MENY

Gällande vårdprogram urinblåsa, njurbäcken, urinledare och urinrör

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-10

4. Makrohematuri och etiologi

Rekommendationer

Välgrundad misstanke om urotelial cancer föreligger vid makroskopisk hematuri (vid ett eller flera tillfällen) hos individer äldre än 50 år (infört i SVF år 2018). Patienter med välgrundad misstanke ska utredas enligt standardiserat vårdförlopp.

Tidig diagnos kan minska risken att avlida till följd av blåscancersjukdom (⊕⊕⊕).

4.1 Utredning av makrohematuri

Prevalensen av makroskopisk hematuri i primärvård varierar från 250–500 fall per 100 000 invånare i utländska studier (1,2), och 5–30 procent visade sig få en cancerdiagnos inom tre år. I en populationsbaserad studie från Västsverige remitterades cirka 100 per 100 000 invånare och år till urolog (3). Det var alltså bara en minoritet som gick till utredning, och av de som utreddes var den vanligaste maligna diagnosen blåscancer som förelåg i 27 procent av fallen. Motsvarande andel i en svensk studie var 13 procent hos patienter över 50 år, där ytterligare 4 procent diagnosticerades med annan urinvägscancer och 38 procent med bakomliggande benigna orsaker till makrohematurin (4). Sambandet mellan makroskopisk hematuri och blåscancer är därmed starkare än mellan något annat isolerat alarmsymtom och en specifik cancerdiagnos.

Utredning av makroskopisk hematuri innefattar cystoskopi, i dag nästan alltid utförd med flexibelt endoskop samt CT-urografi. I de fall en blåstumör påvisas vid CT-urografin kan patienten direkt planeras för en transuretral resektion i narkos. Ofta kan blåstumörer diagnosticeras med CT förutsatt att blåsan är välfylld (5). Detta innebar i en studie av patienter med makrohematuri att 17 procent av cystoskopierna inte behövde utföras (6).

I den västsvenska undersökningen hade ytterligare 9 procent av patienterna med makrohematuri andra maligna åkommor såsom njurcancer, tumör i njurbäcken eller uretär eller prostatacancer. Rektalpalpation bör således också ingå vid utredning av makrohematuri för att identifiera individer med en bakomliggande avancerad prostatacancer som orsak till makrohematurin, medan värdet av PSA-testning i denna population är oklart (7). Hos bara 21 procent av patienterna förelåg normalt utredningsfynd (4,8).

Bland patienter med antikoagulation finns en något högre andel med negativ hematuriutredning, men patientgruppen måste ändå utredas mot bakgrund av att en av fyra patienter har en bakomliggande tumörsjukdom (9). Ju högre ålder, desto vanligare är tumörfynd vid utredning av makrohematuri (3), medan barn och unga vuxna oftast har benigna fynd vid hematuriutredning. I en dansk populationsbaserad studie diagnosticerades mer än 30 procent av patienter över 80 års ålder med urinvägscancer vid makrohematuriutredning (10). Den kliniska situationen (patientens ålder, klinik som vid hemorragisk cystit och frånvaro av rökning) får därmed avgöra omfattningen av utredningen hos yngre patienter (under 50 år), och cystoskopi kan hos de yngre reserveras för de med upprepad makroskopisk hematuri. Det finns vidare icke populationsbaserad data som visar att risken för urologisk cancer vid makrohematuri med positiv urinodling är nästan lika stor som vid negativ odling (20 respektive 24 procent av inremitterade patienter) (11). Kunskapsläget är inte helt klart, men svenska populationsbaserade SVF-data visar 12 procent för patienter med bakteriuri (patienter över 40 år enligt kriterierna i 2015 års SVF) (12). 

Vid upprepad hematuri hos individer utan fynd vid fullständig hematuriutredning är risken för tumörsjukdom stor vid förnyad utredning. I en dansk studie med fem års uppföljning diagnosticerades 18 procent av patienterna med urologisk cancer (13). Multipla återkommande hematurier hos individer med riskfaktorer för blåscancer (t.ex. rökning, hög ålder) bör leda till upprepad hematuriutredning. Eftergranskning av bilddiagnostiskt material kan vara av värde.

4.2 Diagnostisk fördröjning

När det gäller urinblåsecancer, där uppskattningsvis 75 procent av patienterna har hematuri som debutsymtom (14), finns ofta en betydande fördröjning till diagnos jämfört med andra tumörformer (15). I en dansk populationsbaserad studie var fördröjningen till blåscancerdiagnos längre än för någon annan tumörform (16), med i median 134 dagar från symtom till diagnos. Här utgjorde ”patient's delay” i median bara 14 dagar (IQR 0–28 dagar). Det finns också populationsbaserade data från USA som visar att kvinnor med hematuri drabbas av längre fördröjning innan urologisk utredning genomförs jämfört med män (16). Lång diagnostisk fördröjning korresponderar också väl med svenska data för invasiv blåscancer, där den diagnostiska fördröjningen i ett populationsbaserat material var 144 dagar i median (17).

I det nationella urinblåsecancerregistret, som sedan 1997 registrerat alla nya fall med blåscancer i Sverige, finns uppgifter om diagnostisk fördröjning fr.o.m. 2005. Det framkommer ur registret att de patienter som sökte vård själva, sannolikt oftast via akutmottagningen, år 2009–2010 hade en betydligt kortare fördröjning till diagnos jämfört med de patienter som remitterades till urologmottagningen. I median dröjde det 19 dagar (IQR 4–48, n = 656) till diagnos för de patienter som sökte direkt på urologmottagningen jämfört med i median 43 dagar (IQR 28–68, n = 3 447) för de patienter som remitterades för utredning (17). Att hänvisa patienter med makrohematuri över 50 års ålder direkt till urologisk enhet kortar ledtiden till diagnos, minskar antalet kontakter med sjukvården och är hälsoekonomiskt fördelaktigt (4). Trots detta hänvisar 1177 fortfarande patienter med makrohematuri till primärvården.

Principiellt gäller att ju tidigare en cancersjukdom diagnostiseras, desto mindre är risken att tumören är spridd, och därmed är chansen för bot större. Detta gäller också för blåscancer, där man i en tidig studie kunde se att treårsöverlevnaden vid urinblåsecancer minskade från 60 procent till 25 procent om behandlingen försenades mer än 4 veckor efter hematuridebut (18). I en stor prospektiv studie av olika typer av fördröjning sågs en försämrad femårsöverlevnad hos de patienter som hade mer än 14 dagars fördröjning från symtomdebut till kontakt med urolog (19). Försämrad sjukdomsspecifik överlevnad har också bekräftats i en större studie där justering för tumörstadium och grad gjordes, där effekten av fördröjd diagnos på överlevnad var störst vid tidiga tumörstadier (20). Dessa fynd ses trots svårigheter med denna typ av retrospektiva studier, där större och snabbväxande tumörer kan ge mer uttalade symtom och därför selekteras till en snabbare handläggning jämfört med mindre och beskedligare tumörer.

Det är uppenbart att patienter med makroskopisk hematuri omedelbart ska remitteras för cystoskopi och CT-urografi, eftersom detta isolerade alarmsymtom är bland de som har högst positivt prediktivt värde av samtliga alarmsymtom för cancer (21).

Referenser

  1. Jones R, Latinovic R, Charlton J, Gulliford MC. Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary care: cohort study using General Practice Research Database. BMJ 2007;334: 1040
  2. Bruyninckx R, Buntinx F, Aertgeerts B, Van Casteren V. The diagnostic value of macroscopic haematuria for the diagnosis of urological cancer in general practice. Br J Gen Pract 2003;53: 31-5
  3. Hedelin H, Boman H, Holmang S. [When is it meaningful to investigate hematuria? Macroscopic hematuria--investigate always. Microscopic hematuria--symptoms and age decide].Lakartidningen 2001;98: 5498-500, 5503
  4. Liedberg F, Gerdtham U, Gralén K et al. Fast-track access to urologic care for patients with macroscopic haematuria is efficient and cost-effective: results from a prospective intervention study. Br J Cancer 2016;115: 770-5
  5. Helenius M, Brekkan E, Dahlman P et al. Bladder cancer detection in patients with gross hematuria: Computed tomography urography with enhancement-triggered scan versus flexible cystoscopy. Scand J Urol 2015;20: 1-5
  6. Blick CG, Nazir SA, Mallett S et al. Evaluation of diagnostic strategies for bladder cancer using computed tomography (CT) urography, flexible cystoscopy and voided urine cytology: results for 778 patients from a hospital haematuria clinic. BJU Int 2012;110: 84-94
  7. Bromage SJ, Napier-Hemy RD, Payne SR et al. The use of prostate-specific antigen testing in men presenting with hematuria. BJU Int 2006;98: 1221-24
  8. Boman H, Hedelin H, Holmang S. The results of routine evaluation of adult patients with haematuria analysed according to referral form information with 2-year follow-up. Scand J Urol Nephrol 2001;35: 497-501
  9. Avidor Y, Nadu A, Matzkin H. Clinical significance of gross hematuria and its evaluation in patients receiving anticoagulant and aspirin treatment. Urology 2000;55: 22-4
  10. Elmussareh M, Young M, Ordell Sundelin M et al. Outcomes of haematuria referrals: two-year data from a single large university hospital in Denmark. Scand J Urol 2017;51: 282-289
  11. Vasdev N, Thorpe AC. Should the presence of a culture positive urinary tract infection exclude patients from rapid evaluation hematuria protocols? Urol Oncol 2013;31: 909-13
  12. Nilbert M, Bläckberg M, Ceberg J et al. Diagnostic pathway efficacy for urinary tract cancer: population-based outcome of standardized evaluation for macroscopic haematuria. Scand J Urol 2018;52: 237-243
  13. Rasmussen OO, Andersen J, Olesen E et al. Recurrent unexplained haematuria and risk of urological cancer. A follow-up study. Scand J Urol Nephrol 1988;22: 335-7
  14. Mansson A, Anderson H, Colleen S. Time lag to diagnosis of bladder cancer--influence of psychosocial parameters and level of health-care provision. Scand J Urol Nephrol 1993;27: 363-9
  15. Hansen RP, Vedsted P, Sokolowski I et al. Time intervals from first symptom to treatment of cancer: a cohort study of 2,212 newly diagnosed cancer patients. BMC Health Serv Res 2011;11: 284
  16. Garg T, Pinheiro LC, Atoria CL, et al. Gender disparities in hematuria evaluation and bladder cancer diagnosis: a population based analysis. J Urol 2014;192: 1072-7
  17. Liedberg F, Anderson H, Mansson A et al. Diagnostic delay and prognosis in invasive bladder cancer. Scand J Urol Nephrol 2003;37: 396-400
  18. Wallace DM, Harris DL. Delay in Treating Bladder Tumours. 1965;2: 332-4
  19. Wallace DM, Bryan RT, Dunn JA et al. Delay and survival in bladder cancer. BJU Int 2002;89: 868-78
  20. Hollenbeck BK, Dunn RL, Ye Z et al. Delays in diagnosis and bladder cancer mortality. Cancer 2010;116: 5235-42
  21. Shapley M, Mansell F, Jordan JL et al. Positive predictive values of ≥ 5% in primary care for cancer: systematic review. Br J Gen Pract 2010;578: e366-77

4.3 Etiologi

Risken för urinblåsecancer ökar vid rökning och korrelerar med antalet år som rökare och mängden konsumerade cigaretter/tobak (1), där även passiv rökning ger en ökad risk. Efter rökstopp kvarstår en ökad risk som dock avtar med tiden (2). Man beräknar att 50–65 procent av blåscancer bland män är orsakad av rökning. Hos kvinnor med blåscancer har rökning blivit en vanligare orsak och den orsakar i dag cirka 50 procent av fallen (3).

Inom vissa yrkesgrupper finns en ökad risk för urotelial cancer (4). Exponering för aromatiska aminer (t.ex. beta-naftylamin, 4-aminobifenyl och benzidin) medför en ökad risk. Dessa substanser finns bl.a. i vissa färgämnen och kan förekomma inom kemisk industri samt inom bearbetning av gummi, textil och läder. Likaså kan exponering för förbränningsgaser medföra en ökad risk.

Hereditet för blåscancer är inte säkert dokumenterad annat än i cancersyndrom (se Urotelial cancer vid Lynchs syndrom); däremot förekommer en genetiskt ökad känslighet för vissa karcinogener (5). Genetiska skillnader i enzymatisk aktivitet (t.ex. NAT2 och GSTM1) kan påverka produktion och nedbrytning av karcinogena substanser, vilket också kan öka respektive minska risken för att utveckla cancer. Exempelvis har s.k. snabba acetylerare en minskad risk att utveckla cancer medan s.k. långsamma acetylerare har en ökad risk (6).

Patienter som tidigare har fått strålbehandling mot bäckenområdet (7) och patienter som har behandlats med vissa cytostatika (8) har en ökad risk för att få blåscancer. Cyklofosfamid (Sendoxan) har en karcinogen metabolit, akrolein, som vid långvarig exponering kan orsaka blåscancer. Denna risk kan minskas genom en hög urinproduktion och medicinering med mercaptometansulfat (Mesna), en substans som detoxifierar karcinogenet. Långvarigt bruk av fenacetin, ett tidigare vanligt analgetikum, har kopplats till en ökad risk för njurbäckencancer.

Vad gäller dietära faktorer är situationen kontroversiell. Det har hävdats att intag av frukt och grönsaker skulle minska risken medan s.k. transfetter skulle öka den. Detta kan i dag inte anses vara evidensbaserat.

Ytterligare riskfaktorer för urinvägscancer anses kroniska retningstillstånd utgöra, exempelvis sekundärt till kronisk kateteravlastning, konkrement och återkommande infektioner. Detta är dock inte dokumenterat i prospektiva studier.

Schistosomiasis (bilharzia) är en parasitsjukdom som kan manifesteras i blåsan och som leder till ökad risk för i första hand skivepitelcancer men även urotelial cancer (9).

Referenser

1. Brennan P, Bogillot O, Cordier S, et al. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 case-controlled studies. Int J Cancer 2000;86: 289-94

2. Gandini S, Botteri E, Iodice S, et al. Tobacco smokingand cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 2008;122: 155-64

3. Freedman ND, Silverman DT, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Abnet CC. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA 2011;17: 737-45

4. Pashos CL, Botteman MF, Laskin BL, et al. Bladder cancer: epidemiology, diagnosis and management. Cancer Pract 2002; 10: 311-22

5. Hazra A, Gu J, Wu X: Genetic suceptibility to bladder cancer In: Textbook of bladder cancer. Edited by SP Lerner, MP Schoenberg and CN Sternberg. Oxford: Tayler and Francis 2006;pp 2-36

6. García-Closas M, Malats N, Silverman D, Dosemeci M, Kogevinas M, Hein DW et al. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005;366: 649-59

7. Nieder AM, Porter MP, Soloway MS. Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer: a population based cohort study. J Urol 2008;180: 2005-10

8. Monach PA, Arnold ML, Merkel PA. Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data driven review. Arthritis Rheum 2010;62: 9-21

9. Zaghloul MS, Gouda I. Schistosomiasis and bladder cancer: similarities and differences from urothelial cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2012;12: 753-63