MENY

Gällande vårdprogram neuroendokrina buktumörer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-12-11.

7. Symtom och tidig utredning

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

NET och NEC karakteriseras av produktion av hormoner som är peptider eller aminer. (++++)

NET delas in i funktionella (producerar symtomgivande hormoner) och icke-funktionella (producerar hormoner som inte ger upphov till symtom). (++++)

Rekommendationer

Utredningen bör bestå av

  • nivåbestämning av generella (kromogranin A) och specifika (5HIAA, gastrin, insulin m.fl.) hormoner i blod eller urin (++++)
  • MRT eller DT (++++)
  • ultraljud med biopsi för histopatologisk diagnostik (++++).

7.1 Inledning

NET utgår från celler med specifik amin- och peptidproduktion som kan ge typiska kliniska symtom. Symtomen sammanfattas i klassiska syndrom som är knutna till respektive tumörtyp. Enskilda symtom hos en tidigare frisk patient kan ofta förklaras av vanliga sjukdomstillstånd, men specifika kombinationer av symtom och kliniska fynd bör ge misstanke om NET och föranleda fördjupad anamnes och undersökning. Här följer en mycket kortfattad genomgång av de vanligaste syndrommanifestationerna vid NET med utgångspunkt från enskilda symtom och vilka tillstånd som då bör beaktas.

7.2 Ärftlighet

Vid misstanke om ärftlig form av NET är det viktigt att erbjuda genetisk testning till indexpatienten med syfte att kunna skräddarsy ett uppföljningsprogram för patienten själv och kunna erbjuda anlagstest och kontroller även för släktingar. Klinisk Genetik på varje universitetssjukhus hjälper till med information och familjeutredning när en sjukdomsorsakande mutation har påvisats.

7.3 Symtom och kliniska fynd

7.3.1 Klassiskt karcinoidsyndrom

Karcinoidsyndrom förorsakas vanligen av NET i tunntarmen (embryonala midgut) och utgår från enterokromaffina celler som i första hand producerar serotonin och vasoaktiva peptider men också tillväxtfaktorer. För att dessa ska ge hormonella symtom krävs en viss tumörbörda men oftast också förekomst av levermetastaser alternativt retroperitoneala eller ovariella metastaser som inte dräneras via vena portae. Karcinoidsyndromet är således en sen manifestation av sjukdomen. Ett annat vanligt symtom vid tunntarms-NET är attackvisa buksmärtor (subileus/ileus) som tecken på passagehinder eller cirkulationspåverkan i tarmen.

Den klassiska symtomkombinationen vid karcinoidsyndrom är

  • diarré
  • flush-attacker (hudrodnad)
  • högersidiga hjärtklaffsvitier
  • bronkobstruktion.

Diarréerna är ibland voluminösa och vattniga (sekretoriska) och kan vara frekventa.

Flushen kommer attackvis, har blåröd färg och drabbar vanligen övre delen av bålen och ansiktet. Den provoceras ofta av födo- och alkoholintag eller katekolaminfrisättning vid stress eller smärta. I samband med flush-attackerna kan patienten drabbas av allvarligt blodtrycksfall.

De vanligaste klaffvitierna är trikuspidalisinsufficiens och pulmonalisstenos vilka i uttalade fall medför högersvikt. Sviktsymtomen kan utlösas vid narkos med övertrycksandning.

En mindre andel av patienterna med klassiskt karcinoidsyndrom kan drabbas av bronkobstruktion. Denna kan bli allvarlig då hormoninsöndringen stimuleras av astmabehandling med sympatikomimetika.

7.3.2 Atypiskt karcinoidsyndrom

I sällsynta fall kan NET i ventrikel-duodenum och bronker (embryonala foregut) ge överproduktion av histamin och vasoaktiva peptider, vilket kan framkalla ett så kallat atypiskt karcinoidsyndrom. Förutom diarré kan patienten då drabbas av anafylaktoida symtom med ljusröd rodnad, slemhinnesvullnad, bronkobstruktion och urtikaria. Tillståndet kan imitera allvarliga allergiska reaktioner men förbättras inte av adrenerga läkemedel vilka tvärtom kan stimulera till ökad hormonfrisättning och därmed kan försämra tillståndet.

7.3.3 Diarré

Diarré är en del i såväl det klassiska som atypiska karcinoidsyndromet; se ovan.

Vid tunntarms-NET kan genesen vara multifaktoriell; se vidare 11.6. NET från pankreas ö-celler med överproduktion av VIP (vasoaktiv intestinal peptid) ger, som mest påtagligt symtom, frekvent, vattnig diarré (”pankreatisk kolera”). Peptidens effekter och de påföljande rubbningarna i elektrolyt- och vätskebalansen sammanfattas ofta som WDHA-syndrom (”watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria”) eller Verner-Morrisons syndrom. Gastrinproducerande tumörer från G-celler i pankreas eller duodenum kan ge ökad saltsyraproduktion vilket kan leda till diarré och är en delmanifestation av Zollinger-Ellisons syndrom.

Somatostatinproducerande tumörer från D-celler i pankreas kan ge steatorré på grund av försämrad fettabsorption. NET i kolon och rektum har sällan symtomgivande hormonöverproduktion men kan ge diarré (ibland blodig) på grund av lokal tumörreaktion. Glukagonproducerande tumörer i pankreas har också diarré som delmanifestation.

7.3.4 Ileus och subileus

Ett vanligt tillstånd vid tunntarms-NET är ileus och subileus, och många patienter har sökt upprepade gånger för detta innan diagnosen är ställd och klassiska hormonrelaterade symtom uppträder. Passagehindret kan bero på såväl tumören i sig, som fibros kring primärtumören eller mesenteriella lymfkörtelmetastaser.

7.3.5 Abdominell angina

Kärlpåverkan av körtelmetastaser eller omgivande fibros vid tunntarms-NET kan ge cirkulationsstörning med abdominell angina och eventuellt åtföljas av ischemiska skador på tarmen.

7.3.6 Epigastralgier, dyspepsi

Ökad saltsyraproduktion vid gastrinom ger syrarelaterade symtom med återkommande ulcus i duodenum. Övriga NET kan liksom andra buktumörer ge upphov till ospecifika bukbesvär av varierande intensitet.

7.3.7 Gastrointestinal blödning

Gastrointestinala NET kan i sällsynta fall medföra tumörblödning med hematemes eller blod i avföringen. Blödande ulcus som uppkommit på grund av gastrinöverproduktion vid gastrinom kan ge akut blödning som ibland är livshotande.

7.3.8 Ikterus

NET i pankreas eller duodenum kan ge förträngningar av gallvägarna eller pankreasgång som orsakar ikterus, steatorré eller pankreatit. Detsamma kan ses vid höga lymfkörtelmetastaser av tunntarms-NET. Uttalad levermetastasering kan i sällsynta fall ge leversvikt med ikterus.

7.3.9 Flush

Attackvis hudrodnad (flush) leder i första hand tankarna till aminproducerande NET i tunntarmen eller (mer ovanligt) i bronkerna eller ventrikeln (se ovan). Flush kan också ses vid vipom och gastrinom.

”Väderbitet utseende” i form av telangiektasier och kronisk blåröd missfärgning av ansiktet blir ofta resultatet av långvarig exponering för vasoaktiva hormoner och ses främst vid tunntarms-NET.

7.3.10 Nekrolytiskt migrerande exantem (NME)

Ett klassiskt symtom vid glukagonom är migrerande fläckar med hudrodnad, blåsor, sår och skorpbildning som i första hand ses på benen och kring munnen men även glutealt, i ljumskar och perineum.

7.3.11 Blekhet

Hypoglykemiattacker vid insulinom kan ge katekolamininsöndring, vilket kan medföra att patienten blir blek och kallsvettig. Attackvis blekhet, tremor och kallsvettighet är i första hand ett klassiskt symtom vid feokromocytom (katekolaminproducerande tumör i binjuremärgen).

7.3.12 Hypoglykemi

Hypoglykemi är huvudsymtomet vid insulinom och ger vid lättare attacker takykardi, tremor, kallsvettighet och ångest (som följd av hypoglykemiutlöst katekolamininsöndring), vilket kan övergå i medvetanderubbning och kramper vid grav hypoglykemi. Patienterna kan ofta beskriva återkommande besvär vid fasta eller krävande fysisk aktivitet och med tiden ses ofta en signifikant viktuppgång.

7.3.13 Hyperglykemi

Hyperglykemi är ett typiskt symtom vid glukagonom och kan ge upphov till manifest diabetes mellitus. Likaså kan vipom och ACTH-producerande tumörer (hyperkortisolism) i pankreas liksom somatostatinom ge upphov till hyperglykemi.

7.3.14 Takykardi

Insulinom kan ge takykardi vid hypoglykemiattacker; se ovan. Takykardi kan också förekomma i samband med hypotoni vid svåra flush-attacker hos patienter med tunntarms-NET.

7.3.15 Blodtryckspåverkan

Attackvis hypotoni ses ofta kombinerad med flush vid gastrointestinala NET och vipom. Uttalad perifer vasodilatation vid kraftig och långvarig flush kan ge svår hypotoni som leder till chocktillstånd. I sällsynta fall kan en paradoxal hypertoni ses hos patienter med tunntarms-NET. Hypertoni förekommer ofta vid ACTH-producerande tumörer.

7.3.16 Hjärtsvikt

Högersidig hjärtsvikt till följd av trikuspidalisinsufficiens och pulmonalisstenos kan ses vid tunntarms-NET.

7.3.17 Obstruktiva besvär

NET i bronkerna och övre mag-tarmkanalen producerar ibland histamin vilket kan ge uttalad bronkobstruktion och anafylaktoida symtom. Tunntarms-NET kan i sällsynta fall ge upphov till obstruktiva besvär vid klassiskt karcinoidsyndrom.

7.4 Ingång till standardiserat vårdförlopp

Följande symtom utan annan uppenbar orsak ska föranleda misstanke om NET:

  • flush
  • bestående diarréer, mer än 3 månader
  • återkommande Helicobacter pylori-negativa magsår
  • hypoglykemi hos icke-diabetiker
  • misstänkt karcinoid hjärtsjukdom (högersidig klaffsjukdom)
  • bilddiagnostiskt fynd som ger misstanke om neuroendokrin buktumör.

Vid misstanke ska p-kromogranin A tas (observera att bl.a. protonpumpshämmare kan höja kromograninnivåerna och bör vara utsatt minst två veckor före provtagning).

Vid förhöjt p-kromogranin A, remittera till mottagning med neuroendokrin kompetens (filterfunktion).

Normalt p-kromogranin A utesluter inte neuroendokrin tumör. Om stark klinisk misstanke kvarstår bör patienten diskuteras med specialist med neuroendokrin kompetens.

Vid anamnes på attacksymtom med misstanke om hypoglykemi, ta även glukos. Vid patologiska värden, remittera till endokrinologmottagning.

7.5 Utredning av patienter som inte uppfyller kriterierna för välgrundad misstanke

Diagnosen NET kan vara svår att ställa. Vid misstanke ska kromogranin A tas (observera att bl.a. protonpumpshämmare kan höja kromograninnivåerna och bör vara utsatt minst två veckor före provtagning). Det är dock inte säkert att kromogranin A är förhöjt, och de flesta patienter med förhöjt kromogranin A har inte NET. En vanlig benign orsak till förhöjt kromogranin A är kronisk atrofisk gastrit, och för att avgöra om detta är orsaken till det patologiska värdet bör gastroskopi med multipel biopsitagning genomföras. Om patienten uppvisar typiska symtom för NET och har förhöjt kromogranin A bör man dock skicka remiss till mottagning med neuroendokrin kompetens för vidare utredning (välgrundad misstanke).

Om kromogranin A är normalt men misstanken om NET kvarstår kan man komplettera med mer riktad provtagning. Denna måste då grunda sig på vilken slags NET man misstänker.

  • Vid misstanke om tunntarms-NET, t.ex. hos en patient med långvarig diarréproblematik och/eller flush, samlas urin för analys av 5-HIAA, alternativt tas blodprov för 5-HIAA-analys (analysen utförs nu på några universitetssjukhus).
  • Vid hormonella symtom som inger misstanke om pankreas-NET genomförs provtagning av specifika hormoner, t.ex. gastrin vid misstanke om gastrinom, t.ex. hos patient med upprepade magsår (observera att atrofisk gastrit även här ger kraftigt förhöjda nivåer utan tumörsjukdom), insulin/proinsulin och glukos vid misstanke om insulinom när en patient uppvisar hypoglykemier (helst i samband med attack eller vid långfasta), glukagon vid misstanke om glukagonom osv.
  • Vill man driva utredningen ytterligare kan bilddiagnostik i form av DT eller MRT alternativt somatostatinreceptor-PET-DT genomföras. Innan man beställer en somatostatinreceptor-PET-DT bör dock kontakt tas med NET-specialist för diskussion om man inte känner sig övertygad om att patienten verkligen har en NET.