MENY

Gällande vårdprogram Waldenströms makroglobulinemi

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-12-07

6. Symtom och tidig utredning

6.1 Ärftlighet

Individer med förstagradssläktingar (biologisk förälder, syskon eller barn) med WM har 20 gånger ökad risk att själv utveckla WM men även andra lymfomtyper som kronisk lymfatisk leukemi (10). 

Även om det finns en familjär överrisk, måste risken för den enskilda individen bedömas som mycket liten. Därför bedöms att riktad screening inte bör göras för nära släktingar till patienter med WM.

6.2 Symtom och kliniska fynd

Ca 25 % av WM-patienterna i Svenska lymfomregistret har en symtomgivande behandlingskrävande sjukdom vid diagnos. 

Symtomen kan vara orsakade av benmärgsinfiltration, lymfkörtel- och/eller organinfiltration eller hög M-komponent eller dennas antikroppsaktivitet. 

Trötthet och allmänsymtom som viktnedgång, feber och nattliga svettningar (B-symtom) förekommer, liksom sänkt hemoglobinvärde sekundärt till benmärgsinfiltration, ökad plasmavolym p.g.a. hög M-komponent (utspädningsanemi) eller hemolys p.g.a. autoantikroppar. Trombocytopeni kan förklaras av benmärgsinfiltration och/eller splenomegali. Lymfadenopati ses hos endast 20–30 % av nydiagnostiserade patienter. 

Perifer neuropati, oftast sensorisk och symmetrisk, kan vara ett tidigt sjukdomssymtom och orsakas av M-komponent med antikroppsaktivitet exempelvis mot myelinassocierat glykoprotein (anti-MAG) (för detaljer om neuropati, se kapitel 6.3.6 Neuropati).  

6.2.1 Symtom orsakade av benmärgsinfiltration

  • Trötthet, yrsel och andnöd p.g.a. anemi
  • Näsblod, hudblödningar m.m. p.g.a. trombocytopeni 
  • Ökad infektionskänslighet p.g.a. leukopeni och/eller hypogammaglobulinemi 

6.2.2 Symtom orsakade av IgM M-komponenten

  • Huvudvärk, synrubbningar, blödningar, dyspné m.m. p.g.a. hyperviskositet 
  • Njursvikt, Raynauds fenomen, hudutslag, vaskulit, led- och muskelsmärta 
  • Perifer neuropati p.g.a. autoantikroppar mot t.ex. MAG eller GM1 
  • Hemolytisk anemi, livedo reticularis p.g.a. autoantikroppar, köld-agglutininer riktade mot antigener på röda blodkroppar 
  • Immunmedierad trombocytopeni p.g.a. autoantikroppar mot trombocyter 

Tabell 2: Sjuklighet som kan ses till följd av M-komponent av IgM-typ hos Waldenströmpatienter

IgM-proteinets egenskaper

Sjukdoms-symtom

Kliniska manifestationer

Pentamerstruktur

Hyperviskositet

Huvudvärk, suddig syn, näsblödning, retinala blödningar, benkramper, kognitiv påverkan, intrakranial blödning.

Utfällning vid lägre temperatur

Kryoglobulinemi (typ I)

Raynauds fenomen, akrocyanos, sår, purpura, köldurticaria.

 

Auto-antikroppsaktivitet mot myelinassocierat glykoprotein (MAG), gangliosid M1 (GM1), sulfatidgrupper på perifera nervskidor

Perifer neuropati

Sensorimotorisk neuropati, smärtsam neuropati, ataktisk gång, bilateral peroneus pares. 

Auto-antikroppsaktivitet mot IgG

Kryoglobulinemi (typ II)

Purpura, ledsmärtor, njurpåverkan, sensorimotorisk neuropati.

Auto-antikroppsaktivitet mot antigen på röda blodkroppar

Köldagglutininer

Hemolytisk anemi, Raynauds fenomen, akrocyanos, livedo reticularis. 

Deposition i vävnad av amorfa aggregat

Organpåverkan

Hud: bullös hudreaktion, papler, Schnitzlers syndrom.

GI: diarré, malabsorption, blödning.

Njurar: proteinuri, njursvikt (lätta kedjor).

Deposition i vävnad av amyloid (vanligen lätta kedjor av lambdatyp)

Organpåverkan

Kroniskt trötthetssyndrom, viktförlust, ödem, hepatomegali, makroglossi, dysfunktion av involverat organ: hjärta, njurar, lever, sensorisk och autonom nervpåverkan.

 

6.2.3 Andra symtom och fynd

  • Lymfkörtelförstoring 
  • Hepatosplenomegali 
  • Hudutslag (bullae, papler), vaskulit p.g.a. kryoglobuliner, Schnitzlers syndrom 
  • Mag-tarmkanal (diarré, malabsorption) 
  • Njurpåverkan (proteinuri, njursvikt) 
  • CNS-påverkan (Bing–Neels syndrom) 
  • Trötthet, viktnedgång, makroglossi och organdysfunktion p.g.a. amyloidos  

6.3 Speciella problem vid WM

Nedan följer en närmare beskrivning av några symtombilder hos Waldenströmpatienter.

6.3.1 Hyperviskositet

Det stora IgM-proteinet gör att blodet blir mer trögflytande när nivån av Mkomponent stiger. Vid M-komponent > 30 g/l ökar hyperviskositeten exponentiellt men det är ovanligt med symtomgivande hyperviskositet vid Mkomponenter < 40 g/l. Vid misstänkt symtomatisk hyperviskositet är sannolikt mätning av helblodsviskositet ett bättre mått än serum- eller plasmaviskositeten, för bedömning av den fullständiga kliniska bilden (16). Tyvärr saknas standardiserade analysmetoder. En mer lättillgänglig, men inte så exakt, metod är bedömning av ögonbotten. Vid misstänkt hyperviskositet tittar man efter dilatation av centralvenen, korsningsfenomen, retinala blödningar och förekomst av ödem i makula. Ögonbottenundersökning kan visa tecken till hyperviskositet före det att den blir symtomgivande. 

Notera att plasmavolymen ökar vid stigande M-komponent. Detta innebär att patienter med hög M-komponent och lågt Hb-värde kan ha normal totalmängd hemoglobin, och blodtransfusion är relativt kontraindicerad p.g.a. ökad risk för förstärkt hyperviskositet. 

Huvudvärk, synrubbning eller dyspné kan vara direkt relaterad till försämrat blodflöde på grund av hyperviskositet. Små vener kan påverkas och ge slemhinneblödningar, t.ex. näsblödning. Allvarligare blödningar kan förekomma t.ex. i ögonbotten eller t.o.m. hjärnblödning. Trombosrisken ökar genom att påverkan på kärl kan starta en koagulationskaskad. 

Symtomgivande hyperviskositet är således mycket viktig att behandla.

6.3.2 Amyloidos

Ca 4–7 % av AL-amyloidos tros kunna bero på IgM-paraprotein. Enligt data från MAYO-kliniken, utvecklar 7 % av IgM-MGUS, som övergår i WM, amyloidos (8). Förutom sedvanliga riskorgan, som hjärta och njurar, förekommer amyloid i lunga, lymfkörtlar och perifera eller autonoma nerver i något högre utsträckning hos WM-patienter jämfört med myelompatienter. Många diagnostiseras efter att WM-diagnosen varit känd i några år. Även om organpåverkan efter behandling kvarstår kan man se partiella behandlingssvar och klinisk förbättring. Fria lätta kedjor är mer sällan klonalt engagerade vid IgM- jämfört med IgG- eller IgA-associerad amyloidos men om fria lätta kedjor förekommer vid primärutredning (oftast lambda-klonal sjukdom) föreslås NT-proBNP vid fortsatt uppföljning, då testet har hög sensitivitet för hjärtpåverkan. Likaså kan u-albumin ge tidig upptäckt av njurpåverkan. Vid perifer neuropati är det svårt att skilja amyloidos från IgM-antikroppsrelaterad polyneuropati (17). 

6.3.3 Bing–Neels syndrom (BNS) 

Förekomsten av Bing–Neels syndrom (BNS) är sannolikt mindre än 0,5 % men incidensen kan vara underskattad och BNS ska övervägas vid oförklarliga CNS-symtom hos WM-patienter. Tillståndet definieras av infiltration av lymfoplasmacytoida celler i CNS, antingen solida förändringar eller vanligare med meningeal infiltration (18). Vid larmsymtom från CNS bör patienten utredas med ögonbottenundersökning, MRT hjärna och ryggmärg samt med likvoranalys för morfologisk och flödescytometrisk undersökning samt proteinelektrofores med immunfixation för detektion och klassifikation av ev. M-komponent. Definitiv diagnos fås genom biopsi av hjärna eller meningier eller fynd i likvor av klonala B-celler; tillägg av analys av MYD88L256P-mutation kan bidra till diagnostiken. I de fåtal serier som finns publicerade kan BNS uppträda både som primära symtom eller senare i sjukdomsförloppet (vanligare).

6.3.4 Kryoglobulinemi

Hos ca 10 % av WM-patienterna förekommer monoklonala autoreaktiva antikroppar av IgM-typ som precipiterar i kyla. De kan ge symtom i form av bl.a. vaskulär purpura, hudsår, Raynauds fenomen, artralgi, neuropati och glomerulonefrit. Vid misstanke om kryoglobulinemi ska prov på kryoglobuliner tas.

Vid provtagningen bör patienten helst vara fastande 2–3 timmar före, och provet ska tas och förvaras i 37 °C (obruten värmekedja) fram till analys.

6.3.5 Köldhemolys (chronic cold agglutinin disease eller CAD) 

Köldhemolys är köldreagerande autoantikroppar som binder sig till erytrocyternas membran. Symtomen är försämrad mikrocirkulation och en, via komplementaktivering, extravaskulär hemolys.

Köldhemolys påvisas genom positivt utfall på anti-C3d och ev. anti-IgG/IgM.

Provet bör tas och förvaras i obruten värmekedja enligt ovan.

6.3.6 Neuropati (19)

Neuropati vid WM kan manifestera sig på olika sätt, där perifer sensorisk polyneuropati är vanligast och kan fastställas genom neurofysiologisk utredning med EMG och neurografi. Andra typer av neuropati är påverkan på kranialnerver, mononeuritis multiplex och neuropati sekundärt till kryoglobulininducerad vaskulit. Ibland kan neuropati vara första symtomet på WM/MGUS. 

Det är ovanligt med polyneuropati av andra Ig-subklasser än IgM och därför är neuropati mycket vanligare vid IgM MGUS och WM än vid övriga MGUS eller multipelt myelom. Vanligaste antigenet (upp till 50 %) som IgM reagerar mot är myelinassocierat glykoprotein (MAG), som orsakar en demyelinisering. Patienter med WM-associerad perifer neuropati bör därför utredas med analys av S-anti-MAG ag. Om S-anti-MAG är negativt kan analys av IgM-antikroppar mot andra myelinantigen som t.ex. gangliosider och sulfatid övervägas.

Den perifera polyneuropatin är oftast distal, symmetrisk och sensorisk med smygande debut med symtom som distal svaghet och balansproblem. Symtomen är oftast milda, men kan i vissa fall progrediera snabbt.

6.4 Ingång till standardiserat vårdförlopp

Följande alarmsymtom kan föranleda misstanke:

  • en eller flera förstorade lymfkörtlar, minst 1,5 cm i största diameter vid klinisk undersökning (lymfkörtelförstoring inom huvud-halsområdet utan lymfocytos ska handläggas inom standardiserat vårdförlopp för huvud-halscancer)
  • palpabel mjälte
  • feber mer än 38 grader utan annan förklaring såsom infektion
  • oavsiktlig viktnedgång 
  • nattsvettningar 

Utöver detta kan följande symtom väcka misstanke om WM:

  • Perifer sensorisk neuropati och samtidig förekomst av M-komponent av IgM-typ
  • Näsblod och samtidig förekomst av M-komponent av IgM-typ
  • Anemi och förhöjd SR 

Vid misstanke om lymfom ska patienten i ett första steg utredas med blodstatus och fysikalisk undersökning. Om undersökningarna leder till välgrundad misstanke om lymfom ska patienten remitteras till utredning enligt standardiserat vårdförlopp enligt lokala rutiner.

För aktuell information om inledande undersökningar och definition av välgrundad misstanke, se Regionala cancercentrums webbplats

6.5 Utredning av patienter som inte uppfyller kriterierna för välgrundad misstanke

Även när kriterierna för välgrundad misstanke för lymfom inte är uppfyllda kan WM misstänkas, och patienten ska då remitteras till utredning enligt ordinarie remissrutin.

Följande symtom kan väcka misstanke om WM:

  • Perifer sensorisk neuropati och samtidig förekomst av M-komponent av IgM-typ
  • Näsblod och samtidig förekomst av M-komponent av IgM-typ
  • Anemi och förhöjd SR