MENY

Gällande vårdprogram malignt melanom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-29.

10. Systemisk behandling

Inledning

Evidens och rekommendationer

  • Patienter med högriskmelanom (stadium IIB–C, III eller IV) bör om möjligt tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya behandlingar.

10.1 Neoadjuvant behandling

Neoadjuvant behandling med nivolumab i kombination med ipilimumab eller i monoterapi vid stadium III-melanom alternativt med dabrafenib och trametinib vid operabelt BRAF-muterat stadium III-IV-melanom har visat positiv effekt på återfallsfri överlevnad och studeras fortfarande inom ramen av kliniska prövningar (Amaria et al., 2018; Blank et al., 2018). Dessa behandlingar är inte godkända av European Medical Agency (EMA) eller U.S. Food and Drug Administration (FDA) och användning utanför kliniska prövningar rekommenderas för närvarande inte. 

10.2 Adjuvant/postoperativ systemisk behandling

Evidens och rekommendationer

  • Adjuvant behandling med PD-1-antikropp (nivolumab) leder till en förlängd återfallsfri överlevnad för patienter med stadium IIIB-C- och IV-melanom (AJCC 7) (++++).

  • Adjuvant behandling med PD-1-antikropp (pembrolizumab) leder till en förlängd återfallsfri överlevnad för patienter med stadium III-melanom (++++).

  • Adjuvant behandling med BRAF- i kombination med MEK-hämmare, dabrafenib och trametinib, leder till en förlängd återfallsfri och totalöverlevnad för patienter med BRAF-muterat stadium III-melanom. (++++).

  • Adjuvant behandling bör förankras på MDK (se kapitel 8 Multidisciplinär konferens (MDK)).

  • Adjuvant behandling med PD-1-antikropp (nivolumab eller pembrolizumab) bör erbjudas vid stadium IIIB-D-melanom (AJCC 8). 

  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab kan övervägas för patienter med stadium III-melanom med tumörbörda över 1mm i SNB samt för radikalt opererat stadium IV-melanom M1A-B (AJCC 8).

  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab kan övervägas vid ALM.

  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab rekommenderas ej för mukosala melanom.

  • Adjuvant behandling med nivolumab eller pembrolizumab bör påbörjas inom 12 veckor efter operationen och pågår under ett år.

  • Vid BRAF-muterat stadium III-melanom bör adjuvant behandling med PD-1-antikropp enligt ovan eller med kombinationen dabrafenib och trametinib övervägas. (++++)

  • Det är lämpligt att låta patienter genomgå helkropps fdg-PET-CT alternativt CT hjärna/thorax/buk efter sex månaders adjuvant behandling.

  • Adjuvant behandling med CTLA-4-blockare, interferon eller BRAF-hämmare i monoterapi rekommenderas inte på grund av den begränsade effekten på överlevnaden och/eller uttalade biverkningar. (++++).

Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst vid melanom i huden i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser) -tumörer). De läkemedel, förutom interferon, som tas upp i detta avsnitt beskrivs närmare i texten om spridd, icke-operabel sjukdom, avsnitt 10.3.

10.2.1. Adjuvant behandling med PD-1-hämmare

I en randomiserad fas III-studie jämfördes adjuvant behandling med PD-1-hämmaren nivolumab i dosen 3 mg/kg varannan vecka med ipilimumab i högdos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka) för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIb, IIIc och IV enligt AJCC 7) (J. Weber et al., 2017). Behandlingarna gavs under ett år, den återfallsfria överlevnaden var signifikant bättre för gruppen som fick PD-1-hämmaren som också tolererades bättre än ipilimumab. Den återfallsfria överlevnaden vid ett år var i median 70,5 % (95 % CI, 66,1–74,5) i nivolumabgruppen jämfört med 60,8 % (95 % CI; 56,0–65,2) i ipilimumabgruppen (HR: 0,65; 95 % CI 0,51–0,83; P<0,001). Behandlingsrelaterade grad 3–4 biverkningar rapporterades i 14,4 % i nivolumabgruppen jämfört med 45,9 % i ipilimumabgruppen där 42,6 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 9,7 % i nivolumabgruppen. Denna studie visar således en bättre effekt på recidivfri överlevnad och färre allvarliga biverkningar vid adjuvant behandling med nivolumab, jämfört med ipilimumab. 

I studien ingick ej stadium IIIA enligt den tidigare stadieindelningen AJCC 7, men enligt den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 så bör ett mindre antal patienter (n=43) omklassificeras till stadium IIIA (Gershenwald et al., 2017; Gershenwald JE, 2017; Malignant Melanoma of Skin. In: TNM Classification of Malignant Tumours, 2017). Stadium IIIA definieras utifrån den nuvarande stadieindelningen AJCC 8 som T-stadium T1a-b samt T2a med N-stadium N1-2a (Gershenwald et al., 2017; Gershenwald JE, 2017). Det föreligger därför stor osäkerhet om effekten av adjuvant behandling för denna grupp. Stadium IIIA har enligt den nuvarande stadieindelning AJCC 8 god prognos. 

PD-1-hämmaren pembrolizumab i dosen 200 mg var tredje vecka jämfördes med placebo i en randomiserad fas III-studie för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIA-C, AJCC 7) (A. M. M. Eggermont et al., 2018). I denna studien krävdes, för IIIA, tumörbörda >1mm i SNB för att inkluderas. Den återfallsfria överlevnaden vid 12 månader var i median 75,4 % (95 % CI; 71,3-78,9) i pembrolizumabgruppen jämfört med 61,0 % (95 % CI; 56,5–65,1) för placebo (HR: 0,57; 95 % CI 0,43–0,74; P<0,001). Behandlingsrelaterade grad 3–4 biverkningar var högre i pembrolizumab-gruppen jämfört med placebo (14,7 % jämfört med 3,4 %) och var jämförbara med tidigare kända biverkningar vid behandling med PD-1-hämmare.

I dessa studier påbörjades behandling inom 12 veckor efter operationen och patienter med ögonmelanom ingick inte i studierna. Effekten av adjuvant behandling med nivolumab har inte visat signifikanta resultat på den återfallsfria överlevanden för mukosala melanom vid stadium III. Mukosala melanom ingick inte i studien med adjuvant pembrolizumab. En mindre andel patienter med ALM ingick studien som jämförde adjuvant nivolumab med ipilumumab. 

Prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingarna saknas.

Varannan veckas adjuvant behandling rekommenderas för nivolumab enligt EMAs godkändaindikation. Det är dock rimligt att ge nivolumab var 4:e vecka adjuvant då FDA har godkänt detta schema även i adjuvantsituationen.

Sedan november 2018 rekommenderas adjuvant behandling med PD-1-hämmare av NT-rådet.

10.2.2. Adjuvant behandling med kinashämmare

I en randomiserad fas III-studie erhöll patienter med BRAFV600e- eller BRAFv600k-muterat stadium III-melanom adjuvant behandling med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen i kombination med trametinib 2 mg en gång dagligen alternativt med placebo under 12 månader efter radikal operation (G.V. Long et al., 2017). Den 3-åriga återfallsfria överlevanden i kombinationsgruppen var 58 % jämfört med 39 % i placebogruppen (HR: 0,47; 95 % CI, 0,39–0,58; P<0,001). Den totala överlevnaden efter 3 år var 86 % i kombinationsgruppen och 77 % i placebogrupen (HR: 0,57; 95 % CI, 0,43–0,79 P<0.001). Biverkningarna (41 % grad III–IV) motsvarade de som rapporterats vid kombinationsbehandling vid fjärrmetastaserat (stadium IV) melanom. Den återfallfria överlevnaden var signifikant högre med adjuvant behandling med dabrafenib och trametinib jämfört med placebo även vid längre uppföljningstid på 44 månader (HR, 0.53; 95% CI, 0.42 to 0.67) (Hauschild et al., 2018). Värdet av adjuvant singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib undersöktes i fas III-studien BRIM-8 och de resultat som hittills rapporterats indikerar att BRAF- och MEK-hämmarbehandling är bättre (Lewis et al., 2017).

Sedan mars 2019 rekommenderas adjuvant behandling med kinashämmare av TLV.

10.2.3. Adjuvant behandling med CTLA-4-hämmare

Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab i hög dos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka under 3 år) har inom en randomiserad studie visat förbättrad återfallsfri och total överlevnad jämfört med placebo (A. M. Eggermont et al., 2016). Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften av patienterna i ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 26 % i placebogruppen och 41,6 % immunrelaterade biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo). 

10.2.4. Adjuvant interferonterapi

Högdos interferon alfa-2b (HDIFN) i 48 veckor resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant behandling av högrisk-hudmelanom (stadium IIB–C (T4) –III) med HDIFN (Introna) blev godkänd (Kirkwood et al., 1996). Dessa goda resultat på totalöverlevnaden har dock inte kunnat reproduceras i senare studier (Kirkwood et al., 2000; Kirkwood et al., 2004).

Adjuvant behandling med interferon i lägre doser har studerats på grund av den höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd återfallsfri överlevnad, men ingen signifikant förlängd total överlevnad (Hansson et al., 2011; Wheatley, 2007).

Ulceration i tumören har diskuterats som en möjlig prediktiv markör för interferonbehandling (A. M. Eggermont et al., 2012).

Adjuvant terapi med interferon är associerad med betydande biverkningar, och livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av samtliga parametrar (P. A. Ascierto et al., 2013; Brandberg et al., 2012; Loquai et al., 2011).

10.2.5. Adjuvant cytostatikabehandling

Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (Verma et al., 2006).

10.3. Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom

Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör fjärrmetastasutredning göras med helkroppsundersökning med FDG-PET-DT alternativt DT thorax-buk-hjärna enligt avsnitt 9.2.3.

Biopsi bör normalt tas för att bekräfta metastaserad sjukdom men det finns fall då diagnosen står klar ändå, till exempel för patienter som opererats för melanom med hög risk för återfall och som har en metastasutbredning som stämmer med sjukdomen. S-100b kan då även vara förhöjt men noteras bör att S-100b i plasma inte är validerad som markör för melanomdiagnos eller under uppföljning. Om BRAF-mutationsanalys av patientens melanom inte utförts tidigare bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra). Vid okänd primärtumör, ALM, melanom på hud med kronisk solskada samt mukosala melanom kan även cKIT-mutationsanalys utföras för ställningstagande till behandling med c-kit-hämmare såsom imatinib (Curtin et al., 2006; Hodi et al., 2013), se även avsnittet nedan om kinashämmare vid icke BRAF-muterat melanom.

Behandlingsupplägg bör förankras på MDK, se kapitel 8 Multidisciplinär konferens (MDK).

Om patienten tycks uppfylla inklusionskriterierna för en studie bör han eller hon informeras om studieupplägget och erbjudas deltagande.

När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från behandlingen, vilket leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll.

Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Dessa preparat inkluderar immunologisk behandling med PD-1 (programmerad dödscellsreceptor 1)-hämmare (nivolumab och pembrolizumab), CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4)-antikropp (ipilimumab) och onkolytiskt virus (talimogenlaherparepvec, T-VEC). De övriga fyra läkemedlen är kinashämmare, vemurafenib och dabrafenib (BRAF-hämmare) respektive trametinib och kobimetinib (MEK-hämmare), som alla verkar genom att blockera olika steg i en MAP-kinas signalkedjan i cancercellen.

Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:

  • immunterapi
  • perorala kinashämmare
  • cytostatikabehandling.

Viktigt att beakta är att de studier som ligger till grund för de olika läkemedlens godkännande inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd. Det är av stor vikt att behandlingarna fortlöpande registreras och utvärderas i rutinverksamheten.

Behandlingsscheman samt information om hur biverkningar bör monitoreras och behandlas hos det nationella regimbiblioteket. 

För systemiska onkologiska behandlingar finns nu även Läkemedelsregistret. 

Information om ordnat införande av läkemedel

Var god se även bilagorna om ögonmelanom samt mukosala melanom för mer information om dessa subgrupper. 

10.3.1. Immunterapi

Immunstimulerande antikroppar 

PD-1-hämmare: nivolumab och pembrolizumab

Evidens och rekommendationer 

  • Primärbehandling med PD-1-hämmare (nivolumab eller pembrolizumab) bör övervägas vid generaliserat hudmelanom och kan övervägas vid mukosala melanom. 
  • Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör terapi med PD-1-hämmare inför andra linjens behandling övervägas.

    för melanom i huden (++++)

    för melanom i slemhinna (++)

För närvarande finns det inte tillräckligt med stöd för att rekommendera behandlingen till patienter med ögonmelanom.

Nivolumab och pembrolizumab är de två tillgängliga antikroppar som används och som båda hämmar PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och dessa antikroppar förhindrar att PD-1 binder till sina proteinligander (PD-L1 eller L2) på cancercellernas yta. Detta gör att en inhibitorisk signal hämmas varvid immunsystemet reaktiveras.

Genomförda kliniska studier visar att anti-PD-1-antikropparna oftast verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt ger en längre överlevnad än ipilimumab. PD-1 hämmarna ges av detta skäl (till skillnad från ipilumumab, se nedan) till dess att sjukdomsprogress konstateras.

En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke BRAF-muterade tumörer till antingen första linjens behandling med nivolumab eller dakarbazin (Robert, Long, et al., 2015; J. S. Weber et al., 2015). För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5,1 månader (mot 2,2 i kontrollgruppen), andelen objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta (mot 1 % i kontrollgruppen) och 1-årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i kontrollgruppen) (Robert, Long, et al., 2015). I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad terapi (ipilimumab och vid förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller cytostatikabehandling (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin) (J. S. Weber et al., 2015). Frekvensen objektiva responser för den antikroppsbehandlade gruppen var 27 % (mot 10 % i kontrollgruppen) varav kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen) medan inga signifikanta skillnader i överlevnad mellan grupperna förelåg (Larkin et al., 2017; J. S. Weber et al., 2015).

Godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab baseras på dels en fas I-studie som inkluderade olika cancerformer samt två randomiserade studier (Ribas et al., 2015; Robert, Schachter, et al., 2015; Schachter et al., 2017). I den ena randomiserade studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab hos patienter med BRAF-muterad tumör som fått både ipilimumab och peroral kinashämmare (Ribas et al., 2015). Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos, så fick patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 % progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 % kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen). Data för 1-årsöverlevnad är ännu inte tillgängliga.

I den andra trearmade randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) jämfördes behandling med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) givet varannan respektive var tredje vecka med ipilimumab (Robert, Schachter, et al., 2015). Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium och vid dosering av PD-1-hämmare var tredje vecka var andelen objektiva responser 33 % (mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1,4 % i ipilimumabgruppen) och 2-årsöverlevnaden 55 % (mot 43 % i ipilimumabgruppen) (Robert, Schachter, et al., 2015; Schachter et al., 2017).

Se nedan under kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare vid mukosala melanom.

Den verkliga effekten på totalöverlevnad i ovanstående studier kommer aldrig att kunna fastställas eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna ofta korsat över och fått PD-1-hämmare efter progress. Dessutom påverkas överlevnaden av vilka behandlingar patienterna fått efter behandling med PD-1-hämmare. Som framgår ovan så fungerar behandlingen väl i både första som andra linjen och även efter progress på ipilimumab-behandling. PD-1-hämmarna är dessutom verksamma för patienter med såväl BRAF-muterat som icke BRAF-muterat melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör behandlas med PD-1-hämmare eller BRAF- och MEK-hämmare (se nedan). Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 eller PD-L2 i cancern skulle kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören verkar dock ha större sannolikhet att svara på behandling än de med lägre uttryck (Topalian et al., 2016).

Sedan september 2015 rekommenderas nivolumab och sedan april 2017 nivolumab eller pembrolizumab av NT-rådet (Nya terapier) för behandling av avancerat melanom. Denna rekommendation kan komma att ändras framöver beroende på kommande prisförhandlingar. Jämförande studier med nivolumab och pembrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms av aktuella myndigheter som jämförbara ur både effektivitets- och toxicitets-synpunkt.

Nivolumab är sedan mars 2018 registrerat för behandling var fjärde vecka i fast dos (480 mg) vilket rekommenderas i första hand. Nivolumab 240 mg, godkänd 2018, i fast dos varannan vecka kan vara aktuell i särskilda fall, till exempel vid biverkningar. Pembrolizumab i fast dos (200 mg) var tredje vecka eller i fast dos (400 mg) var sjätte vecka är godkänt sedan mars 2019. Vid start av behandling med PD-1-hämmare är det viktigt att beakta att falsk progress förekommer och då vanligtvis relativt tidigt i behandlingsförloppet. 

Det finns inga publicerade resultat från någon studie vid melanom med primärt mål att undersöka behandlingsuppehåll istället för att behandla till progress (Sullivan et al., 2018). Frågan har däremot undersökts i en randomiserad studie vid avancerad lungcancer av skivepiteltyp (Spigel et al., 2017). Patienter som fortfarande fick behandling efter ett år (n=220) randomiserades till fortsatt behandling med nivolumab (standardförfarande) alternativt behandlingsuppehåll. Den progressionsfria överlevnaden blev signifikant sämre för gruppen som fick göra uppehåll och en trend till sämre OS (sekundärt effektmått) för uppehållsgruppen sågs samtidigt som längre uppföljning behövs innan slutgiltig analys kan göras. Resultat från en studie med patienter vars metastaserande melanom gått i komplett remission på pembrolizumab och därefter fått göra uppehåll/avsluta behandlingen indikerar att detta förfarande inte försämrar prognosen (Robert et al., 2018). I studien var 90 % av de som inte erhöll ytterligare systemisk behandling efter uppnådd komplett remission (n=67) återfallsfria och inga tecken till sjukdomsprogress sågs efter en medeluppföljningstid på 24 månader.

Slutsatsen är att för patienter som haft långvarig nytta av behandling med PD-1-hämmare kan avslut av behandlingen övervägas. Framför allt finns stöd för uppehåll/avslut vid komplett svar som bekräftats med förnyad radiologisk undersökning minst fyra veckor efter att radiologiskt komplett svar konstaterades första gången alternativt om patienten har fortsatt stabil sjukdom efter två års behandling.

CTLA-4-hämmare: Ipilimumab

Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1-hämmarna, men verkar i ett tidigare skede i T-cellernas utveckling än PD-1-hämmarna. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid denna immunterapi som för PD-1-hämmarna men frekvensen av grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre.

I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) som andra linjen behandling för första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling där signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter två år (Hodi et al., 2010). I ytterligare en fas III-studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen (Robert et al., 2011). Man fann att den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört med 9 månader). I en fas III-studie undersöktes om låg dos (3 mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som hög dos (10 mg/kg) (P. e. a. Ascierto). Totalöverlevnaden var signifikant bättre för högdosgruppen med en 3-årsöverlevnad på 31 % mot 23 % för de som fick låg dos samtidigt som biverkningarna var avsevärt högre för de patienter som behandlades intensivare.

Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna samtidigt som PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab är dessa således att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är inte klarlagd.

Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som behandling med PD-1-hämmare, och framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena; inte sällan efter 10–12 veckors behandling.  

Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare

Evidens och rekommendationer

Behandling med ipilimumab och nivolumab bör övervägas vid generaliserat hudmelanom, generaliserat mukosalt melanom liksom vid generaliserat ögonmelanom för patienter i gott allmäntillstånd vid PD-L1 uttryck < 1 % i tumörcellerna i metastas i första hand, PD-L1-uttrycket är ej korrelerat till metastaserat ögonmelanom. 

Kombinationen nivolumab 3mg/kg och ipilimumab 1mg/kg kan övervägas vid metastaserat hudmelanom för att minska risken för allvarliga immunrelaterade biverkningar.

för melanom i huden (++++)

för melanom i slemhinna
(++)

 

för melanom i öga (++)

 

En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab och PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67) (Larkin et al., 2015). Den progressionsfria överlevnaden i kombinationsarmen var 11,5 månader i median mot 2,9 månader i ipilimumabgruppen och 6,9 månader i nivolumabgruppen, men toxiciteten var uttalad för kombinationsbehandlingen med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på 55 %. Antalet objektiva responser var signifikant fler i den kombinationsbehandlade gruppen och man fann dessutom att de som saknade PD-L1 uttryck i sin tumör tycks även ha fått en överlevnadsvinst av att erhålla ipilimumab i tillägg till nivolumab, se rekommendation nedan (Larkin et al., 2015; Wolchok et al., 2017).

En fas 3b/4 studie (Checkmate 511) har visat att kombinationen nivolumab 3mg/kg och ipilimumab 1mg/kg gav  motsvarande effekt på behandlingsresponser, progressionsfri- och total överlevnad som kombinationen nivolumab 1mg/kg och ipilimumab 3mg/kg men signifikant lägre andel allvarliga (grad 3-5) immunrelaterade biverkningar (33,9% (95% CI 27,0-41,3) grad 3-5 immunrelaterade biverkningar med kombinationen nivolumab 3mg/kg och ipilimumab 1mg/kg jämfört med 48,3% (95% CI 40,8-55,9) (Lebbe et al., 2019).

Det finns inga publicerade studier som specifikt studerat behandling med PD-1-hämmare hos patienter med mukosala melanom men data finns från studier som inkluderat hudmelanom såväl som ALM och mukosala melanom. Aggregerade data från dessa prövningar visar generellt lägre behandlingssvar vid mukosala melanom och att denna typ av melanom skulle kunna ha större nytta av kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab (D'Angelo et al., 2017; Hamid et al., 2018; Shoushtari et al., 2016). 

I en explorativ analys av tre randomiserade prövningar av totalt 1600 patienter med inoperabelt stadium III-IV-melanom varav 84 patienter med mukosala melanom som erhållit pembrolizumab med eller utan tidigare behandling med ipilimumab, uppvisade 19 % av patienterna medmukosala melanom objektiva behandlingssvar som varade 27,6 månader i median. Den progressionsfria och totala överlevnaden var 2,8 månader respektive 11,3 månader i median (Shoushtari et al., 2016). 

En retrospektiv analys av 35 patienter med metastaserat mukosala melanom och 25 patienter med metastaserat ALM som erhållit behandling med pembrolizumab eller nivolumab (där majoriteten av patienterna även erhållit föregående behandling med ipilimumab), visade objektiva behandlingssvar hos 23 % av patienterna med mukosala melanom och hos 32 % av patienterna med ALM (Shoushtari et al., 2016). Den progressionfria överlevnaden var i median fyra månader. 

En sammanställning av sex kliniska prövningar vid mukosala melanom har visat att kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab har bättre effekt jämfört med monoterapi med nivolumab (D'Angelo et al., 2017). De objektiva behandlingssvaren var 23 % vid monoterapi med nivolumab jämfört med 41 % vid hudmelanom. De objektiva behandlingssvaren vid nivolumab och ipilimumab i kombination var 37 % vid mukosala melanom jämfört med 60% vid hudmelanom. Den progressionsfria överlevnaden var 5,9 månader i median vid mukosala melanom jämfört med 11,7 månader för hudmelanomen.

En fas II studie avseende nivolumab 1mg/kg i combination med ipilumumab 3mg/kg givet var tredje vecka i fyra cykler följt av nivolumab 1mg/kg varannan vecka för patienter med metastaserat ögonmelanom har visat objektiva responser på 12% (95%CI 3-21) med stabil sjukdom hos 52% av patienterna. Sjukdomskontroll motsvarade 64% (95%CI 50.7-77.3). Medianuppföljningen var 7.06 månader med progression-fri överlevnad 3,27 månader. Den totala överlevnaden i median var 12.7 månader. 

Administration av ipilimumab och/eller PD-1-hämmare ger sällan upphov till svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinations-behandlingen). Biverkningarna omfattar tillexempel hudutslag, kolit, hypofysit, thyroidit, pneumonit, binjureinsufficiens och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt. En noggrann uppföljning av patienterna via kontaktsköterskan är av högsta vikt. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab/PD-1-hämmare. Om en patient visar tecken på denna typ av biverkningar är det viktigt att den behandlande läkaren omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling och annan immunsupprimerande behandling såsom t.ex. infliximab enligt algoritm (Gangadhar et al., 2014). 

Enligt nationell hälsoekonomisk bedömning i april 2017 rekommenderas ipilimumab i kombination med nivolumab för behandling av patienter med avancerat melanom och som bedöms tolerera den kombinerade behandlingen samt har ett PD-L1 uttryck på < 1 % i tumörcellerna i metastas i första hand. Denna rekommendation gäller förutsatt att en stoppregel på 22 månader tillämpas.

Vaccination

Under och sex månader efter behandling med ipilimumab bör vaccinering undvikas. Vaccinering rekommenderats som för övriga befolkningen (Socialstyrelsens riktlinjer) vid behandling med övriga checkpointhämmare (Wijn et al., 2018).

Immunstimulerande genterapi

Rekommendationer 

T-VEC är registrerat för patienter med avancerat melanom med minst en injicerbar metastas samt utan spridning till viscerala organ. Behandlingen kan användas efter diskussion vid MDK men inte som rutinbehandling.

Det vetenskapliga underlaget för denna behandling är en fas III-studie av melanom som visade en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF (Andtbacka et al., 2015).

Den första behandlingen ska ges i mycket lägre dos än efterföljande och vid varje behandlingstillfälle ges totalt max 4 ml. Hur stor volym som ska injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek. Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör metastaser väljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål för en nationell hälsoekonomisk bedömning.

Elektrokemoterapi

Evidens och rekommendationer

Patienter med kutana och/eller subkutana metastaser av melanom kan övervägas för elektrokemoterapi. (++)

En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet och likt T-VEC appliceras lokalt är elektrokemoterapi. Elektrokemoterapi med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen (n = 41) och behandlingen var väl tolerabel (Martya, 2006).

 

10.3.2. Perorala kinashämmare

Evidens och rekommendationer

Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om förekomst av BRAF-V600-mutation. En patient med generaliserat melanom som har BRAF-mutation bör erbjudas behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare. (++++)

  • Behandling med imatinib kan övervägas vid c-kit-muterade melanom. (++)

BRAF-hämmare: Vemurafenib och dabrafenib

BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla hudmelanom och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen med ökad celldelning och tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär på en BRAF-mutation (oftast V600Eeller V600K). Ibland kan BRAF-mutationsstatus skilja sig från primärtumör jämfört med metastas och också mellan olika metastaser varför det kan vara av värde att beställa en ny analys om bara primärtumören undersökts (Valachis et al., 2017). Mutationen är vanligare hos yngre än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i ALM och mukosala melanom men är ovanligare (Omholt et al., 2011). Den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte BRAF-muterad (Kilic et al., 2004).

BRAF-hämmaren vemurafenib studerades i fas II-studien BRIM 2 som visade att behandlingen gav objektiva responser hos över hälften av patienterna (Sosman et al., 2012). I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. Hos 50 % av de patienter som fick vemurafenib sågs objektiva responser jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin (McArthur et al., 2014). Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazin-behandling (P. B. Chapman et al., 2017; McArthur et al., 2014).

Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och känslighet för både UVA (även genom fönsterglas) och UVB. Patienterna måste även kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden.

En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt som vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie (Hauschild et al., 2012). Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan av dabrafenib. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber som biverkan vilket inte är fallet med vemurafenib. 

Strålbehandling bör inte ges samtidigt som behandling med BRAF-hämmare på grund av risk för strålsensitisering. Se även kapitel 11 Strålbehandling.

I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med MEK-hämmare även om singelbehandling kan övervägas i särskilda fall efter diskussion på MDK

MEK-hämmare: trametinib och kobimetinib

MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAF-hämmarna men längre ned i signalkedjan.

Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling (Flaherty, Robert, et al., 2012). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli 2014. En annan MEK-hämmare som nyligen är registrerad i såväl USA som Europa är kobimetinib. I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i kombination med BRAF-hämmare, se nedan. 

Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare

I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med kombinationen BRAF- (dabrafenib) och MEK- (trametinib) hämmare jämfört med singelbehandling med vemurafenib, och en median på drygt 11 månader uppnåddes (mot 7,3 månader i kontrollgruppen) (Flaherty, Infante, et al., 2012). De objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot 51 % i kontrollgruppen) och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (Flaherty, Infante, et al., 2012; Robert, Karaszewska, et al., 2015).

I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen återigen med dabrafenib och trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling (G. V. Long et al., 2015). I den grupp som fick kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (19 månader i median). En annan regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas-III) är vemurafenib och kobimetinib (P. A. Ascierto et al., 2016). Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader i median vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7,2 månader i median). Färre patienter utvecklade skivepiteltumörer i kombinationsgruppen jämfört med gruppen som fick standardbehandling.

Behandling med BRAF- och MEK-hämmarna encorafenib och binimetinib har inom en randomiserad fas III-studie visat signifikant förbättrad progressionfri överlevnad jämfört med vemurafenib (median 14,9 jämfört med 7,3 månader; (HR 0,51, 95% CI 0,39–0,67) och med encorafenibi monoterapi (median 14,9 jämfört med 9,6 månader; (HR 0,77, 95% CI 0,59–1,00, p<0,0001) (Dummer, et al., Lancet Onkol, 19(5) 2018). Den progressionsfria liksom totala överlevnaden var även signifikant längre med encorafenib jämfört med vemurafenib (median 9,6 jämfört med 7,3 månader; (HR 0,68, 95% CI 0,52–0,88) respektive (median 23,5 jämfört med 16,9 månader; (HR 0,76, 95% CI 0,58–0,98). Vidare var den totala överlevnaden signifikant längre med encorafenib och binimetinib jämfört med vemurafenib (median 33,6 jämfört med 16,9 månader; (HR 0,61, 95% CI 0,47–0,79, p<0,0001) och med encorafenib(median 33,6 jämfört med 23,5 månader; (HR 0,81, 95% CI 0,61–1,06) (Dummer, et al., Lancet Onkol, 19(10) 2018). Bland biverkningar sågs lägre frekvens av feber jämfört med vad som förväntas vid kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib men det finns för närvarande inga direkta jämförelser mellan behandlingsgrupperna.

Sedan september 2015 är kombinationsbehandling godkänd av EMA gällande dabrafenib och trametinib och sedan november gällande vemurafenib och kobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av TLV för behandling av avancerat melanom. Det finns ingen NT-rekommendation om vemurafenib i kombination med kobimetinib eller om kombinationen encorafenib och binimetinib.

Kinashämmare vid cKIT-muterat melanom

Evidensen är låg för behandling med KIT-hämmare vid cKIT-muterade melanom, men kan i enskilda fall övervägas hos patienter som har cKIT-mutation och som inte är kandidater för kliniska prövningar, behandling med eller som har progredierat på behandling med CTLA-4 och/eller PD-1-hämmare. 

Tre fas II-studier har visat behandlingssvar inklusive enstaka kompletta responser vid behandling med imatinib 400 mg en till två gånger dagligen vid KIT-muterat melanom (Carvajal et al., 2011; Guo et al., 2011; Hodi et al., 2013). I dessa studier hade mellan 24–54 % av patienterna objektiva behandlingssvar (Carvajal et al., 2015; Guo et al., 2017; S. J. Lee et al., 2015). De finns även rapporterat att patienter med cKIT-muterat melanom svarar på behandling med andra KIT-hämmare som sorafenib,dasatinibeller nilotinib (Kalinsky et al., 2017; Quintas-Cardama et al., 2008).

10.3.3. Systembehandling vid hjärnmetastaserat melanom

Evidens och rekommendationer

  • Vid asymtomatiska hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen ipilimumab och nivolumab övervägas oberoende av PD-L1 uttryck. (++)
  • Vid BRAF-muterat melanom med multipla hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare övervägas. (+++)

I en fas II-studie med 18 patienter med melanom utan steroidbehandling och med minst en aktiv hjärnmetastas som alla fått behandling med PD-1-hämmaren pembrolizumab (10 mg/kg) visade man att 22 % av patienterna hade en pågående partiell intrakraniell respons (Goldberg et al., 2016)

En fas II-studie med ipilimumab och nivolumab i fyra cykler följt av nivolumab i monoterapi hos patienter med asymptomatiska hjärnmetastaser utan tidigare strålbehandling, har visat, vid 17 månaders uppföljning i median, att den intrakraniella responsfrekvensen dubbelt så hög (46 %) för patienter som fick kombinationsbehandlingen jämfört med patienter som endast fick nivolumab (20 %) (Long et al., 2018). Den intrakraniella progressions fria överlevnaden var längre för behandling med ipilimumab och nivolumab i kombination oberoende av PD-L1 uttryck (> eller  1%). Liknande data rapporterades hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser i Checkmate 204-studien där patienter som erhållit samma kombinationsterapi som ovan med ipilimumab och nivolumab följt av nivolumab (Tawbi et al., 2018). Patienterna uppvisade en intrakraniell obektiv responsfrekvens på 55 % varav 26 % med komplett respons. De extrakraniella behandlingssvaren (50 %) motsvarande den intrakraniella responsen. Den 6 månaders progressionsfria överlevnaden för intrakraniell sjukdom överskred 65 % och den 6 månaders totala överlevnaden 92 %. Som förväntat var den kliniska nyttan högre hos patienter med PD-L1 uttryck> 5 % men ingen analys genomfördes för den subgruppen med  1 % PD-L1 uttryck.

I de ovanstående studierna vid CNS-metastaserat melanom gavs behandling oavsett PD-L1 uttryck i tumörcellerna. I Lancet-studien (Long et al., 2018) fann man ingen skillnad i progressionsfri överlevnad mellan kombinations- eller monoterapi vid PD-L1-uttryck≥ 1 % för extrakraniell sjukdom men den intrakraniella progressionsfria överlevnaden var längre vid kombinationsbehandlingen. Den progressionsfria överlevnaden extra- och intrakraniellt var längre med kombinationsbehandling vid PD-L1 uttryck 1 %. P-värden presenterades ej.

Biverkningsprofilen motsvarade den som setts vid kombinationsbehandling med ipilimumab och nivolumab vid metastaserat melanom och ingen uttalad toxicitet i hjärnan rapporterades, se avsnitt 10.2.1 (Tawbi et al., 2018; Tawbi et al., 2017).

BRAF-hämmare kan ge god effekt på hjärnmetastaser vid BRAF-V600-muterat melanom (Long et al., 2015). I tidigare studier har den intrakraniella responsfrekvensen rapporterats vara 40–50 %. Idag rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och MEK-hämmare, se avsnitt 10.2.2.

Kombination BRAF- och MEK hämmare har utvärderats i en fas-II studie hos patienter med BRAF-V600-muterat melanom med både symptomgivande eller asymtomatiska hjärnmetastaser, med eller utan tidigare strålbehandling (Davies et al., 2017). I interimsanalysen rapporterades en responsfrekvens mellan 44 % och 60 %. Hos patienter med BRAF-V600E-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser som inte tidigare erhållit strålbehandling mot hjärnmetastaserna var responsfrekvensen 58 % med en responstid på 6.5 månader i median.

10.3.4. Cytostatikabehandling

Evidens och rekommendationer
  • Behandling med dakarbazin eller temozolomid ger 10–20 % respons med 3–6 månaders duration. (+++)

  • Systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ som kan övervägas efter svikt på eller om kontraindikation föreligger för ovan nämnda behandlingar med checkpoint- eller kinashämmare. (+++)

Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen (S. M. Lee et al., 1995). Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier. 

Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling. 

Kemoterapi, eventuellt i kombination, används ofta vid metastaserat mukosalt melanom eller ögonmelanom, men behandlingen har sällan någon tydlig effekt på sjukdomen.

Dakarbazin

Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av melanom. Då DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos 10–20 %, och några få % av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (S. M. Lee et al., 1995). 

Temozolomid

Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären. 

En randomiserad fas III-studie vid metastaserat melanom gav samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolomid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (Kiebert et al., 2003)och dessutom bättre livskvalitet (P. M. Patel et al., 2011). Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (P. M. Patel et al., 2011).

Övriga cytostatika

Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, ger responser hos upp till 20 % av patienterna. Cytostatika som kan användas är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner (S. M. Lee et al., 1995). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid.

Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie (Hersh et al., 2015). 

Kombinationskemoterapi

För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunterapi (Garbe et al., 2011; S. M. Lee et al., 1995). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (R. D. Rao et al., 2006). 

Andra linjens behandling

Evidens och rekommendationer

 

Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens cytostatikabehandling övervägas. (+/++)

Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd.

10.3.5. Möjliga framtida behandlingar

Terapeutiska vacciner

Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant behandling.

Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick cytostatikabehandling (Sondak et al., 2003).

Autologa T-celler

Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser cytostatika ges innan T-cellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll. 

Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (Besser et al., 2010; Dudley et al., 2005). Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-strålbehandling, men till priset av ökad toxicitet (Dudley et al., 2008).

Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (J. Weber et al., 2011). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept.

10.3.6. Behandling av spritt, icke-operabelt melanom hos gravida

Rekommendationer

Gravida kvinnor med melanom ska diskuteras och handläggas vid en MDK, vilket särskilt gäller vid avancerad sjukdom.

Handläggning vid avancerat melanom hos gravida bör diskuteras på MDK i samråd med gynekolog för monitorering av graviditeten samt för ställningstagande till sectio. 

Den samlade erfarenheten av målsökande läkemedel och immun-checkpoint-hämmare, är begränsad vid metastatiskt melanom hos gravida kvinnor. Dessa rekommenderas därför vanligen inte vid graviditet. Det finns en fallrapport som beskriver singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib vid metastaserat BRAF-muterat melanom under den sista trimestern av graviditeten där patienten initialt svarade på behandlingen och ett friskt barn förlöstes (Maleka et al., 2013).

Cytostatikabehandling rekommenderas inte under första trimestern på grund av ökad risk för kongenitala missbildningar och är inte alls eller mycket begränsat studerat vid graviditet (Peccatori et al., 2013).

En internationell multicenter-fallkontrollstudie som jämfört barn till mödrar som diagnostiserats med cancer under graviditeten med barn till mödrar utan cancer visade inga skillnader mellan dessa grupper i kognitiv, kardiologisk eller generell utveckling tidigt under uppväxten, oavsett om mödrarna fått någon form av behandling (cytostatika, kirurgi, strålbehandling eller kombinationer därav) eller inte (Amant et al., 2015).

Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet, vilken bland annat är korrelerad till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern (Peccatori et al., 2013).