MENY

Gällande vårdprogram analcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-12-07.

12. Primärbehandling

Sammanfattning

Sammanfattning

  • Vid lokaliserad analcancer är strålbehandling i kombination med cytostatika
    (5-FU/Mitomycin C=FUMI) förstahandsvalet.
    (Evidensgrad ++++). 
  • Slutdosen till primärtumör styrs av stadium; 54 Gy till tumörer < 4 cm och 58 Gy till tumörer ≥ 4 cm eller vid lymfkörtelmetastasering.
    (Evidensgrad +++).
  • Elektiv lymfkörtelbestrålning ska ges.
    (Evidensgrad +++).
  • Strålbehandlingen bör ges med IMRT- eller VMAT-teknik för att reducera stråldosen till normalvävnad.
    (Evidensgrad +++). 
  • Strålbehandlingen ges med 1,8–2,0 Gy per fraktion, alternativt med simultant integrerad boost.
    (Evidensgrad ++).
  • Paus under strålbehandlingen bör undvikas.
    (Evidensgrad ++). 
  • Akuta biverkningar är ofta uttalade och behöver kontrolleras varje vecka under behandlingen.
    (Evidensgrad ++). 
  • Primär kirurgi kan vara acceptabelt vid små perianala tumörer, men vid tveksam radikalitet rekommenderas kompletterande radiokemoterapi.
    (Evidensgrad +++). 

12.1 Bakgrund

Länge var kirurgi den enda behandlingen för analcancer. På 1970-talet introducerade Nigro et al (30, 31) strålbehandling kombinerat med 5-fluorouracil (5-FU) och mitomycin C (=FUMI) som preoperativ behandling i syfte att förbättra det kirurgiska resultatet. Snart visade det sig att de flesta av patienterna var tumörfria vid operation. Långtidsresultat visade också att sjukdomsfri överlevnad med detta koncept var bättre än med den tidigare standardbehandlingen rektumamputation och permanent stomi. Det finns inga randomiserade studier som jämför kirurgi med radiokemoterapi.

Sedan dess har randomiserade studier visat att radiokemoterapi är bättre än enbart strålning (32), att FUMI är bättre än enbart 5-FU (33, 34), att cisplatin inte är bättre än mitomycin C (35, 36) och att neoadjuvant (35, 37) eller adjuvant (36) cytostatika inte förbättrar resultaten. Därför är radiokemoterapi med FUMI allmänt betraktat som standardbehandling av analcancer.

Prognosen är relativt god för patienter med lokaliserad analcancer som får adekvat behandling med radiokemoterapi, med en recidivfri 3-årsöverlevnad på 65–75 % och en totalöverlevnad efter 3 år på 75–85 % (23, 35, 36). Stor primärtumör, lymfkörtelmetastasering, fjärrmetastasering, manligt kön och nedsatt allmäntillstånd är alla oberoende faktorer som är associerade med sämre prognos (23, 38-41).

Beträffande hiv-positiva patienter med analcancer visar flertalet studier att prognosen är jämförbar med den hos hiv-negativa analcancerpatienter (21). Huruvida HAART påverkar utfallet av radiokemoterapin är ännu oklart. Enl. NCCN guidelines bör patienter med analcancer som tidig manifestation av hiv/AIDS (framför allt vid CD4-nivåer > 200/mm3) erhålla samma behandling som hiv-negativa patienter (21). 

Cytostatika givet samtidigt med strålbehandling förstärker alltså den antitumorala effekten men gör samtidigt att de akuta biverkningarna ökar. Risken för oönskade seneffekter efter strålbehandling är relaterade till den givna dosen. Det är oklart om tillägget av cytostatika till strålning ökar risken för seneffekter.

Kirurgi är fortfarande ett behandlingsalternativ i vissa situationer, se avsnitt 12.2.  

12.2 Val av behandling

Stadieindelning sker på MDK, vilket utmynnar i en övergripande behandlingsrekommendation (tabell 2). Behandlingsbeslutet fattas av behandlande läkare (onkolog eller kirurg) tillsammans med patienten, med beaktande av personens allmäntillstånd, komorbiditet och preferenser. 

De flesta patienter är aktuella för kurativt syftande radiokemoterapi, även de i hög ålder, förutsatt att komorbiditeten är begränsad. Individuell handläggning rekommenderas för mycket sköra patienter med kort förväntad överlevnad (avsnitt 12.3.8) och för patienter med samtidig fjärrmetastasering (avsnitt 12.3.9).

Lokal tumörkontroll bör vara ett syfte i sig eftersom okontrollerad tumörväxt i analregionen är förenad med svåra symtom såsom smärtor, blödningar, sekretion och avföringsobstruktion. 

Kirurgi kan vara aktuellt vid olika situationer;

    1. vid primär resektion av liten perianal tumör (avsnitt 12.4.1)
    2. vid residualtumör eller lokalrecidiv efter radiokemoterapi (avsnitt 14.1)
    3. när strålbehandling till kurativa doser inte är möjlig på grund av tidigare bestrålning (avsnitt 12.4.1).

Behandling av AIN avhandlas separat (avsnitt 12.5).

Följande tabell med specificerade behandlingsscheman för radiokemoterapi kan användas som en lathund. Detaljer avseende strålbehandling, cytostatika och kirurgi redovisas under respektive behandlingsmodalitet.

Tabell 2. Översiktliga behandlingsrekommendationer.

Tumörstadium

Behandlingsrekommendation

Anpassning av behandling

Vid återfall eller kvarvarande tumör

T1N0M0

enbart perianalt

Lokal excision om radikalt ingrepp som inte påverkar sfinktern är möjligt

 

 

 

Vid kontraindikation mot cytostatika:

Enbart strålbehandling

 

Om lokoregionalt:

Salvagekirurgi

Efter R0-resektion:

Överväg radiokemoterapi enl.

Behandlingsschema A
alternativt expektans

 

Efter R1/R2-resektion:

Radiokemoterapi enl.

Behandlingsschema B

T1–T2 (< 4 cm) N0 M0

Radiokemoterapi

Behandlingsschema B

Endast vid absolut kontraindikation mot cytostatika:

Enbart strålbehandling

T2 (> 4 cm) –T4 N0-3 M0

Radiokemoterapi

Behandlingsschema C

T1-4N0-3M1

Radiokemoterapi för lokal kontroll

Behandlingsschema B
eller C

alt. individualiserad behandling

Vid begränsad lever- lungmetastasering:

Överväg metastaskirurgi

Vid mer omfattande spridning:

Palliativ cytostatika

 

 

12.3 Radiokemoterapi

Radiokemoterapi innebär att strålbehandling och cytostatika ges samtidigt. Syftet är att eliminera primärtumören och lymfkörtelmetastaser samt eventuell mikroskopisk sjukdom i angränsande lymfkörtlar. Behandlingen ges 5 dagar/vecka i 4–6 veckor beroende på behandlingsschema. Man bör eftersträva så få avbrott som möjligt eftersom behandlingsuppehåll har visat sig försämra resultaten.

12.3.1 Strålbehandlingens doser

Internationellt råder ingen absolut konsensus kring dosnivåer men några generella drag kan ses i riktlinjer och vårdprogram. Vid T1N0-sjukdom rekommenderas slutdoser kring 45–50 Gy, även om vissa studier tyder på att doser kring 30 Gy med samtidig cytostatika kan räcka vid små tumörer (30, 42). Vid stadium T2-T3N0 rekommenderas doser kring 50–55 Gy och mot T4N0/alla N+ rekommenderas 55–60 Gy mot primärtumör. I allmänhet anses lymfkörtelmetastaser vara mer strålkänsliga än primärtumören och behandlas med något lägre doser. 

Stråldoserna mot adjuvanta lymfkörtlar varierar mellan 30 och 46 Gy i olika studier och protokoll, men är generellt högre i Norden än i exempelvis USA och Storbritannien (14, 43).

 I de nordiska riktlinjerna från 2000 (NOAC) rekommenderades mot adjuvanta lymfkörtlar 42 Gy vid stadium T1-2N0 (i kombination med en cykel FUMI) och 46 Gy vid mer avancerat tumörstadium eller om man inte samtidigt gav cytostatika. 

I RTOG 98-11 gavs 30,6 Gy och 36 Gy adjuvant mot bäckenkörtlar respektive ljumskar med en rapporterad regional recidivfrekvens på 6 % efter medianuppföljning på 2,5 år (35). I ACT II-studien gavs 30,6 Gy till både bäcken och ljumskar adjuvant. Lokoregionalt recidivmönster är ännu inte redovisat (36). Flera andra retrospektiva studier har visat låg recidivrisk efter 30–36 Gy adjuvant lymfkörteldos (36, 44-47). I de nuvarande brittiska riktlinjerna rekommenderas en totaldos till adjuvanta volymer på 40 Gy på 28 fraktioner, dvs. 1,43 Gy per fraktion (43). 

De stråldoser som rekommenderas i föreliggande vårdprogram baseras på en sammanvägd bedömning utifrån publicerade data och erfarenheter från behandling enligt de tidigare nordiska riktlinjerna. 

I flertalet studier har man gett strålbehandlingen med 1,8–2,0 Gy per fraktion och ”shrinking field”-teknik, dvs. först behandling av hela targetvolymen inkluderande adjuvanta lymfkörtlar och därefter boost mot primärtumör och eventuella körtelmetastaser. Ett annat sätt att fraktionera sin behandling är att använda s.k. simultan integrerad boost (SIB), där alla target-volymer får samma antal fraktioner, men man ger olika fraktionsdos i primärtumör, körtelmetastaser respektive adjuvanta lymfkörtlar. Det finns inga kontrollerade studier som jämför olika

12.3.2 Behandlingsteknik

Strålbehandlingen av analcancer bör ges med intensitetsmodulerad teknik (IMRT). Man kan därmed minska volymerna av normalvävnad som får höga stråldoser, med syfte att reducera de akuta biverkningarna. Detta ökar möjligheterna att genomföra den ordinerade behandlingen utan onödiga uppehåll. Reduktionen av stråldos till riskorganen i bäckenet ger sannolikt också färre senbiverkningar.

12.3.3 Cytostatika

I dag är FUMI givet samtidigt med strålning, en allmänt accepterad standardbehandling av analcancer. Olika doseringsscheman används dock på olika ställen i världen. I Nigros initiala schema gavs mitomycin C 15 mg/m2 dag 1 (31).

I de brittiska ACT-studierna användes en mitomycin C-dos på 12 mg/m2 dag 1 (33, 36). På grund av den höga frekvensen av neutropena infektioner gavs profylaktiskt ciprofloxacin i dosen 250 mg x 2 under större delen av ACT II-studien där de flesta patienterna behandlades med konventionell 3D-teknik (36). I Nordamerika har två mitomycin C-doser om 10 mg/m2 dag 1 och 29 tillämpats, liksom i Norden.

5-FU som infusion har allmänt givits i dosen 1 000 mg/m2 och dygn dag 1–4 och dag 29–32. 

Internationellt har man alltså standardmässigt gett två cykler cytostatika, under strålbehandlingsvecka 1 respektive 5. Så har vi gjort även i Norden till de mer avancerade tumörerna (T2 > 4 cm-T4/N+), medan vi till mindre tumörer endast gett en cykel FUMI, under den första strålveckan. Detta är alltså ett avsteg från internationella riktlinjer, men resultaten med detta nordiska protokoll är fullt jämförbara med de senaste publicerade internationella studierna (23). Därför rekommenderar vi fortsatt en cykel FUMI till tidiga tumörer och två cykler till de mer avancerade (tabell 3).

Att ge två cykler i stället för bara en cykel FUMI ökar biverkningarna, framför allt om den andra cykeln innehåller mitomycin C. Strålenterit i kombination med neutropeni kan leda till svåra akuta komplikationer under de avslutande veckornas behandling. Därför kan man behöva dosreducera FUMI cykel 2. Profylaktiskt G-CSF har inte studerats vid radiokemoterapi av analcancer. Däremot finns en randomiserad studie på huvud-halscancer som visade sämre lokal kontroll med tillägg av G-CSF (48). Dessutom finns studier som talar för att G-CSF kan aggravera trombocytopeni (49) vid radiokemoterapi, möjligen medierat via minskad mobilisering av CD34+ celler (50). Därför rekommenderas inte profylaktiskt G-CSF vid radiokemoterapi av analcancer. I vissa studier har profylaktisk antobiotika använts (T. Ciprofloxacin 250 mg x 2 under hela behandlingsperioden (36, 51). Evidensen för detta är svag men kan övervägas på sköra patienter.

Ett alternativ till att ge 5-FU-infusion är att använda peroralt capecitabin i kombination med mitomycin C, där en fas II-studie och några kohortstudier har visat likvärdiga effekter som FUMI (52-54). Erfarenheterna av denna kombination är ännu begränsade i Sverige, men den finns med som ett rekommenderat alternativ i flera internationella riktlinjer. Man ger då capecitabin 825 mg/m2 x 2, samtliga stråldagar i kombination med mitomycin C enligt ovan.

Till patienter där man av någon anledning inte vill ge fluoropyrimidin (5-FU eller capecitabin), kan man överväga kombinationen cisplatin och mitomycin C tillsammans med strålbehandling (55), som i en liten randomiserad studie visat sig något mer toxiskt men minst lika effektivt som FUMI.

12.3.4 Behandlingsschema radiokemoterapi

Nedan (tabell 3) ges de rekommenderade doserna vid adjuvant indikation (A), tidig tumör (B) och mer avancerad sjukdom (C). De rekommenderade dosnivåerna innebär en praxisändring med lägre adjuvanta stråldoser än vad som vanligen använts i Sverige. Detta är baserat på internationella studier och riktlinjer, se avsnitt 12.3.1

I tabell 3 anges slutdoser i olika targetvolymer, givet med en fraktionsdos på 2 Gy sekventiellt, med krympning av strålfälten när adjuvanta volymer är färdigbehandlade. Alternativt kan man ge strålbehandlingen med 1,8 Gy-fraktioner eller använda SIB-teknik. I båda dessa alternativ blir det lägre fraktionsdos till riskorganen, medan slutdosen blir något högre än med 2 Gy-fraktioner. Det är oklart om detta påverkar risken för akuta respektive sena biverkningar och vårdprogramsgruppen tar inte ställning till vilket fraktioneringsschema man använder. I tabell 4 ges doseringsförslag med SIB-doser i de olika behandlingsschemata korrigerade med BED/EQD2 formalismen: EQD2=D∙(d+α/β)/(2+α/β) med α/β=10 Gy, dvs. utan korrektion för ev. skillnader i total behandlingstid. I behandlingsschema C finns två SIB-versioner; SIB 1 är normerad efter 2,0 Gy fraktionsdos i primärtumör medan SIB 2 är normerad efter identisk dosering i adjuvanta lymfkörtlar som i behandlingsschema B.

Tabell 3. Föreslagna stråldoser i de olika behandlingsschemana, vid konventionell fraktionering, det vill säga 2,0 Gy/fraktion.

 

Behandlingsschema A (T1 N0 M0 postoperativt)

40 Gy till lymfkörtelstationer i ljumskar bilateralt

44 Gy till analkanal och eventuellt operationsområde perianalt

1 FUMI

Behandlingsschema B (T1–2 (< 4 cm) N0 M0)

40 Gy till lymfkörtelstationer i ljumskar och lilla bäckenet

54 Gy till primärtumör

1 FUMI

Behandlingsschema C (T2 (> 4 cm)- T4/N+ M0)

40 Gy till lymfkörtelstationer i ljumskar och lilla bäckenet

50 Gy till lymfkörtelmetastaser < 4 cm i diameter

58 Gy till lymfkörtelmetastaser > 4 cm

58 Gy till primärtumör

2 FUMI

Tabell 4. Exempel på fraktioneringsscheman vid sekventiell strålbehandling respektive simultant integrerad boost (SIB). D=totaldos (Gy), d=fraktionsdos (Gy), n=antal fraktioner.

 

Behandlings-schema A

Behandlings-schema B

Behandlingsschema C

Stadium

T1N0M0
postop

T1–2 (< 4 cm) N0 M0

T2 (> 4 cm)-T4/N+M0

Teknik

Target

Sekv.
D/n
(d)

SIB
D/n
(d)

Sekv.
D/n
(d)

SIB
D/n
(d)

Sekv.
D/n
(d)

SIB 1
D/n
(d)

SIB 2
D/n
(d)

Primär-tumör

44.0/22

(2.00)

44.0/22

(2.00)

54.0/27

(2.00)

54.0/27

(2.00)

58.0/29

(2.00)

58.0/29

(2.00)

57.5/27

(2.13)

Lgl-met

> 4 cm

 

 

 

 

58.0/29

(2.00)

58.0/29

(2.00)

57.5/27

(2.13)

Lgl-met

< 4 cm

 

 

 

 

50.0/25

(2.00)

51.0/29

(1.76)

50.5/27

(1.87)

Adj lgl

Ljumskar

40.0/20

(2.00)

40.7/22

(1.85)

40.0/20

(2.00)

41.6/27

(1.54)

40.0/20

(2.00)

42.1/29

(1.45)

41.6/27

(1.54)

Adj lgl

Bäcken

 

 

40.0/20

(2.00)

41.6/27

(1.54)

40.0/20

(2.00)

42.1/29

(1.45)

41.6/27

(1.54)

Cyto-statika

FUMIx1

FUMIx1

FUMIx2

 

12.3.5 Strålbehandlingens volymer – targetritning

Strålningen riktas mot primärtumör, lymfkörtelmetastaser och elektiva lymfkörtelstationer som ligger i riskzonen för att innehålla mikroskopiska tumörhärdar. Vilka körtelstationer som inkluderas i strålområdet beror på primärtumörens storlek och lokalisation, där man tar hänsyn till lymfdränaget från olika delar av analregionen.

Det finns flera olika riktlinjer med förslag på targetritning av analcancer (56). Vårdprogramgruppens rekommendation är att i huvudsak följa den atlas som publicerats av Ng et al. ”Australasian Gastrointestinal Trial Group (AGITG) Contouring Atlas and Planning Guidelines for Intensity-Modulated Radiotherapy in Anorectal Cancer” (56), vilken ligger till grund för flera internationella riktlinjer. Nationella riktlinjer för strålbehandling av analcancer kommer också att utarbetas av Gastro-Onkologisk Förening (GOF).

Vid targetritning används begreppet Gross Tumor Volume (GTV) för makroskopisk tumör, både primärtumör och lymfkörtelmetastaser. Clinical Target Volume (CTV) innefattar GTV samt riskområdet för subklinisk spridning. Planning Target Volume (PTV) är en geometrisk volym som ska säkerställa att CTV med rimlig sannolikhet får den ordinerade dosen, med hänsyn tagen till patient- och organrörelser, anatomiska förändringar under behandlingen och osäkerheter vid patientuppläggning och fältinställning.

Nedan följer ett förslag till targetritningsschema:

GTVT: Primärtumör perianalt, i analkanal och/eller rektum, baserat på klinisk undersökning och bilddiagnostik

GTVN: Lymfkörtelmetastaser, enligt en sammanlagd bedömning av MR och PET/DT. Storlek större/mindre än 2 cm noteras

CTVT: GTVT + 10–15 mm isotrop expansion (tillägg runt hela volymen). Kring perianala tumörer kan en större expansion (2 cm) övervägas.

CTVN: GTVN + 5–10 mm isotrop expansion, beroende på storlek och utseende

CTVN (elektivt): Elektiva lymfkörtlar, där man ritar 5–10 mm runt aktuella blodkärl, enligt följande principer:

  • Presakrala, perirektala, obturatorius och iliaca interna lymfkörtlar: inkluderas förutom vid perianal tumör som inte engagerar analkanal.
  • Iliaca externa lymfkörtlar: inkluderas obligat vid T4-tumör som engagerar vagina, uterus, prostata eller urinblåsa, samt vid förekomst av lymfkörtelmetastaser i ljumskar. Kan dock inkluderas även i övriga fall.
  • Inguinala lymfkörtlar: inkluderas i alla fall förutom vid tumör som enbart är lokaliserad i rektum.
  • Fossa ischiorectalis: inkluderas om tumören växer in i extern sfinkter eller levatormuskel
  • Analöppningen: inkluderas alltid, med 2 cm marginal cirkumferentiellt och distalt.

Vid avsaknad av inväxt bör CTV inte ritas mer än 1 cm in i urinblåsa eller mer än 1 mm in i ben och muskler.

12.3.6 Riskorgan

Risken för bieffekter från de organ eller strukturer som exponeras för strålning är relaterad till absorberad dos och exponerad volym. Riskökningen påverkas också av miljö- och patientspecifika faktorer såsom rökning, komorbiditet eller genetisk känslighet. Det är oklart hur risken för de sena bieffekterna påverkas av annan samtidig behandling, exempelvis cytostatika. 

Det finns omfattande litteratur inom modellering av sambandet mellan dos, volym och akuta respektive sena biverkningar De framtagna modellerna, så kallade Normal Tissue Complication Probability diagram (NTCP) har hittills visat sig ha lågt prediktivt värde univariat (57). Med ökade möjligheter att väva in andra faktorer än absorberad dos och volym kan NTCP-modellerna komma att få en större användbarhet för prediktion i varje enskilt fall. 

Vid planering och genomförande av strålbehandling vid analcancer ska ansvarig strålbehandlingsenhet eftersträva en så optimal dosfördelning som möjligt. Definitionen av optimal dosfördelning vid analcancerbehandling baseras på publicerade modeller och kontinuerlig multidisciplinär diskussion. Detta vårdprogram innefattar inga specifika rekommendationer kring detta, ej heller ges några riktlinjer för sådan optimering. Istället hänvisas till ”GOF:s riktlinjer för strålbehandling av analcancer.”

12.3.7 Information till patienten

Patienten ska informeras om bakgrunden till den givna behandlingsrekommendationen. Inför behandlingsbeslutet bör patienten också ha fått muntlig och skriftlig information om risken för oönskade effekter av den föreslagna behandlingen, inklusive risken för långtidsbiverkningar. Inför behandlingsstart bör patienten informeras om vikten av att avstå från rökning, men även om vikten att upprätthålla god nutrition samt fysiskt aktivitet. Informationen bör vara både muntlig och skriftlig. Utifrån patientens önskemål informeras även närstående, som därmed ges möjlighet att involveras i patientens vård. Om patienten har minderåriga barn måste hänsyn till detta tas enligt Hälso- och sjukvårdslagen (HSL). Det innebär att barns behov av information, råd och stöd när förälder (eller annan vuxen som barnet varaktigt bor hos) insjuknar i svår sjukdom särskilt beaktas av hälso- och sjukvårdpersonal.

I vissa fall bör en avlastande stomi erbjudas innan radiokemoterapin börjar: om den anala tumören inkräktar på sfinkterns funktion i hög grad, har gett upphov till fistulering eller hotar passage av avföring. Patienten ska då också få information om att avlastning med stomi ökar chansen att genomföra hela den planerade behandlingen. Patienten bör även upplysas om den relativt höga andel av preterapeutiska stomier som inte reverseras efter genomgången behandling, dvs. som blir permanenta. Information om patientföreningar (ex ILCO) kan då vara av värde för patienten. 

12.3.8 Vid nedsatt AT eller hög komorbiditet

Enbart hög kronologisk ålder är ingen kontraindikation mot att ge radiokemoterapi. Däremot är hög biologisk ålder och annan sjuklighet faktorer som kan motivera reducerade doser av cytostatika och reducerade målvolymer vid strålbehandlingen. Hos patienter där cytostatika är kontraindicerat (exempelvis på grund av nyligen genomgången hjärtinfarkt eller svår njursvikt) men där allmäntillståndet i övrigt är acceptabelt, bör enbart strålning erbjudas med kurativ intention, till en totaldos av 60–64 Gy mot primärtumören, beroende på tumörens storlek och 46 Gy mot adjuvanta volymer. Vid kort förväntad överlevnad eller komorbiditet som omöjliggör 4–6 veckors radiokemoterapi kan man överväga en kortare palliativ strålbehandlingsserie för lokal kontroll, exempelvis 3 Gy x 10, 4 Gy x 10 eller 5 Gy x 5 till manifest tumör, och man avstår då rimligen från från elektiv lymfkörtelbestrålning.

12.3.9 Lokoregional behandling vid metastaserad sjukdom

Lokal kontroll är av yttersta vikt vid analcancer, även hos patienter med fjärrmetastasering (eller annan synkron cancer). Eftersom spridning utanför bäckenet av analcancer är relativt ovanligt finns inga kontrollerade studier att stödja sig emot när det gäller behandlingssekvenser. Därför får behandlingsförslagen utformas från fall till fall, baserat på tumörbördan lokalt respektive utbredningen av fjärrmetastaserna samt allmäntillståndet. Det är viktigt att behandlingsupplägget diskuteras på MDK. 

Patienter vars fjärrmetastaser bedöms kunna kontrolleras långvarigt med olika metoder, bör någon gång i behandlingssekvensen erbjudas radiokemoterapi enligt schema B eller C. Man kan då som konkommittant cytostatika välja att byta ut FUMI mot 5-FU/cisplatin, vilket sannolikt är effektivare mot metastatisk sjukdom och samtidigt väl beprövat i kombination med strålbehandling av analcancer. Ett behandlingsupplägg med inledande induktionsbehandling med 5-FU/platinum följt av radiokemoterapi följt av lokalbehandling av fjärrmetastaser kan övervägas. På det sättet kan man få en inledande generell sjukdomskontroll och samtidigt ett biologiskt test av sjukdomens behandlingsbarhet som kan påverka fortsatt behandlingsstrategi.

Patienter med fjärrmetastaser som inte är tillgängliga för kurativt syftande behandling, inleder förslagsvis med cytostatika (se avsnitt 14.3). Därefter ges individualiserad lokalbehandling med syfte att uppnå en god lokal kontroll även om det inte är möjligt att bota cancern. Vid gott allmäntillstånd kan man inleda radiokemoterapi enligt schema B eller C (tabell 2), där man bör överväga att avstå bestrålning av adjuvanta lymfkörtlar, samt med beredskap för att avbryta behandlingen vid uttalade biverkningar. Vid kort förväntad överlevnad kan man ge en kortare palliativ strålbehandlingsserie, se avsnitt 12.3.8

 

12.3.10 Brachyterapi

Analcancer lämpar sig väl för brachyterapi då tumören som regel är lätt att palpera och kan implanteras med hög tillförlitlighet. Stråldosen till omgivande normalvävnad kan därmed minimeras. En begränsande faktor är dock att brachyterapi av analcancer bara kan ges mot relativt små tumörer, som engagerar mindre än halva cirkumferensen.

Brachyterapi kan ges med högdosrat, HDR (> 12 Gy/h), lågdosrat, LDR (0,5–1 Gy/h) eller pulsad dosrat, PDR. Vid BT av analcancer används som regel Iridium-192 som strålkälla.

Modern brachyterapi levereras med PDR eller hyperfraktionerad HDR. Olika behandlingstekniker kan användas, beroende på tumörlokalisation:

  • Cancer i analkanalen. Nålimplantat med mall och central analstav. Kräver spinal/epidural anestesi i 2–3 dygn samt sängläge. Detta är en boost till primärtumören, 10–25 Gy beroende på respons på initial radiokemoterapi med en stråldos på cirka 46 Gy. 
  • Perianal, ytlig analcancer. Kateter eller ytapplikation. Uppegående patient. Behandlingstid 6 dygn. I denna situation ges hela behandlingen som BT. Behandlingsresultat som vid hudcancer dvs. lokal tumörkontroll på cirka 90 %.

Det finns inga randomiserade studier som värderar brachyterapins roll vid behandling av analcancer. Litteraturen är sparsam och består av retrospektiva studier, mestadels av äldre datum (58-61). Slutsatsen av dessa är att det inte finns några säkra belägg för att radiokemoterapi följt av brachyterapi boost ger bättre behandlingsutfall jämfört med om hela behandlingen ges externt med IMRT-baserad teknik. Brachyterapi vid analcancer används bara vid ett fåtal specialiserade centra. Störst erfarenhet av brachyterapi av analcancer i Sverige finns vid onkologkliniken i Örebro.

Speciella indikationer för BT kan föreligga hos njurtransplanterade samt hos patienter som tidigare fått bäckenbestrålning, men i övrigt anser vårdprogramgruppen att brachyterapi enbart bör användas inom ramen för studieprotokoll.

12.3.11 Akuta biverkningar under radiokemoterapi

Under de första 1–2 veckorna med radiokemoterapi domineras biverkningarna av den reaktion patienten har på den inledande cytostatikabehandlingen. Ofta ses mukosit av 5-FU i varierande grad. FUMI ger benmärgspåverkan med nadir kring dag 14–21, framför allt i form av leuko- men även trombocytopeni. Patienten kan känna en tydlig respons på förekommande tumörsymtom redan under de första veckorna. Från och med vecka 3 och till och med 2–4 veckor efter avslutad strålbehandling domineras biverkningarna av dermatit och enterit där symtomen accentueras vid avföring och miktion. Risken är också hög för bakteriell infektion, febril neutropeni och sepsis som kan bli livshotande, framför allt efter FUMI cykel 2. Vid leukopeni och epitelit grad 3 med begynnande infektionstecken rekommenderas antibiotikabehandling (t.ex. T Ciprofloxacin 500 mg x 2) och på vida indikationer peroral behandling mot svampinfektion (t.ex. T Fluconazol 50-100 mg x 1). Det rekommenderas att allmäntillstånd, vikt, blodstatus och hudbiverkningar bedöms av läkare minst en gång/vecka. 

Hög ålder, ensamboende och strålbehandling mot bäckenet är generellt tre oberoende riskfaktorer för akut och oplanerad inläggning inom slutenvård i samband med strålbehandling. Biverkningarna under och direkt efter radiokemoterapin vid analcancerbehandling är till stor del förutsägbara, och rätt åtgärder vid rätt tillfälle kan i hög grad skydda patienten från akuta eller allvarligare komplikationer. Ett profylaktiskt agerande från det medicinska teamet ökar chanserna till att hela den ordinerade radiokemoterapin kan ges enligt planen och därmed ges bästa förutsättningar till bot.

12.3.12 Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterat till strålbehandling

Vanligast förekommande akuta biverkningar i samband med strålbehandling mot bäckenområdet är olika grader av trötthet, diarré, illamående och hudbiverkningar.

Hudreaktionens intensitet och lokalisation är till viss del specifik för patienter som genomgår strålbehandling för analcancer. De områden som påverkas vid strålbehandling mot bäckenområdet omfattar huden i ljumskarna, mellan skinkorna, i anus, perianalt och i underlivet. Kliniska symtom uppstår vanligtvis cirka 2–3 veckor in i behandlingen och ökar gradvis med ökande ackumulerad stråldos. Hur kraftig hudreaktion som patienten utvecklar är individuellt. Patienten bör få information om riskfaktorer för kraftigare hudreaktioner och försämrad läkningsförmåga. Kända riskfaktorer är rökning, bristfälligt näringsintag, viktminskning före och under behandling och infektioner (62-66). 

Patientens hudreaktion graderas enligt Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) med skalan 0–4, och omvårdnadsåtgärder utförs i förhållande till reaktionsgraden (67).

Tabell 5. Gradering och behandling av hudreaktion vid strålbehandling av analcancer.

Omvårdnadsåtgärder i förhållande till reaktionsgrad

RTOG-skala

Hudreaktion

Åtgärd

0

Ingen förändring.

Daglig rengöring av huden i behandlingsområdet med ljummet vatten och intimolja. Undvik skav av kläder.

1

Lätt rodnad, lindrig värmeökning, stramande känsla i huden.

Daglig skötsel enligt grad 0.

2a

Måttlig till kraftig rodnad med eller utan torr fjällning, klåda.

Daglig skötsel enligt grad 0. Vid behov silikonförband för att skydda huden.

2b

Fläckvis med fuktig hudlossning < 3 cm med eller utan svullnad.

Daglig skötsel enligt grad 0. Sårytan behandlas med silikonförband för att skydda huden i ljumskar och mellan skinkorna. Täck med sårdyna som fixeras med nätbyxor och eventuellt hudvänlig tejp. Byt inte förbandet oftare än nödvändigt.

3

Kraftig hudrodnad, utbredd vätskande hudlossning.

Daglig skötsel enligt grad 0. Omläggning enligt 2b. Huden kan vätska mycket; använd absorptions-dyna i stället för sårdyna.

4

Ulcererande, blödande hud och nekros

Daglig skötsel enligt grad 0. Omläggning enligt 2b. Huden kan vätska mycket; använd absorptionsdyna i stället för sårdyna.

Alla patienter bör inför strålbehandlingsstarten få råd om att hålla god personlig hygien och lufta det strålbehandlade området. Vidare bör man undvika täta kläder och parfymerade produkter. Omläggningsrutinerna vid akut stråldermatit varierar på våra onkologiska kliniker och olika förband, krämer, barriärsalvor, bedövningssalvor m.m. används för att lindra patientens akuta hudbesvär. Dessa rutiner grundar sig på erfarenhetsbaserad kunskap och dessvärre saknas i dagsläget entydig evidens för åtgärder som kan förebygga och/eller läka den stråldermatit som uppstår (62-65). Behovet av mer forskning påtalas i samtliga nämnda artiklar. 

I takt med ökad grad av hudreaktion ökar smärtan från strålområdet, och den intensifieras ytterligare vid miktion och avföring. Patienten bör tidigt i förloppet förses med adekvat smärtlindring. Peroral opiatbehandling kan behövas om inte paracetamol och/eller NSAID-preparat räcker. Lokalbedövning med Xylocaingel kan komplettera smärtlindringen, alternativt morfingel för lokal applikation (68). 

Vid stråldermatit grad 2–4 bör patienten informeras om att vara uppmärksam på feber över 38° C och/eller frossa. Huden inspekteras för att bedöma tecken på eventuell sekundärinfektion i strålområdet. Profylaktisk antibiotika kan vara aktuell om patienten bedöms ha hög risk för infektion (se 12.3.3 och 12.3.11). De kraftiga hudbiverkningarna under behandlingens avslutande veckor, i kombination med biverkningar av given cytostatika, medför ofta behov av slutenvård. Trots dygnetruntvård kan vissa patienter uppleva att de akuta biverkningarna är så svåra att uthärda att behandlingen behöver avbrytas i förtid. Genom adekvata och förutseende omvårdnadsåtgärder under hela patientens radiokemoterapibehandling minskar risken för att patienten tvingas avbryta sin behandling i förtid (65). 

 

12.3.13 Specifik omvårdnad vid akuta biverkningar relaterat till cytostatika

Vissa akuta biverkningar är vanliga i samband med cytostatika vid primär behandling av analcancer med FUMI som infusion eller peroralt capecitabin: illamående, diarré, mukosit, benmärgspåverkan och trötthet (69). Se även Vårdhandboken (70) för allmänna omvårdnadsåtgärder vid ovan nämnda akuta biverkningar samt nationella vårdprogrammet för kolorektal cancer (71).

12.4 Kirurgi som primärbehandling

12.4.1 Lokal excision

Små tumörer (< 2 cm) som är lokaliserade perianalt, dvs. inte växer in i analkanalen, och som inte är lågt differentierade, kan behandlas med lokal excision förutsatt att man kan uppnå adekvata resektionsmarginaler (> 5 mm) (72). Sfinkterfunktionen måste nogsamt beaktas. Lokal excision anses vara kontraindicerad vid växt in i analkanalen. När lokal excision övervägs måste man först utesluta spridning till lokala lymfkörtlar, och därför bör MRT och vid svårvärderade fynd även PET/DT göras. Ibland kommer diagnosen analcancer som ett överraskningsfynd efter excision av marisker eller liknande och marginalerna kan då vara otillräckliga. I de fallen kan kompletterande lokal excision övervägas. Dessa patienter bör diskuteras på MDK. Piecemeal-resektion bör undvikas eftersom den försvårar bedömningen av excisionsmarginalerna. Patienter behandlade med piecemeal-resektion, liksom de fall där resektionsmarginalerna är otillräckliga efter lokal excision ska diskuteras på MDK med frågeställningen om det är aktuellt med kompletterande kirurgi eller radiokemoterapi.

12.4.2 Abdominoperineal rektumexcision (APE) i primärbehandlingen

APE som primär behandling utan radiokemoterapi rekommenderas för patienter som tidigare fått strålbehandling mot lilla bäckenet. En mycket liten grupp patienter kan välja APE i stället för radiokemoterapi med hänsyn till komplikationspanoramat. I enstaka fall bedöms sannolikheten för komplett remission som mycket låg och radiokemoterapi betraktas som neoadjuvant, och då kan individualiserad strålplanering övervägas. Detta resonemang kan även gälla vid tumörorsakad rektovaginal fistel.

12.4.3 Avlastande stomi

Uppläggning av stomi före radiokemoterapi behövs hos cirka 5–10 % av patienterna, vanligen på grund av svår inkontinens, passagehinder eller fistulering mellan rektum och vagina. En ändkolostomi bör väljas och anläggas laparoskopiskt. De patienter som behöver kolostomi före behandling är de patienter som också har högre recidivrisk och därmed behov av salvagekirurgi och anläggande av muskulokutan lambå. Portarna bör därför anläggas så att rektus abdominismuskulaturen på höger sida inte penetreras (73).  

12.5 Behandling av anal intraepitelial neoplasi (AIN)

AIN kan ge kliniska symtom såsom klåda och irritation men kan också finnas utan nämnvärda symtom. Vid perianal lokalisation ses ofta en lätt rodnad med antytt upphöjd yta och ibland förekommer hyperkeratos/fjällning. När AIN är lokaliserat i analkanalen är det som regel svårdetekterat, men med hjälp av anoskopi och ättikssyrepensling kan misstänkta förändringar framträda mer tydligt.

Suspekta områden ska biopseras, i synnerhet om patienten tillhör en riskpopulation. Lämpliga metoder är stansbiopsi, knivbiopsi eller provexcision med tång via proktoskop. Den histopatologiska bedömningen ska ange graden av AIN.

I litteraturen (74, 75) finns rapporter om ett antal olika terapialternativ såsom laserevaporisering, fotodynamisk terapi och behandling med immunomodulerande salva (imikvimod). Dessutom rapporteras mer traditionella metoder såsom diatermi och kirurgisk excision. Generellt sett är publikationerna av låg vetenskaplig kvalitet och närmast att betrakta som fallserier. Samtliga terapimetoder tycks också vara behäftade med hög recidivfrekvens, och invasiva metoder innebär risk för kontinensstörning eller analstriktur. Konsensus saknas i litteraturen rörande optimal terapialgoritm men olika förslag har publicerats. Hivpositiva patienter som diagnostiseras med AIN ska erbjudas kontakt med hivspecialist i syfte att optimera hivbehandlingen. Rekommenderad algoritm vid konstaterad AIN finns i figur 7 nedan. 

Det finns mycket begränsade erfarenheter av strålbehandling eller radiokemoterapi av AIN. Fallrapporter finns dock i litteraturen, där man beskriver kompletta remissioner med radiokemoterapi. Med tanke på bristande evidens och risken för seneffekter är radiokemoterapi definitivt inte förstahandsbehandling, men behandlingen kan eventuellt övervägas vid höggradig AIN där man inte längre kan hålla sjukdomen i schack med kirurgiska excisioner, laser eller imikvimod. Vilka stråldoser man behöver ge är oklart, men behandlingsschema A eller B (tabell 3) förefaller rimliga.

Figur 7. Behandlingsalgoritm vid AIN.

Vid kontrolltillfällena bör suspekta lesioner biopseras. Om status är oförändrat i 2 år kan man överväga att glesa ut eller avsluta de regelbundna kontrollerna. 

Vid uteblivet svar på imikvimodbehandling, recidiv eller i övrigt komplicerande faktorer bör man kontakta en specialiserad enhet.