Gällande vårdprogram levercellscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-16

6. Symtom, kliniska fynd och diagnostik

6.1 Symtom

Symtom vid HCC är ospecifika och går därför inte att använda i diagnostiken. De kan, förutom till cancersjukdomen, ofta även relateras till underliggande leversjukdom och leverfunktion. Den senare är en viktig prognostisk faktor. Trötthet, viktförlust, aptitlöshet och buksmärtor är mycket vanligt vid tidpunkten för diagnos [23, 114]. I cirka 70 % av HCC-fallen finns levercirros, oftare hos män än hos kvinnor [23, 114, 115]. Vid cirros är leversviktssymtom som ascites, benödem, gulsot och mag-/tarmblödning vanligare än hos icke-cirrotiker, men detta gäller också ospecifika symtom som trötthet och aptitlöshet [23]. Feber, däremot, är vanligare hos patienter utan cirros. Förstorad lever är ett mycket vanligt fynd (84 %) oavsett cirrosförekomst, där dock en avgränsad resistens är vanligare hos patienter utan cirros (11 %).

6.2 Radiologisk diagnostik av HCC

6.2.1 Sammanfattning av radiologisk diagnostik av HCC

  • Diagnostik av HCC baseras på non-invasiva radiologiska kriterier eller biopsi. 

Evidens: Måttlig Rekommendation: Använd

  • Non-invasiva kriterier kan endast användas vid cirros. Fyrfas-DT eller dynamisk kontrastförstärkt MRT är godkända radiologiska tekniker. Diagnosen baseras på det typiska kontrastuppladdningsmönstret vid HCC: hypervaskularitet i artärfas och ”wash-out” i portovenös eller sen fas. 

Evidens: Måttlig Rekommendation: Använd.

  • En modalitet är tillräcklig om typiskt kontrastuppladdningsmönster påvisas i noduli större än 1 cm, men i tveksamma eller atypiska fall rekommenderas att diagnosen bekräftas med två modaliteter. Evidens: Måttlig. Rekommendation: Använd
  • Kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) och angiografi ingår inte i diagnostisk algoritm. PET-DT bör inte användas i den primära diagnostiken av HCC. Evidens: Måttlig. Rekommendation: Använd
  • De radiologiska bedömningarna förutsätter att radiologen är erfaren i leverdiagnostik. Bildunderlaget bör granskas vid en hepatobiliär, multidisciplinär konferens innan diagnosen fastställs. Evidens: Måttlig. Rekommendation: Använd 

Utredningen och den non-invasiva diagnostiken av HCC-misstänkta leverförändringar hos patienter med levercirros har underlättats genom riktlinjer som har modifierats, senast av AASLD och EASL [69, 91, 95, 116]. De rekommenderade radiologiska diagnostiska kriterierna i algoritmen bygger på tumörernas vaskularisering. Regenerativa och dysplastiska noduli försörjs via portacirkulationen, medan HCC-utvecklingen innebär nybildning av blodkärl och övergång till försörjning från den arteriella cirkulationen. Dessa neoangiogenetiska karaktäristika kan påvisas med hjälp av dynamiska undersökningsmetoder – kontrastförstärkt ultraljud, datortomografi (DT) och magnetisk resonanstomografi (MRT) – med scanning i såväl den arteriella fasen som i portovenös samt sen fas efter kontrastmedelstillförsel.  Typiskt kontrastuppladdningsmönster, innefattar förutom ökad arteriell uppladdning, även minskad uppladdning i förändringen i förhållande till omgivande leverparenkym under ven- och/eller senfas (”wash-out”) [117]. Mer detaljerade radiologiska riktlinjer finns utarbetade av American College of Radiology, så kallade LI-RADS.

Tabell 2. Radiologiska diagnoskriterier för HCC [69, 91]

    1. Cirros eller kronisk hepatit B
    2. Förändringar > 1 cm
    3. Arteriell uppladdning av kontrast
    4. ”Wash-out” i ven- och/eller sen kontrastfas
    5. Undersökning med dynamisk MRT eller DT i 4-fas.

6.2.2 Levercirros 

En grundförutsättning för att HCC-diagnosen ska uppfylla radiologiska kriterier är att levern är cirrotisk (undantag vid kronisk hepatit B, där manifest cirros inte krävs för radiologisk diagnos). Det är inte ovanligt att HCC-misstänkta förändringar påträffas hos patienter som har en underliggande levercirros, men där denna inte är känd tidigare. Vid radiologisk misstanke om att en tumör i levern är HCC, är det således viktigt att söka efter tecken på cirros, om detta inte är tidigare känt. Cirrosdiagnosen baseras på en sammanvägning av klinik, histologi/elastografi, biokemi och bilddiagnostik. För bilddiagnostik av manifest cirros är leverparenkymförändringar (heterogenitet och regenerativa noduli), morfologiska förändringar (atrofi av höger leverlob och mediala segmentet, hypertrofi av det laterala segmentet och lobus caudatus, vidgat perikolecystiskt och periportalt spatium) och manifestationer av portal hypertension (splenomegali, dilatation av mjältvenen, kollateraler och ascites) de bästa prediktiva tecknen [118]

6.2.3 Tumörstorlek 

Definitiv diagnostik av små nodulära förändringar i cirroslevern är oftast svår. De flesta mindre än cm-stora noduli är inte maligna men riskerar att utvecklas till HCC över tid. Rekommendationen är att följa dessa med ultraljudundersökningar var 3–4:e månad under det första året och därefter var 6:e månad enligt rutin för surveillance.

6.2.4 Kontrastegenskaper 

Förändringar större än 1 cm kan diagnostiseras som HCC utan biopsi, om de uppvisar en kombination av arteriell uppladdning och ”wash-out”. Eftersom detta tecken i utförda valideringsstudier visats ha mycket hög specificitet för HCC [119], räcker det i typiska fall att tecknet påvisas med en modalitet [91]). Om kontrastuppladdningsmönstret inte är typiskt, bör en andra kontrastförstärkt undersökning utföras (4-fas-DT alternativt dynamisk, kontrastförstärkt MRT). Om bilden då fortfarande är atypisk för HCC, bör biopsi utföras. Här bör påpekas att falskt negativa biopsier inte är helt ovanligt, varför upprepade biopsier kan krävas. Om biopsin är negativ, bör fortsatt uppföljning med 4-fas-DT eller MRT utföras med 3–6 månaders intervall och så småningom kan patienter med stationär bild återgå till surveillance med ultraljud. Om förändringen ökar i storlek, men fortfarande har ett kontrastuppladdningsmönster som är atypiskt för HCC, rekommenderas en ny biopsi. Noduli över 2 cm är oftast HCC, men om de inte uppvisar det typiska kontrastuppladdningsmönstret krävs, för att säkerställa diagnos enligt riktlinjerna, biopsi även för dessa. Det kan nämnas att cirka 8 % av HCC < 3 cm är hypovaskulära och således inte kan diagnostiseras med hjälp av enbart radiologi [120].

Radiologiska bedömningar av HCC förutsätter att radiologen är erfaren i leverdiagnostik, och bildunderlaget bör granskas vid hepatobiliär, multidisciplinär konferens innan diagnosen fastställs [121].

6.2.5 Val av metod 

MRT är den teknik som har högst sensitivitet för det typiska kontrastuppladdningsmönstret vid HCC [122-124]. MRT med leverspecifik kontrast har i flera studier under de senaste åren visats vara bra för att skilja mellan benigna och maligna noduli. Avsaknad av kontrastupptag i leverspecifik fas talar för malignitet [125, 126]. Kompletterande undersökning med leverspecifik kontrast av de noduli som inte uppfyller de radiologiska EASL-/AASLD-kriterierna har således visats öka sensitiviteten för HCC och därmed minska behovet av biopsier [127]. En risk med en sådan strategi kan dock vara att intrahepatiska kolangiokarcinom (ICC), vilka också är associerade med cirros, kan komma att misstolkas som HCC [128]. Risken för att förväxla ICC och HCC är, enligt de uppdaterade AASLD-riktlinjerna, även orsak till att kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) inte bör användas som enda modalitet för att diagnostisera HCC [69]. Diffusionsviktad lever-MRT (DWI) är en lovande teknik under utveckling, men används i dag inte för rutindiagnostik [129, 130]

6.2.6 Tekniska aspekter

Förmågan att upptäcka små HCC vid multidetektor-DT (MDDT) kan förbättras genom att använda optimerade undersökningsprotokoll. Även om minskad uppladdning i tumörerna jämfört med omkringliggande leverparenkym (”wash-out”) oftast kan påvisas i portovenös fas, förekommer det att ”wash-out” endast ses i sen fas (3–5 minuter efter kontrast). I de uppdaterade EASL- och AASLD-riktlinjerna rekommenderas därför att datortomografin alltid utförs som en 4-fas-undersökning [91, 131].

  • Grundat på en prospektiv multicenterstudie rekommenderas en kontrastinjektionshastighet på minst 5 ml/sek, där den arteriella scanningen bör ske i sen artärfas (start cirka 15 sekunder efter kontrastens ankomst till arteria hepatica) [132]
  • För optimal detektion har föreslagits en minsta kontrastmedelsdos på 525 mg jod per kg kroppsvikt (motsvarande 131 ml kontrast med koncentration 320 mgI/ml hos patient som väger 80 kg) [133]

Ultraljud med andra generationens intravenösa kontrastmedel är av värde för att karaktärisera fokala förändringar i levern. Om man hittar oklara förändringar i cirroslevern bör undersökningen alltid kompletteras med undersökning efter kontrasttillförsel (CEUS) [134]. En fördel med CEUS är möjligheten att studera de neoangiogenetiska kärlen i realtid under artärfasen. Fynd av tillförande kärl som förgrenar sig i tumören, ibland med ett kaotiskt eller ”korgliknande” utseende, kan stödja misstanken om HCC [134]. Ultraljud är även av värde för att utesluta portaventrombos och för att skilja mellan malign och benign trombos [135]. FDG-PET har låg sensitivitet för att påvisa HCC och ingår därför inte i den rutinmässiga utredningen [136], men PET-DT kan vara av värde i differentialdiagnostiken av portatrombos, eftersom tumörtromber ofta har ett ökat FDG-upptag [137].

6.2.7 Radiologiska aspekter vid HCC i icke-cirrotisk lever (undantag kronisk hepatit B) 

Eftersom HCC-tumörer i regel har ett långt asymtomatiskt förlopp är de oftast tämligen stora vid upptäckten. De har ofta ett välavgränsat, lobulerat utseende med oregelbunden, intensiv kontrastuppladdning i artärfas. De kan innehålla områden med blödning, nekros, fett-degeneration och fibros. Typiska fynd är även intilliggande satellittumörer och tumörkapsel, som uppvisar kontrastuppladdning i sen fas. Ibland är dock fynden mera ospecifika och PAD krävs för definitiv diagnos [138].

Tabell 3. DT-protokoll

  •  4 faser: nativ + arterioportal + portovenös + sen/3 min.
  • ≥ 500 mg jod/kg kroppsvikt, max 45 g jod
  • snitt-tjocklek 5 mm eller tunnare
  • rekonstruktioner i 3 plan: axial + coronal + sagittal
  • inkludera thorax + buk/bäcken (stadieindelning inför resektionsbedömning)

Tabell 4. Checklista för röntgenutlåtande vid HCC

  •  Tekniskt utförande och kvalitet?
    • tillräckligt god teknisk kvalitet
    • undersökning i sen fas
  • Tecken på cirros?
    • förändring av leverns form, storlek och struktur
  • Tecken på portal hypertension?
    • splenomegali, venösa kollateraler, ascites
  • Tumörens storlek, antal tumörer, segmentell lokalisation?
    • (enligt Couinauds segmentindelning)
  • Dynamiskt kontrastuppladdningsmönster?
    • arteriell uppladdning
    • ”wash-out”
  • Trombos eller tumörtromb i vena porta? 
    • levervener?
  • Dilatation av gallvägar?
  • Lymfadenopati (kortaxelavstånd > 2 cm)?
  • Fjärrmetastaser? - lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar

6.2.8 Leverbiopsi

Ställningstagande till biopsi bör fattas vid hepatobiliär tumörkonferens. Bedömning av leverbiopsier bör centraliseras regionalt, med hänsyn till svårigheterna i differentialdiagnostiken och tillgången till specialiserad kompetens.

Biopsi ska inte användas rutinmässigt vid utredning av levertumörer. Dels finns en risk för ”tumörcells-seeding” (ca 1–5 %) [139, 140] och blödning från levern. Dels finns också en påtaglig risk för falskt negativa biopsier, på grund av att själva tumören missas vid punktion [140, 141]. Förändringar < 1 cm ska därför inte biopseras. Förändringar > 1 cm bör biopseras när diagnosen HCC inte kan fastställas enligt de diagnostiska EASL-AASLD-riktlinjerna, trots åtminstone två utförda röntgenologiska metoder (4-fas-DT och MRT), bland annat för att undvika förväxling med kolangiocellulär cancer.