MENY

Gällande vårdprogram neuroendokrina buktumörer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-12-11.

12. Behandlingsmetoder

Rekommendationer

Rekommendationer

  • Kirurgi ska alltid övervägas både som botande behandling och för symptomlindring. (+++)
  • Symtomlindrande (++++) och antitumoral behandling (+++) med somatostatinanaloger är indicerad vid tunntarms-NET och pankreas-NET.
  • Vid förekomst av levermetastaser kan flera olika behandlingsmetoder övervägas: kirurgi, lokal ablation, lokoregional ablativ behandling (embolisering, SIR-T), levertransplantation. (++/+++). Val av metod ska diskuteras vid MDK för att varje patient ska föreslås optimal behandling.
  • Icke-resekabel metastaserad sjukdom kan i selekterade fall behandlas med radioaktiv peptidbehandling (177Lu-DOTATATE). (++/+++)
  • Onkologisk systemisk behandling med cytostatika eller signalvägshämmare kan ges vid spridd sjukdom. (++/+++)
  • Grad 3-tumörer ska i första hand behandlas med cytostatika. (+++)

12.1 Kirurgi

Kirurgi är den primära antitumorala behandlingen för grad 1–2-tumörer, och den enda som potentiellt botar. Vissa typer av NET har sällan metastaser vid diagnos medan andra oftast har det. Jämfört med gastrointestinalt adenokarcinom är aktiv kirurgi meningsfull även vid vissa varianter av spridd NET [23]. Vid symtom ska man alltid överväga tumörreducerande kirurgi som ofta ger en god symtomlindring. I nuläget är det tveksamt huruvida aktiv kirurgi av primärtumören vid spridd och avancerad sjukdom förlänger överlevnaden. Denna fråga bör studeras närmare.

Grad 3-tumörer behandlas i regel med cytostatika och opereras sällan, men operation kan övervägas om man bedömer att man kan genomföra radikal kirurgi, och om tumören är högt differentierad (dvs. NET G3) [24]. Ofta föregås då operationen av cytostatikabehandling (down-staging). Det kan också vara nödvändigt med palliativ operation för att till exempel förhindra ileus.

Metastasförekomst och metastasernas lokalisation varierar med de olika NET-typerna, och är låg för ventrikel, duodenum, appendix och rektum, medan den är hög för pankreas, tunntarm och kolon. Metastaser kan finnas i peritoneum, lymfkörtlar, lever och mer sällsynt i exempelvis skelett, hjärna och lunga, och i olika kombinationer. 

12.1.1 Lymfkörtelmetastaser 

Radikal excision av lokoregionala lymfkörtelmetastaser rekommenderas. Även övriga abdominella lymfkörtelmetastaser, t.ex. paraaortala, kan övervägas att excideras. Även vid levermetastaser bör man försöka resekera lymfkörtelmetastaser, då behandlingsmöjligheterna för dessa är begränsade, medan det finns flera olika effektiva lokoregionala behandlingsmetoder för levermetastaser; se nedan. 

12.1.2 Levermetastaser 

Levermetastaser är vanliga vid ett flertal typer av NET och det är inte ovanligt att dessa diagnostiseras före primärtumören. Den största tumörbördan finns ofta i levern, som därmed står för den huvudsakliga hormonutsöndringen. I många fall är därför levermetastaseringen avgörande för symtombild och prognos. Levermetastaser vid NET är vanligen bilobära och multipla. En begränsad kvarvarande extrahepatisk metastasering är ingen kontraindikation för leverkirurgi. Leverkirurgi bör inte göras på neuroendokrin cancer (NEC) annat än i särskilt utvalda fall.

Kurativt syftande leverkirurgi är sällan möjlig, medan tumörreducerande kirurgi kan göras i de fall där merparten av tumörvolymen kan avlägsnas utan alltför stora risker. Förutom patientens ålder och allmäntillstånd måste man väga in leverfunktion och till exempel grad av steatos. Större leveringrepp, såsom hemihepatektomi eller utvidgad lobektomi (eventuellt föregånget av portaembolisering), bör göras vid en andra operation och inte tillsammans med primäroperationen. Kirurgi kan kombineras med peroperativ lokal ablation med mikrovågor eller radiofrekvens; se nedan. Levertransplantation kan i enstaka fall övervägas.

12.1.3 Peritoneal metastasering 

Peritoneal metastasering är bara i undantagsfall så begränsad att radikal excision kan utföras, varför systembehandling i stället blir aktuellt. Peritonektomi (med eventuella cytostatika) har inte blivit etablerat vid NET. Ovariella metastaser hänger ofta ihop med peritoneal metastasering och bör resekeras.

12.1.4 Fjärrmetastaser 

Fjärrmetastaser behandlas vanligen genom den ordinarie systembehandlingen. Man bör dock alltid överväga palliativ strålbehandling av hjärnmetastaser eller symtomgivande skelettmetastaser. I sällsynta och utvalda fall, till exempel en isolerad eller enstaka fjärrmetastas med övriga metastaser väl under kontroll, kan man försöka med kurativt syftande lokal behandling, till exempel kirurgi eller strålning. Benresorptionshämmare vid skelettmetastasering bör övervägas.

12.2 Ablativa metoder för att behandla levermetastaser

12.2.1 Ablation med mikrovågor och radiovågor (RF) 

Mikrovågsbehandling har flera fördelar och har på de flesta ställen ersatt RF. Med ledning av ultraljud sticks en elektrod in i tumören (perkutant eller direkt peroperativt) som koaguleras med hjälp av mikrovågor/RF. 

Flera faktorer påverkar metodens användbarhet, till exempel tumörernas storlek, antal, läge och detekterbarhet med ultraljud. Vid tumörer större än 3 cm, vid flera metastaser eller vid återfall är upprepad behandling möjlig vid samma tillfälle eller senare [25]. Tumörernas läge kan vara kritiskt; en del tumörer väl synliga på DT kommer man inte åt med ultraljud, andra kan ligga för nära leverytan och ett känsligt organ, till exempel pleura eller leverhilus med stora gallvägar. Större kärl alldeles intill kyler och leder till att önskad temperatur inte uppnås. Andra metoder är ablation med laser, kryobehandling, etanolinjektion eller irreversibel elektroporering, men dessa används mycket sällan.

12.2.2 Leverartärembolisering

Patienter med leverdominerande metastasering som orsakar hormonella eller lokala besvär kan genomgå leverartärembolisering. Behandlingsprincipen baseras på att levermetastaserna försörjs till > 80 % via arteria hepatica, medan normalt leverparenkym försörjs till > 80 % via vena portae. 

Man brukar dela upp behandlingen i 2 eller 3 seanser, då sjukligheten och även dödligheten blir större om hela levern behandlas vid samma tillfälle. Behandlingen kan upprepas, om man vid tidigare behandlingar har haft god effekt [26]. 

12.2.2.1 Partikelembolisering

Via en angiografi-kateter i ljumsken emboliseras kärlbädden i levern med polyvinylalkohol-partiklar, 45–150 μm. Selektiv embolisering av höger eller vänster leverartär eller deras grenar ger en mer eller mindre komplett men övergående ischemi i tumörerna. För att undvika en livshotande leverischemi måste en fungerande porta-cirkulation ha säkerställts. Med CO2-kontrast kan man avsevärt minska mängden jodhaltig kontrast och minimera njurpåverkan, och därmed behandla även patienter med viss njurpåverkan. Ofta ses dock en övergående leverpåverkan med feber och smärta varför patienten ligger inne 3–5 dagar efter behandlingen. För att undvika toxisk njurpåverkan bör patienten ha en god diures. 

Spridningen i behandlingsresultat är stor; på en del patienter går tumörerna helt i regress och förhöjda biokemiska markörer normaliseras helt medan man hos andra har en begränsad effekt. Majoriteten av patienterna upplever symtomlindring och ungefär hälften av patienterna med levermetastaserad tunntarms-NET får en 50 % minskning i sina biokemiska tumörmarkörer. 

12.2.2.2 Kemoembolisering

Kemoembolisering går ungefär till som partikelembolisering men man tillsätter cytostatika i emboliseringsmaterialet. Emellertid har det inte visats någon större fördel med kemoembolisering jämfört med vanlig leverartärembolisering, och metoden används inte i Sverige för NET.

12.2.2.3 Radioembolisering

Selective Internal Radiation Therapy (SIR-T) innebär embolisering med mikrosfärer märkta med radioaktivt yttrium-90 (90Y) [27]. Behandlingseffekten är till största delen en effekt av strålbehandlingen och endast till en mindre del av embolisering. Partiklarna är 20–60 µm i diameter och fastnar mekaniskt i tumörarteriolen. Genom att behandlingen är selektiv åstadkommer man endast liten normalvävnadsnekros (= liten toxicitet) och minimal hypoxi. 

Kärlanatomin måste kartläggas inför behandlingen för att utesluta shuntning till andra organ. Yttrium-90 klingar av med beta-sönderfall, som är en partikelstrålning med en räckvidd på några mm uppemot drygt 1 cm i vävnad, vilket innebär att huvuddelen av strålningen absorberas i levern. I patientens omedelbara närhet kan bromsstrålning/röntgenstrålning uppmätas, vilket innebär att man rekommenderar att patienten inte ska dela säng med någon under veckorna efter behandlingen, i synnerhet inte gravida kvinnor och barn. Utskrivning bör alltid ske i samråd med sjukhusfysiker.

Biverkningarna är vanligen begränsade till lättare buksmärtor, feber och illamående. Patienten kan vanligen skrivas ut dagen efter behandlingen. Samtidig behandling med substanser som ökar strålkänsligheten (”radiosensitizer”) kan öka biverkningarna avsevärt och leda till leversvikt, varför det måste ske under kontrollerade former. Till gruppen radiosensitizer hör alfa-interferon, vissa antibiotika (tetracykliner) och vissa cytostatika (kapecitabin) [28-30].

12.2.3 Levertransplantation

För ett fåtal utvalda patienter kan levertransplantation komma i fråga [31]. Det kan övervägas för unga (< 50 år) patienter som inte har någon annan metastaslokal än levern och där annan behandling har sviktat. NET är en av mycket få diagnoser där levertransplantation kan övervägas vid levermetastaser, beroende på dessa tumörsjukdomars långsamma tillväxt. Ki67-index > 10 % är en kontraindikation. I enstaka fall har levertransplantation kombinerats med multiorgantransplantation. 

En stor andel av patienterna får så småningom återfall i levern men kan då behandlas med ablativa metoder eller systembehandling.

12.3 Behandling med radioisotop-kopplade peptider

12.3.1 Radioaktiv peptidbehandling 

Radioaktivt märkta somatostatinanaloger är ett behandlingsalternativ för patienter med icke-resekabla eller metastaserande NET med högt somatostatinreceptoruttryck. I studier har upp till 60 % av patienterna fått en minskad tumörstorlek, och ytterligare patienter fått symtomlindring av behandlingen [32]. 

I Sverige utförs behandling med 177Lu-DOTATATE som är en molekyl bestående av en radioaktiv isotop (lutetium-177) kopplad till en somatostatinanalog (oktreotat ”TATE”). Behandlingen är riktad mot somatostatinreceptor subtyp 2 och 5, som ofta är kraftigt uttryckt på dessa tumörer och kan beskrivas som en intern målsökande strålbehandling, där målet är somatostatinreceptorn och strålbehandlingen den betastrålning som radioisotopen avger. Internationellt ges även behandlingar med 90Y-DOTATOC/TATE enbart eller i kombination med 177Lu-DOTATATE. Yttrium-90 har visat sig ge ökat risk för nefrotoxicitet och är svårare att följa skintigrafiskt. Av denna anledning har man i Sverige valt bort Yttrium-90-bundna somatostatinanaloger. 

Behandlingen med 177Lu-DOTATATE ges internationellt vanligen vid 4 tillfällen. I Sverige har behandlingen under senaste åren utförts i studieform och individualiserats. Antalet behandlingar med 7,4 GBq har bestämts utifrån njurdosimetri, eventuella biverkningar (framför allt hematologiska), och behandlingssvar. Dosimetri är obligatoriskt vid första behandlingen, och utförs vid senare behandlingar med olika mätprotokoll. Vid varje behandlingsomgång ges maximalt 7,4 GBq med 6–12 veckors mellanrum [33]. Dosbegränsande organ är njurar och benmärg. I en nyligen publicerad studie (NETTER-1) inkluderandes patienter med tunntarms-NET som progredierade på standarddos oktreotid (30 mg). Patienterna randomiserades mellan två olika behandlingar: 177Lu-DOTATATE-behandling i kombination med oktreotid 30 mg var 4:e vecka jämfört med oktreotid 60 mg var 4:e vecka. Man påvisade förlängd progressionsfri överlevnad för 177Lu-DOTATATE-armen, 62 % vid 20 månader jämfört med 11 % i enbart oktreotid-armen [34]. Baserat på denna studie är 177Lu-DOTATATE nu godkänt för behandling av metastaserad GEP-NET G1–2, med högt somatostatinreceptoruttryck, oavsett primärtumörursprung.

Den nyligen publicerade dosmetribaserade svenska studien av 200 patienter med avancerade NET, som inkluderade även 16 G3 patienter, fann man minst lika goda resultat avseende progressionsfri överlevnad hos patienter med tunntarms NET jämfört med NETTER-1 studien, trots en högre prevalens av riskfaktorer. I denna studie bekräftade man tidigare fynd om en lägre frekvens av objektiv radiologisk respons (komplett eller partiell respons) hos patienter med tunntarms NET jämfört med andra NET. Trots detta var både totalöverlevnaden och den progressionsfria överlevnaden jämförbar eller bättre [33]. Platsen för den optimala tidpunkten för radionuklidterapi med 177Lu-DOTA-octreotate har ännu inte fastställts för flertalet av NET. Begränsat underlag finns för att behandlingen kan vara lämplig som förstahandsval för metastaserade rektum NET [33].

12.3.2 Indikation

Patienter med progredierande NET med ett högt eller mycket högt uttryck av somatostatinreceptorer vid somatostatinreceptorskintigrafi (SRS) alternativt somatostatinreceptor-PET-DTkan övervägas för behandling. 

SRS har hittills varit krav för inklusion i studieprotokollen, där bedömning av upptagsgrad i tumörerna relateras till upptaget i levern baserat på planara (2-dimensionella) bilder. Med ökande tillgång till somatostatinreceptor-PET-DThar denna diagnostik alltmer ersatt SRS; upptagsintensiteten bedöms även här i relation till levern som visar det mest konstanta upptaget. 

En generell rekommendation om hur upptagsintensiteten på somatostatinreceptor-PET-DTska tolkas inför eventuell behandling saknas för närvarande. Om undersökningen är äldre än 6 månader eller om operativa ingrepp eller leverartärembolisering har utförts ska en ny undersökning göras för att man ska kunna bedöma huruvida patienten är en lämplig kandidat för 177Lu-DOTATATE-behandling.

12.3.3 Några kriterier för att starta behandlingen 

  • Blodstatus: Hb ≥ 100 g/l; LPK ≥ 3,0 x 109/l eller neutrofila ≥ 1,5 x 109/l; TPK ≥ 100 x 109/l. 
  • Njurfunktion: GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Ett snabbt sjunkande GFR är korrelerat till en ökad risk för att utveckla njursvikt.
  • Patienten ska kunna sköta sin hygien själv. Vid svårigheter att tömma blåsan ska KAD övervägas (urinen innehåller höga mängder radioaktivitet de första dygnen och spill bör undvikas).
  • Normalt leverstatus, eller måttligt förhöjda levervärden, med tanke på risken för leversvikt vid omfattande leverengagemang.
  • Funktionsstatus WHO ≤ 2.

12.3.4 Biverkningar

  • Allmänt
    Illamående, kräkningar, buksmärta och temporärt håravfall. Illamående och kräkningar är ofta relaterat till behandling med en blandning av aminosyror, som ges för att skydda njurarna. 
  • Benmärgstoxicitet
  • Njurtoxicitet
  • Levertoxicitet

12.3.5 Förberedelser

  • Somatostatinanaloger: Kortverkande oktreotid (Sandostatin) ska om möjligt sättas ut kvällen innan. Sandostatin LAR och Somatuline Autogel ska sättas ut senast 4 veckor före behandlingen och vid behov ersättas med kortverkande oktreotid. Oktreotidbehandling bör dock fortsätta under perioden mellan behandlingar.
  • Övriga antitumorala läkemedel inklusive alfa-interferon och cytostatika ska sättas ut 2–4 veckor innan planerad behandling. Alfa-interferon och vissa cytostatika (kapecitabin) ökar strålkänsligheten hos såväl tumörvävnad som frisk vävnad. Kombinationsbehandlingar har förespråkats främst av australiensiska centrum, där en studie pågår. I Sverige utförs för närvarande inga kombinationsbehandlingar.

Premedicinering och profylax

  • Antiemetika
  • För att skydda njurarna ges aminosyror (Vamin) 14 g/l elektrolytfri, alternativt en blandning av arginin och lysin.

12.3.6 Efter behandlingen

  • Vid första behandlingen tas bilder för dosimetri efter 2, 24, 48 eller 96 timmar och efter 7 dagar. Bildtagning vid uppföljande behandlingar beror på dosimetrischemat som följs vid respektive sjukhus.
  • Utskrivning sker vanligen dagen efter behandlingen när sjukhusfysikern har givit sitt tillstånd. 
  • Blodstatus, kreatinin och leverstatus kontrolleras regelbundet.

 

2

12.4 Onkologisk/medicinsk behandling

Vilken onkologisk/medicinsk behandling som blir aktuell beror på vilken tumörtyp patienten har samt tumörutbredning och tumörbiologiska faktorer. Behandlingen som rekommenderas vid specifika tumörer framgår av de enskilda avsnitten i vårdprogrammet. Här ges en översikt över de tillgängliga alternativen.

12.4.1 Somatostatinanaloger

I en randomiserad, placebokontrollerad studie visas att man får en förlängd progressionsfri överlevnad hos patienter med metastaserad tunntarms-NET som behandlades med oktreotid LAR (Sandostatin LAR) [35]. Resultatet för tunntarms-NET har också konfirmerats i en randomiserad, placebokontrollerad studie med Somatuline Autogel (Lanreotide Autogel) där den progressionsfria överlevnaden var förlängd i behandlingsarmen för både tunntarms-NET och icke-funktionella pankreas-NET [36]. 

Det finns i dag två olika preparat tillgängliga på marknaden, Sandostatin LAR (oktreotid LAR) och Somatuline Autogel (Lanreotide Autogel). Det finns ingen dokumenterad skillnad i effekt mellan de två preparaten. Det som skiljer dem åt är att Somatuline Autogel ges djupt subkutant vilket gör att vissa patienter kan administrera det själva. Sandostatin LAR ges som intramuskulär injektion och måste därmed administreras av sjukvårdsutbildad personal. 

Somatostatinanalogbehandling rekommenderas till patienter med grad 1–2-tumörer med hormonellt utlösta symtom, där ett flertal studier visat mycket god effekt på såväl symtom som livskvalitet. Ibland kan patienter med grad 3-tumörer också ha endokrina symtom och man kan försöka lindra även dessa med en somatostatinanalog. Båda preparaten har visats ha en proliferationshämmande effekt på grad 1–2-tumörer och kan därför även ges som antitumoral behandling.

En normal startdos för en patient med hormoninducerade symtom är Sandostatin LAR 30 mg var 4:e vecka eller Somatuline Autogel 120 mg var 4:e vecka. Båda preparaten ges vanligen 1 gång var 4:e vecka men dosintervallen kan minskas till var 3:e eller i vissa fall varannan vecka. 

För enstaka patienter är extradoser av kortverkande oktreotid i tillägg till den långverkande somatostatinanalogen nödvändiga för att hålla symtomen borta. Det finns inga data som talar för att det ena eller andra preparatet skulle ge någon fördel. Vi rekommenderar att man ger testdoser med kortverkande oktreotid 1–3 gånger (under 1 dygn) innan man ger det långverkande preparatet, eftersom enstaka patienter drabbas av svåra biverkningar i form av buksmärtor och diarréer och man vill undvika att ge ett långverkande preparat till denna grupp. 

Vi rekommenderar följande strategi för asymtomatiska patienter med tunntarms-NET (G1–2):

    1. Patienter med tunntarms-NET som är radikalt opererade (och som har normala biokemiska tumörmarkörer och normal somatostatinreceptor-PET-DT): ingen behandling med somatostatinanalog (detta gäller vid såväl lokoregional som fjärrmetastaserad sjukdom som är radikalt opererad).
    2. Patienter som opererats radikalt men visar tecken på återfall med biokemiska tumörmarkörer bör bedömas individuellt. Om det finns konsekutivt signifikant stigande biokemiska tumörmarkörer bör man överväga behandling med somatostatinanalog.
    3. Patienter där man inte uppnått fullständigt radikal kirurgi utan har kvarvarande metastatisk sjukdom eller patienter med utbredd sjukdom som inte lämpar sig för kirurgi bör behandlas med somatostatinanalog om inte kontraindikation föreligger. När det gäller äldre, asymtomatiska patienter (> 80 år) med liten tumörbörda kan man efter diskussion med patienten överväga att avstå från behandling.

Patienter med metastaserande icke-funktionell pankreas-NET med Ki67-index < 10 % kan behandlas med somatostatinanalog. För denna patientkategori finns också flera möjliga behandlingsalternativ vilket gör somatostatinanalogernas plats oklar.

Många patienter behöver behandling med pankreasenzymer eftersom somatostatinanalogen hämmar utsöndringen av pankreassaft. Utan syntetiskt pankreasenzym drabbas vissa patienter av fettmalabsorption med åtföljande diarrébesvär. Hos vissa patienter uppstår med tiden ett behov av behandling och det är viktigt att skilja ut denna brist på pankreasenzym som orsak till diarré från den diarré som orsakas av sjukdomen i sig.

12.4.2 Alfa-interferon

Alfa-interferon produceras naturligt av kroppens immunförsvar som svar på virusinfektioner. Alfa-interferon har använts för att behandla flera olika maligna sjukdomar sedan 1980-talet och har också varit en del i behandlingen av hepatit C. Alfa-interferon används framför allt för att behandla lågproliferativa tumörer (grad 1–2) och vanligen för att behandla NET i tunntarmen [37]. 

Dosen bör titreras individuellt och man bör eftersträva att LPK sjunker till < 3 x 109/l. Man kan med fördel använda pegylerat alfa-interferon som ges en gång per vecka. En vanlig startdos är 50 µg/vecka.

Syntetiskt alfa-interferon, t.ex. IntronA, kan också användas. En normal dos brukar hamna på 3–5 miljoner IE 3–5 gånger per vecka. Behandlingen bör initieras med dosering 3 dagar i rad varefter man övergår till ett schema med injektioner 3–5 gånger per vecka. 

Behandling med alfa-interferon ger vissa biverkningar. Majoriteten av patienterna får exempelvis initiala influensaliknande symtom med feber, muskelvärk och trötthet. Detta kan motverkas med paracetamol som tas samtidigt som alfa-interferoninjektionen och om injektionen ges på kvällen strax före sänggåendet. Denna biverkan brukar klinga av med tiden. Andra biverkningar är autoimmuna reaktioner och depressioner. En känd autoimmun sjukdom eller tidigare depression/psykos är därför kontraindikationer till alfa-interferonbehandling. Den trötthet som uppstår i samband med behandlingen kan i vissa fall hänföras till den benmärgsdepression man ser och vissa patienter får uttalad anemi. Man ser också leukopeni och trombocytopeni, men infektioner eller blödningar relaterade till alfa-interferonbehandlingen är extremt sällsynta. Man behöver som regel inte kontrollera några labbprover mellan de återbesök som patienten kommer på för att kontrollera sin tumörsjukdom. Vissa biverkningar kan uppträda först efter lång tids behandling. Alfa-interferon är en så kallad radiosensitizer och bör inte ges samtidigt som strålbehandling (vare sig extern eller intern) eftersom effekten kan intensifieras med svåra biverkningar som följd.

12.4.3 Cytostatika

Alla cytostatikaregimer uppdateras i Nationella regimbiblioteket; se detta för de senaste doseringsrekommendationerna. Cytostatika används framför allt för att behandla NET i pankreas. NET i tunntarmen svarar generellt inte på cytostatikabehandling. 

Vid behandling av pankreas-NET har en kombination av streptozocin (Zanosar) och 5fluorouracil länge varit förstahandsalternativet om Ki67-index varit < 20 %. Vid högre Ki67-index (> 20 %) har förstahandsvalet traditionellt varit cisplatin eller karboplatin och etoposid (Vepesid). Under de senaste åren har temozolomid (Temodal) antingen ensamt eller i kombination med kapecitabin (Xeloda) seglat upp som ett behandlingsalternativ för patienter med högdifferentierad pankreas NET G3 och övriga NEC-patienter med intermediär proliferation (Ki67-index 10–55 %). Det finns inga jämförande studier mellan dessa olika behandlingsalternativ och det går därför inte att komma med exakta behandlingsrekommendationer för pankreas-NET av grad 1–2.

12.4.3.1 Streptozocin och 5-fluorouracil

Denna behandling inleds med en induktionskur där man ger streptozocin 500 mg/m2 per dag i 5 dagar och 5-fluorouracil 400 mg/m2 dag 1–3 [38]. Patienten ska vara väl hydrerad och vi rekommenderar att man ger en infusion med 1 000 ml NaCl inför varje behandling. Som antiemetika rekommenderas 5HT3-receptorblockerare. Behandlingen upprepas sedan som endagsbehandling var 3:e vecka då man ger streptozocin 1 000 mg/m2 och 5-fluorouracil 400 mg/m2. Inför starten av varje behandling bör njurfunktionen kontrolleras, och vid GFR < 50 bör man överväga en annan behandling. Man bör också kontrollera benmärgsfunktionen inför varje behandling, men man behöver inte rutinmässigt kontrollera njurfunktionen eller benmärgsfunktionen mellan behandlingstillfällena. 

Ibland ges doxorubicin (Adriamycin) 40 mg/m2 i stället för 5-fluorouracil, särskilt om tumören har en något högre proliferation (grad 2-tumör med Ki67-index i det övre intervallet). Inför behandlingen med doxorubicin bör man kontrollera patientens hjärtfunktion med UKG alternativt isotopangiografi/ (ERNA). Doxorubicin kan inducera en kardiomyopati och om patienten får symtom bör en ny ekokardiografi eller isotopangiografi utföras. Med tanke på kardiotoxiciteten ska man vara medveten om att det finns en ackumulerad maxdos för doxorubicin.

12.4.3.2 Temozolomid +/- kapecitabin

Temozolomid har visat sig effektivt för att behandla NET i pankreas med Ki67-index 10–30 % [39]. Det finns nu några publicerade studier och i vissa har man givit temozolomid som singelbehandling, medan man i andra använt sig av en kombination med kapecitabin. Temozolomid doseras 150–200 mg/m2 per dag i 5 dagar var 4:e vecka om det ges som singelbehandling, medan 150 mg/m2 per dag i 5 dagar var 4:e vecka rekommenderas vid kombinationsbehandling. Kapecitabin ges i dosen 750–1 000 mg/m2 x 2 dagligen i 14 dagar i 28-dagarscykler. En vanlig biverkan vid denna behandling är benmärgsdepression med långdragna trombocytopenier. Vanligen ges antiemetika med 5HT3-receptorblockerare peroralt. Benmärgsfunktionen bör kontrolleras inför varje ny behandlingscykel, och rekommendationer kring förfarandet vid påverkad benmärgsfunktion finns i Fass.

12.4.3.3 Cisplatin/karboplatin + etoposid

För patienter med högprolifererande tumörer (grad 3/NEC) är behandling med platinumbaserade cytostatika förstahandsmedel [40]. Det finns inga jämförande studier mellan olika sätt att ge läkemedlen. Behandlingen bör dock ges på en klinik med erfarenhet av denna typ av cytostatika. Inför behandlingen bör patienten genomgå en hörselundersökning eftersom cisplatin är ototoxiskt. Man bör också vara uppmärksam på eventuella neurologiska biverkningar. Inför varje ny behandling bör benmärgsfunktionen och njurfunktionen kontrolleras.

12.4.4 mTOR-hämmare

För patienter med avancerad pankreas-NET (grad 1–2) kan everolimus (Afinitor) användas vid progress [41]. För patienter med insulinom kan everolimus användas som första linjens behandling eftersom effekten på hypoglykemin är påtaglig [42]. För gruppen med gastrointestinala NET grad 1–2 kan everolimus användas när patienten progredierar på andra behandlingsalternativ (somatostatinanaloger, 177Lu-DOTATATE, alfa-interferon samt andra tumörreducerande ingrepp) [43]. Startdosen bör vara 10 mg, men den kan sänkas till 5 mg om patienten får svåra biverkningar. Patienter med pankreas-NET G3 kan ha effekt av behandling med everolimus. 

12.4.5 Tyrosinreceptorkinashämmare

Sunitinib (Sutent) är registrerat på indikationen progredierande pankreas-NET (grad 1–2), men preparatets plats i behandlingsarsenalen är fortfarande oklar. Startdos är 37,5 mg dagligen som kontinuerlig behandling [44]. 

12.4.6 Serotoninsynteshämmare

Telotristat ethyl (Xermelo) hämmar serotoninsyntesen (genom att hämma enzymet tryptofanhydroxylas – TPH) i EC-cellerna [45]. Preparatet är nyligen godkänt för behandling av terapiresistent hormonellt utlöst diarré hos patienter med tunntarms-NET där somatostatinanalogbehandling i högdos samt annan adekvat medicinsk behandling inte givit önskad effekt. Patienter med icke-hormonellt utlöst diarré ska inte behandlas med telotristat ethyl. 

12.4.7 Symtomlindrande behandling

Förutom den antitumorala behandlingen behöver ofta patienter med hormonellt aktiva tumörer behandling som mildrar de endokrina symtomen. Dessa läkemedel ges ofta som komplement till övrig behandling. Vanliga symtom som kan behandlas på detta sätt är diarré, gastrit eller magsår och hypoglykemi vilka ses vid olika typer av NET. 

12.4.7.1 Behandling av diarré

Diarré kan förekomma vid NET i tunntarmen men också vid pankreas-NET. Det är viktigt att så långt det är möjligt försöka identifiera den bakomliggande orsaken till patientens diarré. Exempelvis behandlas steatorré i samband med somatostatinanalogbehandling med pankreasenzymer (Creon), ofta i hög dos (t.ex. 2–3 st. 25000E kapslar till måltider och 1–2 till mellanmål.). Loperamid (Dimor) kan användas under lång tid för att behandla diarré som är hormonellt inducerad. Här kan en dosering på upp till 2 tabletter 4 gånger dagligen vara nödvändigt för att kontrollera symtomen. Vid distala ileumresektioner med misstänkt gallsyremalabsorption kan kolestyramin (Questran) prövas. I svåra fall kan opiumdroppar 0,5–2 ml upp till 6 gånger dagligen lindra. Även bulkmedel kan prövas vid behov.

12.4.7.2 Behandling av ökad saltsyraproduktion

Patienter med gastrinproducerande tumörer besväras framför allt av syrarelaterade symtom (gastrit, magsår, sura uppstötningar) och dessa behandlas vanligen med hjälp av protonpumpshämmare med mycket god effekt. Här måste man vara medveten om att det kan krävas mycket höga doser; det är inte ovanligt att symtomen lindras först när den givna dosen kraftigt överstiger den rekommenderade. 

12.4.7.3 Behandling av hypoglykemi

Många patienter med insulin/proinsulin-producerande tumörer behandlar sig själva genom att äta ofta. När detta inte räcker till kan de behöva glukosinfusioner. Andra möjliga behandlingsalternativ är kortison där man utnyttjar den glukokortikoida effekten, och diazoxid (Proglicem) som hämmar utsöndringen av insulin från pankreas. Den sistnämnda behandlingen är dock vidhäftad med flera svåra biverkningar och bör endast användas av läkare med erfarenhet av denna typ av behandling. Everolimus har nyligen visats ha god symtomatisk effekt på hypoglykemier; se 12.4.4. Även somatostatinanaloger kan ges på försök, men man måste vara medveten om risken för att hypoglykemierna kan förvärras.

12.4.7.4 Behandling vid skelettmetastasering

Många patienter har skelettmetastaser utan att dessa ger symtom, och metastaserna upptäcks av en slump vid en radiologisk undersökning av någon annan orsak eller vid somatostatinreceptor-PET-DT. Patienter med smärtsamma skelettmetastaser ska få adekvat smärtlindrande behandling. För vissa patienter kan lokal strålbehandling ge god symtomlindring. Vid utbredd skelettmetastasering ska frakturrisken bedömas i samråd med en ortoped. Alla patienter med skelettmetastaser ska också bedömas när det gäller eventuell behandling med bisfosfonater eller denosumab.