-3, dag 1
  • Metotrexat 3,5 g/m2 givet på 3 timmar, dag 1
  • Procarbazine 100 mg/m2 cykel 1,3,5 (7) dag 1-7)

Behandlingen ges i 5-7 cykler, 5 cykler om CR uppnåtts vid denna tidpunkt. Cykelintervall 14 dagar (87)(+++).

Ev it metotrexat 12 mg dag 8 – endast vid lymfomceller i likvor. Ges tills likvor är fri från lymfomceller. 

Stamcellsskörd enligt lokala rutiner med R-MPV som mobilisering efter cykel utan procarbazin. G-CSF ges i dubbel dos fr o m dag 8, skörd dag 11-12.

MR görs före behandlingsstart, efter 2 och 5 cykler, och i förekommande fall efter 7 cykler samt 3 månader efter högdosbehandling.

10.5.1.2 För patienter med PR eller CR efter induktion:  

Högdosbehandling med autologt stamcellsstöd(88)(+++)

  • BCNU/thiotepa (BCNU 400 mg/m2 dag - 6, thiotepa 5 mg/kg x 2 dag -5 och -4)
  • Patienter med engagemang av glaskropp/retina bör erhålla tillägg av strålbehandling mot hela ögonbulben, 1,8 Gy till 23,4 Gy 

För patienter som inte kan genomföra högdosbehandling ges konsoliderande strålbehandling, till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben (WBRT), 1,8 Gy till 23,4 Gy

10.5.1.3 Underhållsbehandling:

Påbörjas tidigast 2 månader efter högdosbehandling.

  • Temozolomid 150 mg/m2 dag 1-5, behandlingscykel 28 dagar, 12 månaders behandling (+).

10.5.2 Primärbehandling för patienter som anses tåla metotrexat men ej högdosbehandling med autologt stamcellsstöd

Detta avser patienter med kreatinin-clearance >50 ml/min), men som p g a annan samsjuklighet och/eller ålder (>ca 70 år) inte bedöms kunna tolerera högdosbehandling.

R-MPV x 5+AraC x 2 + strålbehandling (+++)

  • R-MPV x 5 enligt ovan
  • För sköra patienter kan prokarbazin och vinkristin uteslutas ur regimen
  • Detta efterföljs av Cytarabin 3 gram/m2 (max 6 gram), vid ålder >70 år: 2 gram/m2 (max 4 g) iv givet på 3 tim x 1 dag 1-2, 2 kurer med 3 veckors mellanrum. G-CSF-stöd rekommenderas, dag 6 – max dag 12
  • Därefter strålbehandling, hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben (WBRT), 1,8 Gy till 23,4 Gy(89). 
  • OBS!: Patienter med engagemang av glaskropp/retina bör erhålla tillägg av strålbehandling mot hela ögonbulben.
  • Underhållsbehandling med Temozolomid 150 mg/m2 dag 1-5, behandlingscykel 28 dagar, 12 månaders behandling

10.5.3 Primärbehandling för patienter som ej anses tåla högdos metotrexat

  • Detta inkluderar patienter >70 år med njurfunktionsnedsättning eller annan samsjuklighet
  • Två kurer temozolomid 300 mg/m2 dagligen per os i 3 dagar med 14 dagars mellanrum + 3 x rituximab 375 mg/m2 (Dos 1 och 2 ges dag 1 i temozolomid-kurerna och dos 3 före start av strålbehandlingen)(+). 
  • Därefter WBRT 1,8 Gy/fraktion till 28,8 Gy och samtidigt temozolomid 75 mg/m2 x 1 dagligen, även de dagar patienten inte får strålbehandling (lördag och söndag). 
  • Efter WBRT ges underhållsbehandling med temozolomid 150 mg/m2 dag 1-5 , 28 dagars cykel, till progress (max 12 månader).

9.6 Att tänka på vid behandling av CNS-lymfom

  • Steroider ges ofta tidigt i förloppet som symtomlindring. I första hand rekommenderas dexametason då det anses ha bättre CNS-penetration. Steroider ska trappas ned så fort som symtom tillåter och bör om möjligt vara uttrappade till cykel 2.
  • Tänk på pneumocystisprofylax. Utsättes i samband med metotrexatbehandling.
  • Viktigt med regionala riktlinjer för hantering av metotrexatutsöndring.
  • Vid mer intensiva regimer såsom MATRIX krävs resurser och rutiner för monitorering av blodvärden under neutropen fas.
  • För patienter med PCNSL ska information till patient och anhörig ges avseende bilkörningsförbud.
  • Neurorehabilitering är ofta nödvändigt vid PCNSL och bör sättas in tidigt i sjukdomsförloppet. 
  • Multidisciplinärt omhändertaganade är önskvärt; sjukgymnast, arbetsterapeut, logoped, psykolog, kurator.