Gällande vårdprogram levercellscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-16

5. Primär prevention, screening/tidig diagnostik

5.1 Primär prevention

5.1.1 Sammanfattning – primär prevention

  • Screening för HBV och HCV hos riskgrupper bör göras på mödravårdscentraler, behandlingshem och vårdcentraler. HBV-vaccination bör erbjudas till riskgrupper. 
  • HBV-profylax ska ges till nyfödda vars mödrar är HBV-bärare. 
  • Behandling av kronisk hepatit B bör erbjudas patienter med hög risk för fibrosutveckling eller HCC. 
  • Behandling av kronisk hepatit C bör ges framför allt till patienter med fibrosutveckling. 
  • Prevention vid övriga leversjukdomar bygger på att förhindra cirrosutveckling och minska incidensen av HCC genom tidig diagnos och behandling. 
  • Åtgärder bör vidtas för att förhindra utveckling från latent till manifest akut intermittent porfyri.
  • Prevention av HCC vid porfyria cutanea tarda och hemokromatos sker genom åtgärder mot bakomliggande riskfaktorer och tidig behandling.

5.1.2 Att förebygga kronisk viral hepatit 

Hepatit B-relaterad HCC förebyggs effektivast med vaccination. Hepatit B-vaccination (i kombination med hepatit B-immunglobulin om modern är HBeAg-positiv) till nyfödda vars mödrar bär på HBV ger 95 % skyddseffekt och kan i hög grad förhindra kronisk hepatit B hos barnet [36, 37]. I högendemiska länder har barnvaccinationsprogram minskat förekomsten av kronisk HBV-infektion, och långtidsuppföljningar rapporterar lägre HCC-incidens bland vaccinerade barn och ungdomar [36-40]. I Sverige rekommenderas vaccination till nyfödda vars mödrar bär på HBV [41]. Om modern har mycket höga virusnivåer (HBV-DNA > 107-8 IU/ml) föreslås dessutom antiviral behandling under tredje trimestern samt immunglobulin till barnet vid förlossningen [42].

Blodgivarscreening har i det närmaste eliminerat risken för transfusionsöverförd HBV/HCV-smitta i Sverige. Trots detta förekommer även i Sverige små nosokomiala utbrott [43-45]

5.1.2.1 Screening för hepatit

Globalt är en betydande andel av personerna med kronisk HBV- eller HCV-infektion fortfarande oidentifierade [46]. Med förbättrade behandlingsmöjligheter blir det alltmer angeläget med screening och i USA rekommenderas nu screening av alla födda 1945–65 [47]. I Sverige rekommenderades att de som hade fått blodtransfusion före 1992 skulle HCV-testas, vilket resulterade i cirka 350 fler HCV-diagnoser år 2008 (SMI 2010). 

5.1.2.2 Behandling av kronisk hepatit B 

Långvarig antiviral behandling kan minska risken för allvarlig leverskada vid kronisk hepatit B. Behandlingstiden är flerårig, kanske livslång. Behandling rekommenderas till de patienter som löper störst risk att utveckla levercirros eller HCC [48-51]. Höggradig virusreplikation och långdragen inflammation med förhöjt ALAT är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Även lång infektionsduration/hög ålder, manligt kön, HBV genotyp C, hög alkoholkonsumtion, hereditet och etnicitet är associerat till allvarlig leverskada och HCC. Behandlingsrekommendation från Läkemedelsverket.

5.1.2.3 Behandling av kronisk hepatit C

Behandling med en kombination av pegylerat interferon och ribavirin under 24–48 veckor har tidigare varit den enda tillgängliga behandlingen för kronisk hepatit C. Denna behandling hade många biverkningar men kunde leda till bestående utläkning hos cirka 80 % av patienterna med HCV genotyp 2 eller 3 men var sämre vid HCV genotyp 1. Patienter med redan utvecklad cirros är mer svårbehandlade [52]. Nya antivirala medel har nyligen registrerats och kommer att både förenkla och förbättra behandlingen de närmaste åren [53]. Framgångsrik behandling av kronisk hepatit C kan förhindra utveckling av levercirros samt minska risken för HCC hos patienter med utvecklad cirros [29, 54-59]. Behandlingsrekommendation från Läkemedelsverket.

5.1.3 Att förebygga kronisk icke-viral leversjukdom

5.1.3.1 Alkohol

I en italiensk studie var risken för HCC signifikant ökad hos personer som intog minst 60 g etanol/dag [60]. I västvärlden är ett högt alkoholintag den vanligaste enskilda faktorn vid HCC [61]. Alkohol [62] ökar också risken för HCC vid kronisk HCV-cirros och NASH-cirros. Avhållsamhet rekommenderas vid leversjukdom på grund av alkohol eller kronisk viral hepatit. 

5.1.3.2 NASH (fettleverhepatit) och diabetes mellitus typ 2

Oxidativ stress och inflammation har betydelse för risken för HCC och förekommer vid det metabola syndromet, som är kopplat till NASH och diabetes mellitus typ 2 [63]. Behandling av NASH (viktminskning och ökad fysisk aktivitet), kan teoretiskt förebygga cirrosutveckling och HCC men studier saknas [64, 65].

5.1.3.3 Genetisk hemokromatos

Risk för HCC vid hemokromatos finns hos personer med homozygoti och levercirros [15]. Det är därför viktigt att tidigt upptäcka denna sjukdom och behandla järnöverskottet med blodtappning för att minska risken att utveckla levercirros [66].

5.1.3.4 Porfyri

Akuta porfyrier: Det saknas studier om prevention av HCC vid akuta porfyrier. Risken för HCC är störst vid manifest porfyri, det vill säga hos de som haft porfyriattacker. Att förhindra konvertering från latent till manifest AIP kan vara av betydelse. Plötsligt stigande U-ALA och U-PBG hos patienter med akut porfyri har hos några patienter varit observandum för HCC-utveckling liksom oväntade nya porfyriattacker hos äldre [19].

Porfyria cutanea tarda (PCT): I äldre studier rapporteras en ökad risk för att utveckla HCC vid obehandlad PCT [67, 68]. Behandling av bakomliggande faktorer samt behandling av PCT minskar risken för HCC-utveckling till cirka 0,25 % i årlig incidens.

5.2 Screening/tidig diagnostik – övervakning (”surveillance”) av riskgrupper

5.2.1 Sammanfattning – riktlinjer för surveillance av HCC

  • Surveillance rekommenderas för patienter med levercirros Child-Pugh A-B oavsett genes*.
  • Surveillance rekommenderas inte till patienter med levercirros Child-Pugh C, såvida de inte är aktuella för levertransplantation*.
  • Surveillance rekommenderas inte för patienter med HCV och avancerad fibros (F3), såvida de inte har tecken till portal hypertension och sannolik cirros.
  • Surveillance rekommenderas för patienter med kronisk hepatit B utan cirros om en nära släkting haft HCC, för asiatiska män äldre än 40 år samt asiatiska kvinnor äldre än 50 år. Risken för HCC vid kronisk hepatit B ökar vid aktiv leverinflammation och höga virusnivåer och kan då övervägas även för andra patienter. Surveillance kan övervägas för afrikaner vid lägre ålder, speciellt när det finns andra riskfaktorer.* 
  • Patienter med akut hepatisk porfyri rekommenderas surveillance var 6–12 månad från 50 års ålder.* 
  • Den patient som genomgår surveillance ska ha tillräckligt bra allmäntillstånd och god compliance för att en upptäckt av HCC ska kunna leda till en kurativt syftande behandling (resektion, levertransplantation eller lokal ablation).
  • Den rekommenderade metoden för surveillance är ultraljud utan kontrast*. 
  • DT, som medför en påtaglig stråldos, kan inte rekommenderas generellt som metod för HCC-surveillance. MRT med hög kostnad och relativt låg tillgänglighet är olämpligt för surveillance. DT eller MRT kan dock övervägas när ultraljud inte går att genomföra.
  • Alfafetoprotein rekommenderas inte i nuläget som metod för surveillance.
  • Tidsintervallet mellan surveillanceundersökningarna bör vara 6 månader.* 
  • Ett surveillanceprogram bör utformas på så sätt att det går att utvärdera vetenskapligt.

* Evidensgradering enligt GRADE: Begränsat vetenskapligt underlag (++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning.  

 

5.2.2 Generella förutsättningar för surveillance

HCC-surveillance (övervakning av utvecklingen av HCC) innebär upprepad screening av en utvald riskgrupp för att upptäcka och behandla HCC i ett tidigt skede där kurativt syftande behandling är möjlig. 

Tabell 1. Definitioner av termer från Bruix and Sherman [69]

  • Screening – att applicera ett diagnostiskt test på patienter med en ökad risk att utveckla HCC.
  • Surveillance (övervakning) – upprepade screeningtest med bestämt tidsintervall (som är beroende av tillväxthastigheten hos tumörtypen).
  • Diagnostisk uppföljning – de undersökningar som krävs för att bekräfta eller utesluta diagnosen HCC hos patienter med ett positivt screeningtest. Inkluderar också eventuell intensifierad övervakning på grund av HCC-misstanke.
  • Lead-time bias – den skenbara förlängda överlevnaden som orsakas av att en sjukdom diagnostiseras tidigare (i ett asymtomatiskt skede).
  • Length bias – den skenbara förlängda överlevnaden som orsakas av att surveillance främst upptäcker långsamväxande tumörer. Snabbväxande tumörer kan hinna växa sig för stora mellan screeningtillfällena för att kunna behandlas.

 

5.2.3 Metod för surveillance

5.2.3.1 Ultraljud

Den enda radiologiska metod med dokumenterad nytta vid surveillance är ultraljud. I en metaanalys av mer än 8 000 artiklar fann man 13 artiklar där man har värderat sensitiviteten för ultraljud vid screening hos cirrospatienter [70]. (”Poolad sensitivitet” för att upptäcka HCC innan den manifesterats kliniskt blev 94 %, men bara 63 % vid tidig HCC. Att tidigt upptäcka HCC i en cirrotisk lever är svårt och därför starkt undersökarberoende [71]. Det finns inga rekommendationer om att rutinmässigt använda kontrastförstärkt ultraljud som screeningmetod. Däremot behövs kontrastundersökning för att karaktärisera misstänkta förändringar.

5.2.3.2 DT och MRT

Datortomografi (DT) har en högre sensitivitet och specificitet än ultraljud och beräknas till cirka 80–85 % för tumörer > 2 cm [72-75]. Magnetisk resonanstomografi (MRT) med gadoliniumkontrast har en minst lika bra sensitivitet och specificitet som DT, framför allt för lesioner under 1,5 cm [76-79]. Trots detta saknas studier som visar att DT och MRT är att föredra som screeningmetoder. Både DT och MRT leder till högre kostnad och risk för kontrastmedelsreaktioner. DT ökar också risken för ogynnsam strålbelastning. Dessa metoder rekommenderas ändå när ultraljud inte är lämpligt på grund av exempelvis habitus. 

5.2.3.3 Biokemiska test (serummarkörer)

Alfafetoprotein (AFP) i serum ensamt har för dålig sensitivitet och specificitet för att kunna användas som surveillancetest i klinisk rutin för tidig upptäckt av HCC [80]. Använt i kombination med ultraljud kan sensitiviteten förbättras, vilket dock leder till en sämre specificitet. [81].  Andra data indikerar att AFP har bättre sensitivitet när det används på vissa subgrupper av cirrotiker [82]. Det finns i dag inte något annat surveillancetest i serum med tillräcklig sensitivitet och specificitet för att kunna användas i klinisk praxis [83, 84]. När det gäller HCC-övervakning av patienter med akut intermittent porfyri så finns data från två svenska studier. I dessa var AFP normalt i samtliga fall av tidig upptäckt av HCC och endast förhöjt i övriga fall vid AIP med tumörstorlek > 10 cm [18, 19].

5.2.4 Surveillanceintervall

Intervallet styrs av tumörernas tillväxthastighet (dubbleringstid av tumörvolym) [24, 26, 27]och intervall på såväl 3–12 månader har föreslagits. I den enda prospektiva randomiserade studien på HCC användes ett intervall på 6 månader [85]. I retrospektiva studier från Italien sågs ingen skillnad mellan intervall på 6 och 12 månader [86-88]. I en prospektiv, icke-randomiserad studie på hepatit B-patienter såg man en förbättrad överlevnad vid surveillance var 6:e månad jämfört med en gång per år [77]. I en studie från Taiwan jämfördes surveillance var 4:e månad mot en gång per år, där det tätare intervallet ledde till upptäckt av signifikant fler små tumörer som kunde erbjudas potentiellt kurativ behandling [89]. Överlevnaden efter 4 år skilde sig dock inte mellan grupperna. Surveillance var 3:e jämfört med var 6:e månad ökade inte överlevnaden i en prospektiv studie [90]. I en metaanalys visades att surveillance var 6:e månad gav tidigare upptäckt av små HCC jämfört med en gång per år [70]. Dessa data har sammantaget lett till rekommendationen om surveillance var 6:e månad i riktlinjerna från såväl EASL [91] och AASLD [69].

Vid akut intermittent porfyri har man gjort surveillance på patienter över 55 års ålder en gång per år [18, 19], varför olika surveillanceintervall inte kan jämföras vid denna diagnos. 

5.2.5 Patienturval

En förutsättning för övervakning är att upptäckt av HCC ska leda till en kurativt syftande behandling (resektion, lokal ablation, levertransplantation). Hänsyn måste tas till leverfunktion, allmäntillstånd, komplicerande sjukdomar och compliance. Övervakningen ska avslutas om kurativt syftande behandling inte längre kan erbjudas på grund av ändrade förhållanden. Patienter som ingår i surveillance bör därför bedömas regelbundet av läkare.

    1. Leverfunktionen kan karaktäriseras genom Child-Pugh-klassifikationen (CP). Hos patienter i CP-klass C kan övervakning inte rekommenderas eftersom kurativt syftande behandling inte kan erbjudas. Undantaget är Child-Pugh C-patienter som är aktuella för levertransplantation, där en nyupptäckt HCC kan påverka indikationen för transplantation. Patienter i CP-klass B kan rekommenderas övervakning i utvalda fall [69, 91].
    2. Allmäntillståndet måste vara acceptabelt för att kurativt syftande behandling ska kunna komma i fråga. Patientens allmäntillstånd enligt ECOG:s modell bör motsvara stadium 0–2, alltså att patienten kan klara sig själv och är uppe minst hälften av den vakna tiden. 
    3. Samsjuklighet kan omöjliggöra kurativt syftande behandling och bör därför kontinuerligt uppmärksammas. 
    4. En fullgod compliance är en förutsättning för en meningsfull kurativt syftande behandling och bör kontinuerligt värderas.

 

5.2.6 Underliggande diagnoser

Enligt AASLD:s och EASL:s riktlinjer [69, 91] är det rimligt och troligen kostnadseffektivt att övervaka patienter med cirros (oavsett etiologi) om HCC-incidensen är minst 1,5 %, men kroniska hepatit B-bärare redan när incidensen överstiger 0,2 % per år. Följande underliggande diagnoser medför en ökad risk för att utveckla HCC.

5.2.6.1 Kronisk hepatit B

Hos kroniskt HBV-infekterade patienter av europeisk härkomst ses HCC nästan uteslutande vid cirros. En summering av studier från Europa har visat en årlig HCC-incidens på 0,02 % vid inaktivt HBV-bärarskap, 0,1 % vid kronisk hepatit B utan cirros, men 2,2 % vid HBV-relaterad kompenserad cirros [92]. Regelbunden övervakning rekommenderas för alla HBV-infekterade med cirros. Kroniska HBV-bärare i Asien som ofta smittats perinatalt har en förhöjd risk för HCC även utan cirros. Detta gäller framför allt män då risken för HCC generellt sett är högre hos män. Den årliga incidensen av HCC stiger med åldern för att överskrida 0,2 % i 40-årsåldern [93]

Även i Afrika sprids HBV-smitta perinatalt eller i tidig barndom. Detta tillsammans med miljöfaktorer bidrar till att HCC-incidensen är mycket hög. HBV-infekterade afrikaner har i tidigare studier rapporterats insjukna i HCC i yngre åldrar [94]. Huruvida detta gäller även personer av afrikansk härkomst födda utanför Afrika är oklart. De flesta afrikaner med kronisk hepatit B i Sverige är födda i Afrika och har varit infekterade sedan barndomen och det är därför rimligt att anta att de har en förhöjd risk. I de senaste amerikanska riktlinjerna rekommenderas surveillance för alla afrikaner med kronisk hepatit B (69). Europeiska riktlinjer rekommenderar surveillance för asiater eller afrikaner med aktiv hepatit B oavsett ålder [95].

För dem utan cirros rekommenderas surveillance för asiatiska män över 40 år, asiatiska kvinnor över 50 år, samt för HBV-bärare med en nära släkting med HCC. För patienter med afrikanskt ursprung kan det övervägas att påbörja surveillance vid lägre åldrar. Patienter med kronisk hepatit B med aktiv inflammation och höga virusnivåer har en högre risk för HCC varför surveillance då kan vara aktuellt även i lägre åldrar [96] och oberoende av ursprung [4, 69, 92-95]. Det pågår försök att ta fram poängsystem för att göra en mer individuell riskbedömning, men de anses ännu inte tillräckligt validerade för att kunna användas i aktuella riktlinjer.

5.2.6.2 Kronisk hepatit C 

Vid kronisk HCV-infektion beräknas 15–20 % utveckla levercirros efter 20 år. Vid HCV-relaterad cirros beräknas HCC-incidensen till 2–8 % per år; i stora europeiska studier var medelvärdet 3,7 % per år men i Japan 7,1 % [92, 97, 98]. Den kumulativa 5-årsrisken att utveckla HCC varierade från 17 % i Europa till 30 % i Japan. Risken för HCC har visat sig vara förhöjd (men i lägre grad) även vid avancerad fibros utan cirros [59]. Regelbunden övervakning för HCC-utveckling har rekommenderats patienter med hepatit C-cirros [69, 91], men det finns otillräckligt med studier på HCC-risk hos patienter med avancerad fibros. Ibland har diagnostiken svårt att skilja mellan avancerad fibros och cirros, därför kan surveillance även omfatta patienter med avancerad fibros och andra riskfaktorer, eller tecken till portal hypertension. Framgångsrik hepatit C-behandling med bestående utläkning av infektionen har visats minska risken för HCC [29, 54, 55, 57, 99], men viss förhöjd risk kvarstod hos cirrospatienter vilket talar för att de bör följas även efter framgångsrik HCV-behandling. 

5.2.6.3 Alkoholleversjukdom

I en österrikisk studie var 30 % av HCC-fallen relaterade till alkoholcirros [100]. Alkoholleversjukdom är den vanligaste orsaken till cirros i Skandinavien och orsakar ett stort antal HCC-fall. Risken för den enskilda patienten är dock svår att beräkna eftersom många patienter med alkoholcirros avlider av andra orsaker (olyckor, leversvikt, pankreatit). I en dansk populationsbaserad studie bedömdes risken att utveckla HCC vara 1,0–1,9 % under 5 år [101]. Risken är högre (cirka 1 % per år) hos patienter med alkoholcirros som kontrolleras på sjukhus [92]. Därför anses HCC-surveillance indicerad på utvalda patienter med kompenserad cirros och god compliance, i enlighet med internationella riktlinjer [69, 91]

5.2.6.4 Primär biliär cirros (PBC) 

Risk för HCC finns bara vid PBC med avancerad fibros och cirros [102] där den årliga incidensen är lika hög som vid kronisk HCV [103]. PBC-patienter som ingått i ett övervaknings-program har visats få en förbättrad prognos [104].

5.2.6.5 Genetisk hemokromatos

Risk för HCC finns vid samtidig cirros [15, 105]. Den årliga incidensen för HCC vid hemokromatos med cirros har rapporterats upp till 4 % [105].

5.2.6.6 Autoimmun hepatit (AIH) 

Den årliga incidensen av HCC vid AIH med cirros har rapporterats vara 1,1 % för både män och kvinnor [106]. Etablerad cirros är en förutsättning för att utveckla HCC [106, 107].

5.2.6.7 Alfa-1-antitrypsinbrist 

Med hänsyn till att sjukdomen är sällsynt är det svårt att beräkna den årliga incidensen hos homozygoter för PiZZ-mutationen, vilket är förenat med en ökad risk för såväl cirros som HCC [108]. Även PiZ-heterozygoti ger en ökad risk för HCC [109].

5.2.6.8 NASH (icke-alkoholorsakad fettleverhepatit)

Enligt en amerikansk studie är den årliga incidensen vid NASH-relaterad cirros 2,6 % [62]. I en metaanalys fastställs en ökad cancerrisk hos NAFLD-patienter om de utvecklat cirros, och man rekommenderar HCC-surveillance [110].

5.2.6.9 Akut intermittent porfyri (AIP)

Årlig incidens av HCC vid AIP i Sverige hos patienter över 50 år är 0,8 %. Resultaten från svenska studier [18, 19]tyder på att surveillance vid AIP från 55 års ålder är till nytta och kan förbättra 3- och 5-årsöverlevnaden. 

5.2.6.10 Porfyria cutanea tarda (PCT) 

Om åtgärder vidtas mot såväl riskfaktorer som behandling av PCT är risken för HCC-utveckling låg (0,25 % per år). Det finns inga data på PCT-patienter med eller utan cirros.

5.3 Kostnadseffektivitet av surveillance

Ett flertal modellanalyser för att uppskatta kostnadseffektivitet vid HCC-övervakning har gjorts [73, 111-113]. I AASLD:s och EASL:s riktlinjer anges en HCC-incidens på 1,5 % per år (vid cirros) och 0,2 % per år (vid kronisk hepatit B utan cirros) som gräns för att övervakning ska vara samhällsekonomiskt kostnadseffektiv. Vid surveillance är screeningkostnaden en mindre del. Den stora kostnadsökningen ligger på behandlingen och beror på att när fler små tumörer upptäcks blir fler behandlingsbara med resulterande kostnader. Kostnaden för surveillance av de underliggande diagnoserna vid HCC i Sverige har grovt beräknats till 250 000–500 000 kronor per kvalitetsjusterat överlevnadsår (QALY). 

Om man väljer att övervaka grupper med mycket låg incidens för HCC (t.ex. 1 %), blir kostnadseffektiviteten mindre gynnsam än om incidensen är högre. Men om man bedömer kostnaden för ett QALY till 200 000–250 000 kronor, vid surveillance då en incidens är 5 % så blir kostnaden för en grupp där incidensen beräknas till 1 % inte direkt proportionell mot incidensen, eftersom behandlingskostnaden är en så stor del av totalkostnaden. Vi uppskattar kostnaden till ca 500 000 kronor per QALY. För vissa delar av den aktuella patientgruppen är övervakning för tidigt upptäckt av HCC, med åtföljande kurativt syftande behandling, sannolikt inte dyrare i förhållande till de resultat man kan uppnå än för många andra rutinåtgärder i hälso- och sjukvården. Med stöd av riktlinjer från AASLD och enkla kalkyler, kan man motivera övervakning av aktuella patientgrupper i Sverige. Eftersom underlagen för analyserna är bräckliga är det angeläget att ett sådant projekt genomförs så att det kan utvärderas med vetenskapliga metoder. Surveillance bör därför kopplas till ett nationellt kvalitetsregister som är utformat så att kostnadseffektiviteten av surveillance kan utvärderas.