Gällande vårdprogram levercellscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-16

9. Primär behandling inkl. neo-adjuvant och adjuvant behandling

9.1 Sammanfattning

  • Prognostiskt viktiga faktorer vid HCC är tumördiameter, antal tumörer, förekomst av radiologisk kärlinvasion, metastaser, leverfunktion enligt Child-Pugh-skalan, samt allmäntillstånd enligt ECOG/WHO. 
  • Resektion är förstahandsalternativet vid tumör i en icke-cirrotisk lever. 
  • Vid cirros med lindrig funktionsnedsättning (Child-Pugh A) kan både resektion och transplantation vara aktuella behandlingsalternativ.  
  • Resektion kan även vara aktuellt för patienter som faller utanför gängse transplantationskriterier (antal och storlek, kärlinväxt, ålder m.m.). 
  • Extrahepatisk tumörväxt och tumörtromb i vena portas huvudstam eller vena cava inferior är oftast kontraindikation för resektion. 
  • Patienter med tumör i en cirrotisk lever skall bedömas med avseende på transplantation. 
  • Uppföljning efter leverresektion rekommenderas, för att behandla eventuellt återfall med ny resektion, ablation eller transplantation.

9.2 Kirurgisk resektion

9.2.1 Indikation för leverresektion

Medianöverlevnaden kring 50% efter leverkirurgi rapporteras i moderna serier [154, 166-172]. Överlevnaden hos patienter med cirros är starkt kopplad till den preoperativa leverfunktionen där patienter med normalt bilirubin och normalt portaventryck har en 5-årsöverlevnad över 70 % [167]

Utan en bakomliggande leversjukdom är risken för postoperativ leversvikt vanligtvis liten. Resektion är därför förstahandsalternativet vid tumör i en icke-cirrotisk lever där man kan genomföra en R0-resektion utan att orsaka leversvikt [173-176]

Multifokalitet, tumörstorlek och kärlinväxt är väldokumenterade negativa prognostiska faktorer [177-178] vid både resektion och transplantation, vilket bör vägas in. 

Risk för kärlinväxt ökar vid stora tumörer, vilket i sig är en prognostiskt negativ faktor [167, 179]. Resektion kan också vara ett alternativ till transplantation hos patienter med cirros och lindrig funktionsnedsättning (Child-Pugh A) som faller utanför gängse transplantationskriterier (antal och storlek, kärlinväxt, ålder m.m.). Risken för återfall även vid radikal resektion är dock så hög som 75 % inom 5 år [180]. Huruvida återfallen rör sig om äkta återfall, metastasering eller nybildade tumörer är ofta svårt att avgöra. Trots detta kan man uppnå en 5-årsöverlevnad kring 50 % för patienter med singeltumör och 25 % vid multifokala tumörer även vid avancerat tumörstadium (BCLC B/C) [181]. I en systematisk genomgång av de senaste 10 årens resultat efter resektion inom Milanokriterierna var 5-årsöverlevnaden 27–81 % med medianöverlevnaden 67 %. Dessa siffror är jämförbara med ”intention-to-treat” data i stora transplantationsregister med flera tusen patienter [182, 183] men något sämre än de cirka 70 % som ofta refereras från högvolymcentrum.

Intrahepatisk kärlinväxt i levervener eller intrahepatiska portagrenar är ingen kontraindikation för resektionskirurgi då dessa visar en klart bättre postoperativ överlevnad än om tumören är spridd utanför levern. Som vid andra tumörsjukdomar ska hela trombosen resekeras. Patienter med lokoregionala körtelmetastaser vid operationen har en cirka halverad 5-årsöverlevnad [184]. Metastaser i körtlar på andra lokaler ska bedömas som fjärrmetastaser och kontraindicerar kirurgi. Vid extrahepatisk tumörutbredning eller tumörtromber i de stora kärlen kring levern är resultaten dock så dåliga att man bör avråda från resektion [185]

9.2.2 Resektionsteknik och perioperativ behandling

Kirurgisk resektion syftar till att radikalt avlägsna tumören men att lämna kvar en tillräckligt stor del fungerande leverparenkym. Om resektionen blir för stor, framför allt i en cirrotisk lever, finns risk för att patienten utvecklar icke-reversibel leversvikt. I princip är större leverresektion endast aktuellt hos patienter med normal leverfunktion eller lindrig funktionsnedsättning motsvarande Child-Pugh A. Detta innebär att man alltid måste värdera leverns funktion preoperativt (se avsnitt om detta). Vid uttalad cirros med kraftig leverfunktionsnedsättning är leverresektion inte ett alternativ med tanke på risken för leversvikt och ny tumörutveckling i den kvarvarande levern. Möjligheterna till transplantation eller lokal ablation bör då övervägas.

HCC har ett unikt spridningsmönster då den tidigt invaderar närliggande portakärl och metastaserar via dessa, dessutom nybildas tumörer i andra delen av levern. I större studier har kärlinväxt och satellittumörer visat sig vara starka riskfaktorer för återfall efter kirurgi [186, 187]. Vid HCC ses mikrometastaser i totalt 50 % av fallen [188], och i cirka 20 % vid tumörstorlek 2–5 cm. I mikroskopiska studier har man påvisat spridning i både proximal och distal riktning relaterat till portaflödet, det vill säga tumören sprider sig mot både leverns centrum och periferin där det senare är dubbelt så vanligt [188]. De allra flesta mikrometastaser (85 %) uppstår inom 2 cm från huvudtumören varför man bör eftersträva denna resektionsmarginal för lokal radikalitet. Detta innebär teoretiskt att man vid resektion bör eftersträva att avlägsna såväl tumör som tillförande portakärl, vilket i normalfallet innebär segmentell resektion eller mera. Segmentell leverresektion definieras enligt Brisbaneterminologin [189]. Omfattningen av resektionen måste alltid vägas mot risken för postoperativ leversvikt. 

Huruvida anatomisk segmentell resektion är bättre än atypiska resektioner är kontroversiellt. Det finns inga prospektiva randomiserade studier utan endast motsägelsefulla analyser av retrospektiva patientmaterial [190-193]. Flera studier har dock visat att segmentell resektion ger bättre tumörfri överlevnad vid tumörer som är 2–5 cm [194-196]. Sammantaget innebär detta att man vid tumörer upp till 2 cm skulle kunna acceptera atypisk resektion med minst 2 cm marginal [197] och att man vid större tumörer rekommenderar minst segmentektomi. Lokala resektioner med 2 cm resektionsmarginaler motsvarar i många fall volymmässigt ett segment, varför rekommendationen blir att anatomisk segmentell resektion bör utföras förutsatt att patientens leverfunktion tillåter detta. 

9.2.2.1 Resektionstekniker 

Den ursprungliga tekniken vid delning av levervävnad innebär att parenkymet successivt krossas mellan peanger (peang-crush), varvid större bindvävsförsedda kärl och gallvägar sparas och kan åtgärdas selektivt. Resektionstekniken måste medge en tillräckligt exakt dissektion så att tumören opereras bort med adekvat marginal. Samtidigt eftersträvas minsta möjliga blödning då denna faktor är associerad till utfall efter leverkirurgi.  

Ett flertal tekniska hjälpmedel har utvecklats för att underlätta själva parenkymdelningen. Den mest använda metoden i Sverige är transektion med CUSA (cavitron ultrasonic surgical aspirator). Vävnaden slås sönder med ultraljud varvid levercellerna aspireras samtidigt som kärl och gallgångar sparas. Ett ”blodtomt” operationsfält ökar möjligheterna till en exakt dissektion. ”Stapling” av leverparenkymet har förts fram som ett alternativ och kan användas i vissa fall, men är inte lika exakt och fungerar sämre vid cirros/fibros. Stapleinstrument kan också användas vid delning av större kärl (portaven, leverven) och gallvägar.

I en Cochrane-analys av sju randomiserade kontrollerade studier (RCT) [198] jämfördes CUSA med peang-crush-teknik respektive hydrojet, och radiofrekvensdissektor (RFDS). Transfusions-behovet var lägre vid peang-crush än vid CUSA och hydrojet. Postoperativa komplikationer och perioperativ blödning var större vid RFDS än vid peang-crush-teknik. Det fanns ingen skillnad i dödlighet eller sjuklighet mellan de olika teknikerna. 

9.2.2.2 Åtgärder för att minska blödning 

Det är centralt att minimera den perioperativa blödningen vid leverresektion då blodförlust och blodtransfusion visats öka både postoperativ sjuklighet och dödlighet [199].

Med modern kirurgisk parenkymdelning har värdet av rutinmässig avstängning av blodcirkulationen till levern ifrågasatts. I en RCT som jämförde leverresektion med och utan avstängning av cirkulationen i ligament hepatoduodenale fanns inga signifikanta skillnader i intraoperativ blödning, transfusionsbehov eller postoperativa komplikationer [200]. Pringle’s manöver är en metod för att minska blödningen i samband med delning av leverparenkymet [201], vilket innebär avstängning av blodcirkulationen i ligamentum hepatoduodenale. Det finns ett starkt stöd för att intermittent Pringle är en säker metod [202] som kan underlätta delning av leverparenkymet framför allt vid komplicerade resektioner på patienter med kronisk leversjukdom [203]. Vid intermittent Pringle stängs vanligen inflödet under 15 minuter och följs sedan av 5 minuters reperfusion [200, 203, 204]. Hepatisk vaskulär exklusion (HVE) innebär att Pringle’s manöver kombineras med ocklusion av vena cava inferior nedom och ovan levern [205]. HVE har jämfört med enbart inflödesocklusion inte visats minska behovet av blodtransfusion, däremot är metoden förknippad med en ökad risk för hemodynamiska bieffekter som minskat cardiac output och en ökad systemisk vaskulär resistens [206]. Risken för komplikationer medför att HVE endast bör utnyttjas för vissa ingrepp, till exempel vid levertumörer nära vena cava [205]

Den blödning som uppstår vid parenkymdelning är till stor del venös och delvis retrograd från vena cava inferior via levervener och är avhängig det centrala ventrycket (CVP) som bör hållas på en nivå < 5mm Hg. Det är en allmän uppfattning bland leverkirurger att det blöder mindre vid ett lågt CVP, och att detta även underlättar dissektionen. I tre randomiserade studier med totalt 117 patienter påverkades dock inte transfusionsbehovet signifikant [206] vid resektion med lågt CVP, å andra sidan ökade inte heller risken för perioperativa komplikationer. 

Vid större resektionskirurgi mobiliseras levern rutinmässigt från diafragma. Härefter skapar man kontroll över leverns in- och utflödeskärl extrahepatiskt. Vid hemihepatektomi delas först tillförande artärgren, gallgång och portagren till den sida man resecerar. Vid stora tumörer, framför allt i höger leverlob, kan åtkomsten vara begränsad och levermobiliseringen innebära en ökad risk för okontrollerad blödning, ruptur av tumören/disseminering av cancerceller, och hemodynamisk instabilitet. En alternativ kirurgisk teknik för dessa fall är den så kallade ”anterior approach” [207] och ”liver hanging maneuver” [208]. Tekniken innefattar en tidig fridissektion av en retrohepatisk tunnel på vena cava inferiors framvägg, genom vilken ett band dras igenom varefter levern lyfts från kärlet. Därefter delas parenkymet, in- och utflödeskärl delas, och slutligen mobiliseras tumörområdet. En randomiserad studie på patienter med HCC har rapporterat att ”anterior approach” jämfört med konventionell teknik resulterade i mindre blödning och en signifikant förlängd långtidsöverlevnad, vilket talar för en minskad risk för perioperativ tumörcellsspridning [209]. Hanging maneuver har rapporterats vara en värdefull teknik vid flera olika typer av anatomiska leverresektioner [185, 210]

9.2.3 Laparoskopisk teknik

Sedan den första leverresektionen med laparoskopisk teknik rapporterades 1992 har antalet laparoskopiskt utförda ingrepp ökat. En världsöversikt 2009 identifierade totalt 2 804 minimalinvasiva leverresektioner varav 725 (26 %) vid HCC [32]. Av dessa var huvuddelen (65 %) begränsade resektioner i form av kilresektion, segmentektomi eller omfattande vänster leverlobs lateralsegment. Laparoskopisk leverresektion kräver stor erfarenhet inom både öppen och minimalinvasiv leverkirurgi och rekommenderas i första hand för små solitära lesioner, tumörstorlek < 5 cm lokaliserade perifert inom segment 2–6. Med ett strikt patienturval talar publicerade data för att laparoskopisk leverresektion vid HCC, med eller utan cirros, är en säker och väl genomförbar teknik med ett onkologiskt utfall jämförbart med öppen operation [211]. Laparoskopisk leverresektion kan också kombineras med robotassisterad teknik [212].

9.2.4 Sjuklighet och dödlighet

Vid all leverkirurgi finns risk för komplikationer i form av blödning, galläckage och intraabdominell infektion. Frekvensen reoperation på grund av blödning är förhållandevis låg. Galläckage däremot förekommer i 4–12 % [200, 213]. I vissa fall avstannar läckaget spontant och perkutant dränage räcker som enda åtgärd. Vid fortsatt läckage behöver gallvägarna avlastas endoskopiskt med endoprotes alternativt nasobiliärt dränage. I enstaka fall kan reoperation bli aktuellt för att lokalisera och åtgärda läckaget. Patienter med galläckage har en ökad risk för infektiösa komplikationer [213] varför tidig diagnos och dränering är av vikt. Nyttan av rutinmässigt dränage av bukhålan perioperativt har värderats i totalt 5 RCT med 465 patienter där man vid en Cochrane-analys inte fann några signifikanta skillnader i behovet av reoperation, postoperativt perkutant dränage eller vårdtid. En tendens till ökad risk för infektion fanns men inte heller här var skillnaden signifikant. I dagsläget finns ingen evidens för att rutinmässigt lägga dränage perioperativt [214]. Viss vätskeansamling i resektionsområdet eller pleuravätska är vanligt postoperativt och behöver inte dräneras om patienten är kliniskt opåverkad. 

Postoperativ leversvikt brukar anses föreligga om bilirubin är > 50 eller PK är > 1,6 på 5:e dagen efter operation. Hos en del patienter ses även ascites som kan behöva behandlas symtomatiskt med diuretika. Det är angeläget att tidigt identifiera och behandla eventuella infektioner då dessa annars kan aggravera en leversvikt. Sjukhusdödigheten vid resektionskirurgi för HCC är 5–10 % i större europeiska material [215, 216]. I svenska leverregistret SweLiv är den 3 %. Bakomliggande leversjukdom ökar risken för postoperativ död. 

9.2.5 Infektions- och trombosprofylax

Infektionsprofylax vid leverkirurgi ges som engångsdos preoperativt med preparat som täcker de vanligaste tarmpatogenerna. Användandet baseras på erfarenheter från andra typer av större kirurgi. Perioperativ blödning > 2 000 ml, ålder > 65 år och tarmskada vid operation ökar risken för postoperativ infektion vid leverkirurgi för HCC [217]

Patienter som genomgår leverresektion ges trombosprofylax i form av lågmolekylärt heparin, vanligen med start kvällen före operation. Kliniska erfarenheter talar inte för att detta ökar blödningsrisken peri- eller postoperativti. Huruvida behovet av trombosprofylax eller blödningsrisken vid behandling skiljer sig mellan patienter som genomgår resektion av HCC i en cirrotisk eller icke-cirrotisk lever är oklart, men blödningsrisken anses ökad vid portal hypertension med utveckling av esofagusvaricer [218].

9.2.6 Uppföljning

Uppföljning av patienter som opererats för HCC är motiverat om ett eventuellt återfall kan behandlas med ny operation, ablation, transplantation eller regional cytostatikabehandling. 

Den ideala uppföljningstakten efter resektion eller ablation är inte fastställd. Ofta används dynamisk radiologisk uppföljning (DT eller MRT) var 6:e månad de första 2 åren och därefter glesas intervallen ut. Ett preoperativt förhöjt αFP som normaliseras efter behandling kan följas postoperativt som komplement till de radiologiska kontrollerna.

9.3 Lokalablation

9.3.1 Sammanfattning

  • Lokalablativ behandling är ett samlingsbegrepp för behandlingar i levern med syfte att destruera tumör lokalt. 
  • Vanligast använda lokalablativa metoder är radiofrekvensablation (RFA) och mikrovågsablation (MWA).
  • RFA är en väldokumenterad och etablerad behandling med få biverkningar vid tumörer < 3 cm. 
  • MWA behandlar tumörer med elektromagnetisk energi liksom RFA men med högre frekvens. Metoden har likartad behandlingseffekt som RFA men är mindre väl dokumenterad. 
  • Resektion erbjuder bättre möjlighet till långtidsöverlevnad än lokalablation. 
  • Patienter som inte bedöms tåla operation och har tumörer ≤ 3 cm bör erbjudas lokalablation med kurativt syfte. 
  • Transplantation eller resektion är förstahandsbehandling medan lokalablativ behandling är lämplig för patienter som inte tål omfattande kirurgi. Evidens: Måttlig. Rekommendation: Använd. 

9.3.2 Bakgrund

Behandling av tumörer och metastaser i levern med lokalablativa tekniker har funnits i kliniskt bruk sedan 1980-talet. Principen är att via olika tekniker destruera tumören på plats. Lokalbehandling minimerar volymen frisk lever som tas bort. Nackdelarna är att risken för inkomplett tumördestruktion och lokalrecidiv är högre än för resektion samt att det finns en begränsning i hur stora tumörer som kan behandlas (3 cm).  Lokalablativ behandling kan ofta göras perkutant vilket innebär att patienter som inte tål öppen kirurgi kan behandlas. Tidigt var lokalablation synonymt med radiofrekvensablation (RFA) eller alkoholinjektioner (PEIT). Över tid har det utvecklats flera olika tekniker med varierande vetenskapligt stöd för lokalablation och hur den appliceras till levertumören. För att nå bra långtidsresultat är kännedom om metoden, dess handhavande, patienturval samt uppföljning väl så viktigt som valet av metod.

9.3.3 Indikation

Behandling av en HCC-tumör < 3 cm med radiofrekvensablation eller mikrovågsablation är indicerat hos patienter där det finns ett kurativt syfte men där allmäntillståndet eller leverfunktionen hindrar annan kurativ behandling. Behandling av HCC hos patienter som väntar på transplantation kan vara indicerat efter särskild bedömning och i samråd med en transplantationskirurg.

9.3.4 Kontraindikation

Generella kontraindikationer är i dag svåra att ge då olika tekniker har olika begränsningar och risker. Behandling av tumörer med närhet till leverhilus och centrala gallgångar ska inte göras på grund av risken för skador på gallgången. Behandling av ytligt belägna (subkapsulära) tumörer nära andra organ bör undvikas då det ökar risken för komplikationer.

9.3.5 Lokalablationsmetoder som i dag används och har vetenskapligt stöd

  • RFA vid behandling av små HCC-tumörer (≤ 3 cm) är en etablerad behandling där evidensgraden är måttlig. MWA bygger på en liknande princip med värmebehandling av tumören. Evidensgraden är fortfarande låg. 
  • Alkoholinjektion (PEIT) har i praktiken ersatts av RFA/MWA.

9.3.5.1 Radiofrekvensablation (RFA)

Radiofrekvensablation innebär att tumören behandlas med högfrekvent växelström som ger en lokal uppvärmning av tumören och koagulationsnekros. Man strävar efter att uppnå en sluttemperatur på cirka 60 grader. Det finns i dag teknik för att använda flera nålar mot samma tumör för att få ett större ablationsområde. Nackdelar med metoden är begränsning av ablationsvolym och risk för inkomplett ablation i närhet av stora kärl på grund av kyleffekt. Behandling med RFA betraktas i dag som dokumenterad och etablerad [219-224]. Ytterligare randomiserade studier mot obehandlade kontroller bedöms inte vara möjligt att genomföra.

9.3.5.2 Mikrovågsablation (MVA)

Tumören tillförs mikrovågor som ger både direkt destruktion av tumörvävnad och en värmespridning och koagulationsnekros. Fördelen med metoden är att lokal behandlingstiden är kort (enstaka minuter) men möjlighet till monitorering är sämre än vid RFA då man vanligen inte mäter sluttemperatur. Risken för kyleffekt och inkomplett ablation är mindre på grund av den direkta effekten på tumören men kan inte helt bortses ifrån. Användningsområde och begränsningar får i dag betraktas som likartade som för RFA [225-229]

9.3.5.3 Lokalablation med metoder som sällan används eller har lågt eller otillräckligt vetenskapligt stöd

Lokala alkoholinjektioner (PEIT) var den första lokalablativa behandlingen för HCC. PEIT kan användas som komplement till RFA- eller MWA-behandling. Jämförande studier har visat att metoden är mindre effektiv än RFA [219, 222]. Det finns ytterligare ett antal metoder för lokalablation i levern: kryoablation, irreversibel elektroporisation (IRE), laserablation, högintensivt fokuserat ultraljud (HIUF). Det vetenskapliga stödet för dessa metoder är otillräckligt. Metodernas användning är begränsade och bör ske inom ramen för vetenskapliga studier.

9.3.5.4 Lokal strålbehandling (SBRT – stereotactic body radiation therapy)

Yttre strålbehandling av HCC genomförs och finns dokumenterad. Metoden har begränsningar gällande tumörstorlek och behandlad lokal i levern samt strålningsinducerad toxicitet [230, 231].

 

9.3.6 Lokalablation kan utföras vid en transabdominell, laparoskopisk, öppen eller DT-ledd behandling

Lokalablation kan utföras vid öppen operation, laparoskopisk operation eller transabdominellt (perkutant) med ultraljudsledning eller DT-ledning. Samtliga tekniker får bedömas som säkra men har olika fördelar och nackdelar [75, 232, 233]. Vilken väg som väljs för att behandla HCC-tumören beror dels på den lokala behandlingstraditionen, dels på den individuella bedömningen av patienten och tumörlokalisationen.

9.3.7 Kirurgi eller ablation?

Det har publicerats fler än 20 studier de senaste åren som studerar om lokalablation ger likvärdiga resultat som resektion, även av tidig HCC inom Milanokriterierna. Det finns även metaanalyser av dessa studier och sammantagen evidens i dag visar att resektion har bättre resultat för överlevnad, återfallsfri överlevnad och antal återfall [234-236]. Resektion bör således väljas före ablation. Patienter som inte tål operation kan vara lämpliga för ablation.

9.3.7.1 Tumörspridning (”tumor seeding”)

Risken för tumörspridning finns vid lokalablativ behandling medan den angivna frekvensen varierar starkt mellan olika studier. Ablation av stick-kanalen minskar sannolikt risken för tumörspridning. I en metaanalys visas genomsnittlig tumörspridning i 0,61 % av fallen för RFA och 0,95 % för RFA kombinerat med biopsi [237]. Sammantaget är tumörspridning vid ablation en realitet vilket bör tas med i bedömningen, speciellt om patienten är aktuell för senare transplantation. 

9.3.7.2 Komplikationer

Det finns omfattande dokumentation för RFA, där man i mycket stora material (13 282 patienter; 10 år) från Japan visat en komplikationsfrekvens på 3,5 % och en dödlighet på 0,04 % vilket visar att RFA är en säker metod med få komplikationer [238]. Komplikationsfrekvensen rapporterad i nationella lever- och gallcancerregistret ligger på 19 %. 

MWA är inte lika väl studerat, men komplikationsfrekvensen verkar ligga på en liknande nivå som för RFA [239].

9.3.7.3 Vanliga biverkningar efter lokalablation

De vanligaste biverkningar är lokal smärta och låggradig feber. Ett mer ovanligt tillstånd är post-ablationssyndrom med influensaliknande symtom. Det normala förloppet efter perkutan ablation är att patienten kan ha låggradig lokal smärta. Vid allmänpåverkan, feber och mer än låggradig buksmärta, bör allvarlig biverkan misstänkas. Tidiga komplikationer kan vara tarmperforation eller blödning medan abscess vanligen tar längre tid att utveckla.

9.3.8 Långtidsresultat

Det finns nu långtidsuppföljningar för kohorter behandlade med radiofrekvensablation. Resultaten visar stor spridning men risken för återfall är högre än vid resektion [240-242]

9.3.8.1 Behandling av återfall med lokal ablation.

Enstaka studier beskriver återfall efter tidigare ablation eller resektion där en ablation kan vara av värde för att förlänga överlevnaden.

9.3.9 Uppföljning efter ablation

Tidig uppföljning (2–4 veckor) efter ablation är att rekommendera för att upptäcka inkomplett ablation eller återfall. Om undersökningen görs tidigare än efter 2 veckor riskerar man en osäker bedömning då reaktiv hyperemi i området kan tolkas som inkomplett ablation. Efter den första kontrollen rekommenderas uppföljning med högst 6 månaders intervall de första 1–2 åren.

9.4 Levertransplantation (ltx) vid HCC

9.4.1 Sammanfattning och rekommendation

  • Ltx vid begränsad HCC tumörbörda ger goda resultat. 
  • I Sverige används i dag UCSF-kriterierna (1 focus ≤ 6,5 cm; 2–3 foci ≤ 4,5 cm; total diameter ≤ 8 cm). 
  • Vid en resektabel singulär tumör hos en patient med välbevarad leverfunktion bör man bedöma risken för att patienten utvecklar en ny tumör. Leverresektion ger en jämförbar total 5-årsöverlevnad, men sämre återfallsfri överlevnad. 
  • Vid flera tumörer är risken för nya tumörer högre varför levertransplantation i regel är förstahandsalternativ.
  • Vid en resekabel tumör hos en patient med radiologisk kärlinvasion är återfallsrisken hög vid ltx. Leverresektion kan dock fortfarande vara ett alternativ i vissa fall. 

9.4.2 Ltx vid HCC och samtidig levercirros

Levertransplantation (ltx) är den behandlingsmetod som ger störst förutsättningar för överlevnad på mer än 5 år [243]. Förutom att transplantation skapar maximala förutsättningar för radikalitet behandlas patientens underliggande leversjukdom. Detta leder i sin tur till minskad risk för både nya tumörer och annan cirrosrelaterad dödlighet. Graden av överlevnadsvinst är dock svårberäknad och kopplad till leversjukdomens svårighetsgrad, tumörens biologi och patientens allmäntillstånd, men även till organtillgång och komplikationer. Jämförande studier mellan olika behandlingsmetoder är få och randomiserade studier saknas helt. Resultaten efter ltx vid HCC måste också kunna vägas mot resultaten för övriga ltx-indikationer för att optimalt utnyttja tillgängliga organ, då dessa är en bristvara i större delen av världen. Sammanfattningsvis måste två frågor besvaras:

    1. Är levertransplantation det bästa behandlingsalternativet för den enskilda patienten?
    2. Är levertransplantation vid HCC försvarbart i förhållande till andra patienter?

Resultaten efter ltx för icke maligna patienter är en 5-års överlevnad cirka 75 % [244]. Vissa grupper har dock en betydligt lägre 5-årsöverlevnad, exempelvis tidig retransplantation på grund av hepatit C-återfall. I Sverige har riktlinjen varit att endast erbjuda levertransplantation till patienter med en förväntad 5-årsöverlevnad över 50 %. Levertransplantation vid HCC rapporteras ge en relativ 3-årsöverlevnad på 85 % i Sverige, baserat på transplantationer utförda sedan 2008. 

9.4.2.1 Urvalskriterier för transplantation

Internationellt är de kriterier som fått störst acceptans de s.k. Milanokriterierna (solitär tumör ≤ 5 cm alternativt ≤ 3 multipla tumörer med maxstorlek ≤ 3 cm) [245], med vilka man i prospektiva studier visat en 5-årsöverlevnad efter ltx jämförbar med icke-maligna indikationer [246, 247], med en återfallsfrekvens under 25 % och en 5-årsöverlevnad väl över 50 %. Ltx vid HCC inom dessa kriterier är numera okontroversiellt vid cirrosrelaterad leverfunktionsnedsättning. 

Av de utvidgade kriterierna är UCSF-kriterierna (1 tumör ≤ 6,5 cm; 2–3 tumörer ≤ 4,5 cm; total diameter ≤ 8 cm) bäst validerade i nuläget och har vid sidan av Milanokriterierna fått störst genomslag. Opublicerade nationella data talar också för att UCSF-kriterierna ger en överlevnad och återfallsfrekvens inom ovan beskrivna gränser och därmed kan rättfärdigas utifrån rådande förhållanden i Sverige. 

Makrovaskulär invasion utgör en absolut kontraindikation för levertransplantation. Mikrovaskulär invasion kan adekvat påvisas först efter transplantation, men är också en kraftigt negativ prognostisk faktor. Downsizing av tumör, för att möjliggöra transplantation, studeras.

9.4.3 Resektion eller transplantation vid resekabel HCC

Hos en patient med HCC, cirros och god leverfunktion (Child-Pugh A, ingen portal hypertension), och där tumören är åtkomlig för resektionskirurgi, måste man väga för- och nackdelar mellan levertransplantation och leverresektion. Ju mindre tumörbörda och bättre leverfunktion, desto större anledning att välja resektion.

Fördelar med ltx:

  • Ltx behandlar även den underliggande leversjukdomen. 
  • Ltx ger bättre förutsättningar för radikal tumörexcision (alt radikalitet).

Fördelar med leverresektion:

  • Det är lägre risk för komplikationer i samband med själva operationen.
  • Patienten slipper den immunsuppression som krävs vid ltx.
  • Leverresektion är mer lättillgängligt och går att planera. ”Intention-to-treat”-analyser visar minskade fördelar med transplantation ju längre väntetiden blir.
  • Leverresektion sparar organ vilket är positivt för andra patientgrupper på väntelistan.
  • Vid återfall efter resektion kan ”salvage”-levertransplantation vara möjlig.

Femårsöverlevnaden efter resektionskirurgi är så bra att ltx är kontroversiellt i dessa fall. De jämförande studier som finns har dock stora felkällor. En nyligen gjord litteraturgenomgång [248] tyder på något bättre resultat efter ltx, men analysen baseras återigen på heterogena material. Båda behandlingsalternativen kan ge likartad total 5-årsöverlevnad, men leverresektion tycks ge lägre tumörfri 5-årsöverlevnad. Det är inte visat om detta även återspeglar en lägre 10-årsöverlevnad. I ltx-gruppen finns en inte obetydlig sen dödlighet, bland annat till följd av den immunsuppressiva behandlingen.

Vårdprogrammet förordar individuella bedömningar vid en multidisciplinär konferens.  

9.4.4 Ltx vid HCC utan samtidig levercirros

Ltx kan användas vid HCC som ”salvage” efter en tidigare kurativt syftande behandling.

9.4.5 Uppföljning och behandling vid återfall efter levertransplantation hos patienter med HCC

Alla patienter som genomgår ltx ingår i ett uppföljningsprogram. I ett nationellt material inträffade 90 % av återfallen inom de tre första åren. Vanligaste lokalisationen är levern, följt av lungor och skelett. Det finns inga evidensbaserade rekommendationer för hur uppföljningsprogrammen ska se ut, men i praktiken görs radiologiska kontroller och monitorering av alfa fetoprotein.  Nyttan med uppföljningsprogram i form av överlevnadsvinst är inte visad. Det finns ingen indikation för retransplantation vid återfall efter ltx, men annan behandling kan övervägas. För att möjliggöra jämförelse av återfall mellan olika kurativa behandlingar bör radiologisk evaluering ske efter 2 år, vilket registreras i nationellt register (SweLiv).

9.4.6 Ltx vid HCC med levande donator (ldtx)

Vid transplantation med en levande donator förändras förutsättningarna för patienter med HCC, då hänsyn flyttas från andra patienter på väntelistan till riskerna för donatorn gentemot nyttan för patienten. Inom transplantationsvärlden finns dock konsensus om att indikationerna för transplantation med en levande donator bör vara desamma som med en avliden, vilket säkerställer att risken för donatorn balanseras mot nyttan. 

Transplantation med en levande donator kan vara attraktivt för patienter med HCC, med tanke på risken för tumörprogression under väntetiden. Ur prognostisk synvinkel kan det dock vara värdefullt med en viss observationsperiod för att välja bort tumörer med aggressiv eller metastaserande biologi, där transplantation inte botar. Det finns inga randomiserade studier som jämför resultaten vid ltx och ldtx för patienter med HCC, men rapporter om en ökad återfallsrisk vid ldtx finns [249] liksom studier som inte påvisar någon skillnad i överlevnad [250].

9.4.7 Neoadjuvant behandling vid HCC inför ltx samt ”downstaging”

  • Neoadjuvant tumörbehandling på HCC-patienter som väntar på ltx har på senare år införts på många håll för att hämma tumörtillväxten och därmed minska risken för tumörprogression och ”drop-out” från väntelistan. Evidens: Begränsad. Rekommendation: Använd förmodligen. 
  • Neoadjuvant behandling kan minska risken för tumöråterfall efter ltx och därmed öka långtids-överlevnaden. Evidens: Otillräcklig.
  • I neoadjuvant syfte, ”bridge-to-transplantation”, används kemoembolisering (TACE), radioembolisering (SIRT) eller ablation. Resektion kan användas i samma syfte, men än så länge är det oklart hur resulterande histopatologisk information ska användas. Utvärdering av behandlingarna är problematisk av flera anledningar: Ett enhetligt sätt att mäta behandlingseffekten vid HCC saknas. Radiologi undervärderar ofta mängden kvarvarande viabel tumör efter behandling jämfört med histopatologi [251-254]. Andelen tumörnekros efter behandling inför ltx varierar både mellan olika behandlingar och mellan studier [25©-253, 255, 256] och bortfall från väntelistan, s.k. ”drop-out-frekvens”, varierar (3–46 %) [251, 257] och påverkas av bland annat väntetid, tumörstadium och samsjuklighet/leverfunktion. Tumörfaktorer som associerats med ökad drop-out-risk är högt AFP, tumörstorlek och tumörprogress sista halvåret [258].
  • Downstaging för att möjliggöra transplantation studeras i ett protokoll.

Fyra kontrollerade, icke-randomiserade studier inom Milanokriterierna kunde inte påvisa någon signifikant skillnad i total överlevnad, eller tumörfri överlevnad, efter TACE inför ltx jämfört med enbart ltx [259-262]. Någon överlevnadsskillnad kunde inte heller påvisas i studier mellan förbehandlade och icke-behandlade grupper med olika typer av HCC-behandling inför ltx [253, 263]. Goda resultat efter TACE inför ltx har dock redovisats i okontrollerade fallserier inom Milanokriterierna [264-266]

Sammanfattningsvis är det vetenskapliga underlaget otillräckligt när det gäller neoadjuvant behandling av HCC i väntan på ltx. 

En signifikant ökning av tumörfri överlevnad har visats i subgrupper av patienter som svarat på behandling med ”downstaging” [261] samt hos patienter pT2 och pT3 som jämförts med en oklart definierad kontrollgrupp [254]. Neoadjuvant behandling inför ltx används dock rutinmässigt på många centra för att förhindra tumörprogression och ”drop-out” från väntelistan. Praxis i Sverige är att TACE eller RFA erbjuds inför levertransplantation, vid förväntad väntetid på 3 månader eller mer, vid god leverfunktion och då tumörbörda riskerar att exkludera patient från levertransplantation vid progress. Tumörer som inte håller sig inom UCSF-kriterierna från början accepteras inte rutinmässigt, men diskuteras vid en multidisciplinär konferens, och kan accepteras efter eventuell framgångsrik downstaging.

Då en patient accepterats för levertransplantation och sätts upp på väntelistan bör man fortsätta att regelbundet övervaka tumörutbredningen (var 3:e månad). 

Downstaging med TACE, ev i kombination med annan antitumoral behandling, för att minska tumörutbredningen ner till transplantabel storlek, för att sedan kunna genomföra ltx praktiseras. Några studier på patienter, ursprungligen utom Milanokriterierna men inom efter ”downstaging”, har rapporterat goda korttidsresultat [262, 265] ”Intention-to-treat” var dock låg med 17/76 respektive 16/30 transplanterade, och både kontrollgrupper och långtidsuppföljning saknades. Långtidsresultat efter multimodal antitumörbehandling och ltx är omdiskuterat och vissa menar att lyckad ”downstaging” inte alls är lika med god långtidsprognos [260]. I Sverige skall downstaging studeras i ett protokoll, för att utvärdera om det kan motiveras.

9.4.8 Evidens och rekommendationer för neoadjuvant behandling vid ltx

  • Neoadjuvant behandling minskar andelen ”drop-outs” från väntelistan. Evidens: Begränsad. Rekommendation: Använd förmodligen.
  • Neoadjuvant behandling minskar risken för tumöråterfall efter transplantation och ökar därmed långtidsöverlevnaden. Evidens: Otillräcklig. Rekommendation: Använd förmodligen inte.

9.4.9 Adjuvant behandling och immunsuppression efter levertransplantation för HCC

För att minska risken för tumöråterfall efter levertransplantation för HCC har adjuvant systemisk behandling med cytostatika, oftast doxorubicin, prövats. Det finns två prospektiva randomiserade studier med doxorubicin, en från Österrike [267] och en från Skandinavien [268]. Ingen av studierna visade att adjuvant behandling ökade överlevnaden. Det finns ännu inga publicerade studier där sorafenib studerats som adjuvant behandling efter levertransplantation för HCC.

Det är ofullständigt studerat om cancerrisken och återfall efter Ltx påverkas av olika immunsuppressiva (IS-) protokoll. Sirolimus och everolimus tillhör en klass av IS-preparat, s.k. ”mammalian targets of rapamycin”-inhibitorer (mTOR-inhibitorer), som också besitter tumörhämmande mekanismer bla via anti-angiogenes via blockering av VEGF. I tumörer kan mTOR-signalvägen för celltillväxt och överlevnad vara aktiverad, vilket skulle kunna förklara en antitumoral tumöreffekt av dessa preparat [269-271]. I en registerstudie med 2 491 patienter transplanterade för HCC visades att patienter som fick sirolimus hade en förbättrad överlevnad jämfört med patienter med sirolimusfri IS. Man konkluderade att sirolimus har en unik effekt mot tumöråterfall efter levertransplantation för HCC [272]. Resultat av SILVER-studien, en prospektiv randomiserad öppen multicenterstudie där man jämför immunsuppression som innehåller sirolimus med sådan som innehåller calcineurin (n = 528), kan förväntas ändra evidensgraderingen [273]

9.4.10 Evidens och rekommendationer för adjuvant behandling vid ltx

  • Adjuvant behandling med doxorubicin för att minska risken för tumöråterfall efter levertransplantation för HCC. Evidens: Hög. Rekommendation: Använd inte. 
  • Sirolimusbaserad immunsuppression för att minska risken för tumöråterfall efter levertransplantation för HCC. Evidens: Otillräcklig. Rekommendation: Saknas. 

9.4.11 Omvårdnadsaspekter vid levertransplantation

Patienter kan känna både glädje och förväntan inför levertransplantation, men också sorg och rädsla för det okända [274]. Den första tiden efter levertransplantation präglas av fysiska symtom och begränsningar. Det som bekymrar patienterna mest är smärta, utmattning, nedsatt aptit och viktnedgång. De känner sig orkeslösa och upplever en brist på energi [275]. Smärtlokalisationen är främst fötter eller tår, armar, händer eller fingrar, rygg, nacke och axlar [276]

En svensk studie visar att 14 % av de levertransplanterade patienterna drabbas av ångest och depression [277]. Många känner sig hjälplösa med förlust av självständighet och kontroll och oförmögna att ta och verkställa beslut [274]. Det kan upplevas som stressande att lämna transplantationsenheten för att bli flyttad till sitt hemsjukhus eller det egna hemmet. Det är viktigt att patienten är involverad i planeringen inför utskrivning eller överföring mellan olika vårdinstanser.

Nyckelfaktorer som driver rehabiliteringen från beroende av sjukvård är personlighet, individuella mål och motivation, samt professionellt stöd från aktuella vårdare [278]. En framgångsfaktor för livskvalitet efter levertransplantation är att ha ett arbete att återgå till. Upplevelser av förändring av den egna identiteten förekommer också under processen från att leva med livshotande leversjukdom till att vara transplanterad och patienten kan behöva stöd från såväl socialt som professionellt kontaktnät för att kunna hantera dessa känslor [274-277].

Behovet av stöd från familjemedlemmar är viktigt för livskvaliteten efter transplantation. I de fall där patienten saknar socialt stöd i den postoperativa processen är det viktigt att de erbjuds professionellt stöd [277]. Känslan av mening och begriplighet är påverkad under de tre första månaderna efter levertransplantationen. Patienten har därför behov av individuellt anpassat mentalt stöd. Även efter sex månader påverkas känslan av begriplighet för patienterna i samband med att kraven från familj, vänner, arbetslivet och samhället ökar [275].

En inte oviktig aspekt är den stora tacksamhet som patienter ofta uttrycker över att ha blivit bedömd som lämplig att genomgå transplantation och att genom någon annans olycka ha fått förmånen att erbjudas ett nytt organ. Det är viktigt att hjälpa patienten att legitimera negativa känslor inför såväl hälso- och sjukvården som de stora påfrestningar det innebär att vara leversjuk och bli levertransplanterad [274]. Det kan finnas behov av undervisning, postoperativ uppföljning och bekräftelse på förmågan att hantera situationen på egen hand. Vårdpersonalen har en viktig roll att fylla genom att stödja och underlätta för dem att uppnå hälsa. Patientundervisning och mentalt och socialt stöd kan påbörjas i små grupper efter utskrivning [275]. Återhämtning efter levertransplantation är en pågående process och patienterna behöver stöd och uppföljning åtminstone upp till 12 månader efter transplantationen [274].

Risken för rejektion finns hela tiden i patientens medvetande och ger en känsla av ofrihet. Det har beskrivits som ett osynligt och/eller dödligt hot. Patienter har beskrivit att de hade svårt att lita på sitt eget omdöme, och de bedömde sitt välbefinnande utifrån resultatet av provtagningarna.

9.5 Transarteriell lokoregional behandling

9.5.1 Sammanfattning och rekommendationer

  • Palliativ behandling med konventionell TACE (cTACE, dvs doxurubicin i lipiodol följt av embolisering) förlänger överlevnaden jämfört med symptomatisk behandling för patienter utan extrahepatisk tumörspridning,  med gott allmäntillstånd (ECOG 0) och god leverfunktion (Child-Pugh A). Evidens enligt GRADE: Måttligt stark. Rekommendation: Använd
  • DEB-TACE ger jämförbar överlevnad som cTACE, men lägre systemisk koncentration av doxorubicin, samt lägre frekvens postemboliseringssyndrom och transaminasstegring.  
  • TAI ger jämförbar överlevnad som TACE, men det saknas randomiserade studier mot symtomatisk behandling. 
  • Randomiserade studier mellan SIRT och TACE pågår. Tillgängliga data talar för att SIRT kan användas som alternativ till TACE, kanske också vid mer avancerade tumörer.   

HCC kan behandlas endovaskulärt med radiologisk interventionell teknik. Genom punktion av arteria femoralis communis och med hjälp av ledare införs en kateter i arteria hepatica och fram till den eller de artärgrenar som försörjer tumören. Cytostatika (vanligen doxorubicin) eller radioaktiva mikrosfärer (yttrium) kan via katetern deponeras direkt in i tumören. Man kan därmed uppnå högre cytostatikakoncentration i tumören än vad som är möjligt vid systemisk behandling alternativt åstadkomma en högre lokal stråldos än vid extern strålbehandling, då de systemiska biverkningarna respektive stråldosen till levern blir mindre. 

Transarteriell intrahepatisk cytostatikainfusion är en behandlingsmetod som använts i flera decennier och lokala traditioner har utvecklats så att den exakta tekniken (såsom behandlingsfrekvens, cytostatikaval och dos, selektivitet vid cytostatikaadministration, användande av avslutande embolisering och emboliseringsmaterial) skiljer sig mer eller mindre från sjukhus till sjukhus, vilket gör det svårt att jämföra behandlingsresultaten.

Cytostatikainfusionen avslutas ofta med embolisering med spongostan [279] eller nedbrytningsbara [280] eller permanenta [281] partiklar. Intraarteriell cytostatikainfusion utan sådan embolisering kallas oftast ”transarteriell kemoinfusion” (TAI), medan cytostatikainfusion med avslutande embolisering kallas ”transarteriell kemoembolisering” (TACE) [279]. Det förekommer emellertid att begreppet TACE används i litteraturen när TAI avses.

Embolisering med radioaktiva mikrosfärer kallas ”selective internal radiation therapy” (SIRT).

9.5.2 Kemoinfusion och kemoembolisering

9.5.2.1 Transarteriell kemoinfusion (TAI)

Det finns inga randomiserade studier där TAI jämförts med symtomatisk behandling, varför det vetenskapliga underlaget för TAI är begränsat. Två randomiserade studier visar dock ingen skillnad i tumörrespons [282] eller överlevnad [282, 283] mellan TAI och TACE. En teoretisk fördel med TAI är att syrebristen i tumören blir mindre, varför angiogenesen inte stimuleras lika kraftigt [284]. Vid TAI ges ofta fler infusioner och med kortare intervall än vid TACE. Indikationerna och kontraindikationerna är desamma (se tabell 13).

9.5.2.2 Transarteriell kemoembolisering (TACE)

Två randomiserade studier [279] har visat en överlevnadsvinst av TACE på patienter med intermediär HCC, leverfunktion motsvarande Child-Pugh A och gott allmäntillstånd (ECOG 0) [279, 285]. Effekten på överlevnad har ifrågasatts i en Cochrane review av 9 studier (från 1990 -2008) [286].

9.5.2.3 Procedur vid konventionell TACE (cTACE) och TAI

Cytostatika blandas till en emulsion med lipiodol (ett oljebaserat jodkontrastmedel) och administreras genom katetern, vars spets antingen är placerad superselektivt (i den eller de artärgrenar som försörjer tumören) eller mer centralt (i höger eller vänster leverartär beroende på i vilken lob tumören sitter). Superselektiv administration spar på omkringliggande levervävnad, medan central administration även uppnår effekt på små satellittumörer. Det finns inga studier som jämför metoderna, men båda har god antitumoral effekt [287]

Flera olika cytostatika används enskilt eller i kombination [288] men vanligast är doxorubicin. Det är inte fastställt vilken dos doxorubicin som är optimal, [289, 290] eller hur många gånger och med vilka intervall behandlingen bör upprepas. Vanligen upprepas dock behandlingen i intervall på 1-3 månader så länge den har effekt och det är tekniskt möjligt. Tumörresponsen utvärderas med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi med intravenöst kontrastmedel i artärfas, tidigast en månad efter given behandling.

9.5.2.4 Drug eluting bead-TACE (DEB-TACE)

Drug eluting beads (”pärlor”) är en ny administreringsform där doxorubicin är bundet till mikrosfärer (DEB-TACE) i stället för att blandas med lipiodol. Metoden har fördelen av att vara mer standardiserad än cTACE [291], varför man kan jämföra resultat från olika centra eftersom den är mindre procedurberoende [292]. Frisättningen av doxorubicin till systemkretsloppet blir också lägre än vid cTACE [293], och tumörens vaskularisering kan mätas med datortomografi efter behandling eftersom det röntgentäta lipiodol inte används. Nackdelen är att DEB-TACE är dyrare än cTACE. I ett konsensusdokument rekommenderar man att använda små beads (100-300 µm), embolisera superselektivt till stas och upprepa behandlingen om den har effekt [291]

Det finns en randomiserad studie (n=209) som jämför cTACE och DEB-TACE [287]. Där konstaterar man samma överlevnad för behandlingsmetoderna. Hos en subgrupp med mer avancerad sjukdom (Child-Pugh B, ECOG 1, bilobär sjukdom eller återfall) var tumörresponsen högre för dem som behandlats med DEB-TACE men överlevnaden skilde sig inte. Två retrospektiva studier (n= 129 resp. n=44) har visat bättre överlevnad hos pat som behandlats med DEB-TACE än hos de som behandlats med cTACE [294, 295], men båda dessa studier har korta uppföljningstider och man har helt eller delvis använt olika cytostatika. En metaanalys av 7 studier och totalt 693 patienter visar samma tumörrespons för DEB-TACE och cTACE. Den övergående transaminasstegringen som ofta ses i samband med TACE (och antas bero på ischemisk påverkan) är lägre vid DEB-TACE än vid cTACE [287, 296, 297]

9.5.2.5 Biverkningar

Biverkningar av TACE, särskilt s.k. postemboliseringsssyndrom med feber, buksmärta och illamående, är vanliga men övergående och behandlingsbara. Allvarliga biverkningar är associerade med mer avancerad leversjukdom (Child-Pugh B-C), men också med tumörens lokalisation (central tumör med risk för bla gallvägskomplikation) eller stor tumörvolym (större risk för nekros med abscedering). DEB-TACE ger färre biverkningar än med cTACE [287]

9.5.3 Kombination av TACE och ablativa behandlingar

TACE kan kombineras med andra lokoregionala behandlingar. Flera mindre studier har visat förbättrad överlevnad vid kombinationsbehandling [298-301].Det kan därför vara aktuellt att kombinera TACE med ultraljudsledd ablativ behandling, fr.a. på tumörer som överstiger vanliga gränser för ablativ behandling (>3 cm) [302, 303]. Dock saknas större randomiserade studier, varför denna behandling inte rekommenderas rutinmässigt. 

Tabell 13. Indikationer och kontraindikationer för TACE, TAI och SIRT (adapterat efter internationella riktlinjer(21))

Indikationer

Intermediär HCC (utanför kriterierna för kirurgi eller lokalablativ behandling, och med avsaknad av metastasering eller intrahepatisk vaskulär invasion).

Absoluta kontraindikationer

  • Dekompenserad cirros (Child-Pugh B ≥8)
  • Ikterus (bilirubin >53 mikromol/L)
  • Hepatisk encefalopati
  • Refraktär ascites
  • Hepatorenalt syndrom
  • Extensiv tumörbörda omfattande ≥50 % av levervolymen
  • Kraftigt reducerat portablodflöde (portatrombos eller hepatofugalt flöde)
  • Stora patologiska shuntar
  • Allmäntillstånd (ECOG) >2)

Relativa kontraindikationer

  • Tumörstorlek ≥10 cm
  • Aktiv kardiovaskulär sjukdom
  • Njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min)
  • Avancerad lungsjukdom
  • Obehandlade varicer med hög blödningsrisk
  • Allmäntillstånd (ECOG) 1-2

Kommentar till tabell 13: I klinisk praxis används TACE ofta även vid Child-Pugh B 7 poäng och ECOG 1-2. Det saknas evidens för att detta ökar överlevnaden jämfört med symtomatisk behandling. Det saknas också jämförande studier mellan TACE och systemisk behandling (sorafenib) och studier på enbart symtomatisk behandling, på denna patientgrupp. 

9.5.4 Radioembolisering (SIRT)

Embolisering med radioaktiva mikrosfärer (selective internal radiation therapy, förkortat SIRT) är en teknik som utvecklats relativt nyligen, vilket gör den vetenskapliga dokumentationen begränsad. Det finns inga randomiserade studier men de kohortstudier och komparativa studier som finns visar att SIRT är en säker och effektiv behandling fr.a. av patienter med Child-Pugh A [304, 305], även om de har portatrombos [304-308]

Det finns två typer av mikrosfärer på marknaden; glasmikrosfärer och resinmikrosfärer. En metaanalys av de vetenskapliga artiklar som publicerades mellan 1986 och 2009 påvisar bättre respons hos HCC-patienter vid behandling med resinmikrosfärer [306].

9.5.4.1 Procedur vid SIRT

Vid en första angiografi stänger man extrahepatiska artärgrenar med coils om det föreligger risk för over-flow och därmed felaktig deponering och injicerar därefter en icke aktiv radioaktivt märkt substans vars fördelning och eventuell shuntning därefter bedöms med SPECT/DT. Vid behandlingstillfället emboliseras de individuellt doserade SIR-sfärerna med kateterspetsen på samma plats varefter en ny SPECT/CT genomförs för att visa distributionen av radioaktivitet.

9.5.4.2 Biverkningar

Risken för levertoxicitet (s.k. radioembolization induced liver disease, REILD) i samband med SIRT ökar med ökande bilirubinvärde [307] och med ökande stråldos [307, 308]. Något gränsvärde är inte fastställt. 

9.5.4.3 TACE eller SIRT?

SIRT kan erbjudas som ett alternativ till TACE [304, 309-312]. Metoderna har likvärdig effekt [313, 314] och ger samma överlevnad, men SIRT ger mindre uttalat postemboliseringsyndrom [311-313].

9.5.5 Downstaging och downsizing

Både TACE [315, 316] och SIRT [315, 317] används för downstaging eller downsizing inför resektionskirurgi och levertransplantation. En retrospektiv studie visar bättre tumörrespons och överlevnad hos patienter som behandlats med SIRT innan transplantation än hos dem som behandlats med TACE [315].

 När det gäller effekten av preoperativ TACE finns det inga entydiga data. Enligt 2 randomiserade [318, 319] och 2 retrospektiva studier [316, 320] ger preoperativ TACE ökad överlevnad hos patienter som sedan transplanteras medan en metaanalys av 4 randomiserade och 17 andra studier inte visar någon påverkan på överlevnaden [321]. Denna meta-analys innefattar studier från 1993 till 2009 med äldre och ofta för små patientmaterial för att kunna påvisa någon effekt (underpowered).

9.5.6 Omvårdnad vid TACE-behandling

Patienten kan drabbas av s.k. postembolisations-syndrom och biverkningarna kan vara akuta (smärta, illamående, kräkning, infektion och blödning från punktionsstället) och fördröjda (smärta, p.g.a. irritation från leverkapsel eller tumörnekros, illamående, fatigue, feber och diarré). De senare kan vara i en, upptill tre veckor. Patienten övervakas i allmänhet på sjukhus ett dygn efter behandlingen och bör informeras om symtomen vid utskrivningen samt instrueras att söka sjukvård vid långdragen feber eller stark smärta. Oftast klingar symtomen av inom en vecka [322, 323].