MENY

Gällande vårdprogram Waldenströms makroglobulinemi

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-12-07

11. Primär behandling

11.1 Behandlingsindikation

Rekommendationer 

  • Endast patienter med symtomgivande sjukdom bör behandlas. 
  • I första hand bör patienter behandlas inom ramen för klinisk prövning.

Endast patienter med symtomgivande sjukdom bör behandlas. De vanligaste symtomen som kan leda till behandling är anemi (< 100 g/l) och/eller trombocytopeni (< 100 x 109/l) beroende på benmärgssvikt eller stor plasmavolym p.g.a. hög M-komponent. Andra symtom kan vara B-symtom (återkommande feber, nattliga svettningar och viktnedgång), trötthet, förstorade lymfkörtlar som är symtomgivande eller ”bulky” (≥ 5 cm i diameter), symtomgivande lever- eller mjältförstoring, CNS-påverkan eller symtom på amyloidos. Det kan också vara IgM-orsakade symtom som perifer neuropati, kryoglobulinemi eller autoimmun hemolys, immunmedierad trombocytopeni, njurpåverkan, vaskulit eller hyperviskositet (24).

11.2 Val av behandling

Vid val av behandling bör man ta hänsyn till andra faktorer såsom ålder, annan samsjuklighet, typ av symtom eller sjukdomspresentation, tecken till hyperviskositet och om patienten är kandidat för senare stamcellstransplantation.

Eftersom WM är en ovanlig sjukdom är de flesta behandlingsstudier icke-randomiserade fas II-studier, varför evidensbaserade behandlingsalgoritmer är svåra att ange.

I första hand bör patienter behandlas inom ramen för klinisk prövning om sådan finns tillgänglig, se det nationella registret över pågående kliniska studier inom cancervården.

För detaljer kring cytostatikaregimer, se det nationella regimbiblioteket

11.3 Plasmaferes

Rekommendationer 

  • För patienter med hyperviskositetssymtom bör behandlingen inledas med plasmaferes.

För patienter med hyperviskositetssymtom bör behandlingen inledas med plasmaferes (25). Plasmaferes kan även användas för att minska risken för ”flare” i samband med rituximabbehandling (se kapitel 13.3.4 ”Rituximab flare”) och som enda behandlingen till patienter med hyperviskositet som huvudsymtom och som inte bedöms tolerera någon annan behandling. Plasmaferes sänker M-komponenten snabbt (plasmabyte om 3–4 l sänker M-komponenten med 60–75 %) och förbättrar sjukdomssymtomen, men har kort duration (ofta dagar/veckor) och ingen effekt på själva sjukdomen.

11.4 Systemisk behandling – rekommenderade regimer

Rekommendationer 

  • Vid val av behandling bör behandlingen individualiseras beroende på ålder, samsjuklighet, typ av symtom eller sjukdomspresentation, tecken till hyperviskositet eller om patienten är kandidat för senare stamcellstransplantation.
  • Rituximab som singelbehandling är ett alternativ vid låg tumörbörda och till äldre och skörare patienter. (+++)
  • Rituximab är i dag inkluderad i nästan alla behandlingsregimer på grund av god behandlingseffekt utan allvarliga biverkningar och kan ges i kombination med cytostatika. (++++)
  • DRC kan rekommenderas till de flesta patienter då den ger ett bra behandlingssvar och har acceptabla biverkningar. (+++)
  • R-bendamustin kan med fördel användas hos patienter med hög tumörbörda. (++)
  • Bortezomibbaserade behandlingar kan i utvalda fall användas i primärbehandling då man önskar snabb sjukdomskontroll. (+++)
  • Fludarabininnehållande behandlingar är effektiva och kan användas i utvalda fall vid primärbehandling, men användningen begränsas av deras toxicitet och stamcellsskadande effekt. (++++)

11.4.1 Rituximab som singelbehandling

Rituximab som singelbehandling kan vara ett behandlingsalternativ till patienter med en stillsam sjukdom med milda till måttliga symtom, vanligen cytopeni såsom anemi (26, 27). Det kan också vara ett alternativ till äldre skörare patienter som inte anses tåla mer intensiv cytostatikabehandling. Om patienten har ett behandlingssvar efter fyra veckovisa infusioner, kan man förlänga behandlingen med ytterligare fyra veckovisa infusioner för att förbättra behandlingssvaret ytterligare (28, 29). Patienter med hemolytisk anemi som inte svarar på behandling med steroider kan behandlas med rituximab som singelbehandling. Vid köldhemolys med köldagglutininer och vid neuropati med MAG-antikroppar kan rituximab som singelbehandling vara effektiv (30, 31). I sällsynta fall kan akut försämring av neuropati förekomma efter rituximab. Försämringen är dock reversibel inom några veckor till flera månader (32).

11.4.2 Rituximab i kombination med cytostatika

Rituximab är i dag inkluderad i nästan alla behandlingsregimer för WM på grund av god behandlingseffekt utan allvarliga biverkningar och kan ges i kombination med bl.a. cyklofosfamid, bendamustin samt purinanaloger såsom fludarabin. I en liten randomiserad studie gav tillägg av rituximab till CHOP högre andel tumörsvar och längre tid till återfall än CHOP enbart (33). Valet av cytostatikabehandling styrs av patientens samsjuklighet, hur snabbt man behöver få sjukdomskontroll och sjukdomens presentation.

11.4.2.1 DRC

Dexametason, rituximab och cyklofosfamid (DRC) kan ges som primärbehandling till de flesta patienter förutom de med uttalad samsjuklighet. Regimen ger ett bra behandlingssvar (83 %) (34) med en sjukdomsfri överlevnad (PFS) på 35 månader och en 8-årsöverlevnad på 47 % (35). Den är relativ biverkningsfri och har få långtidsbiverkningar. Mediantiden till svar var 4,1 månader, vilket gör den till ett sämre behandlingsval om snabb sjukdomskontroll krävs.

DRC, kurintervall 21 dagar, 6–8 kurer 

1. Dexametason 20 mg iv eller per os dag 1 

2. Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1 

3. T Cyklofosfamid 100 mg/m2 x 2 dag 1–5 (total dos 1 000 mg/m2

Hos äldre kan man börja med 3 dagar cyklofosfamid för att öka till 5 dagar, om patienten tolererar behandlingen. 

En variant av DRC är CDR, med lägre steroiddosering: 

CDR, kurintervall 21 dagar

4. T Cyklofosfamid 100 mg/m2 x 2 dag 2–6 

5. T Prednison 100 mg x 1 dag 1 

6. Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1

Cyklofosfamid kan också övervägas att ges intravenöst i dosering 750–1 000 mg/m2 dag 1 om patienten får biverkningar (t.ex. gastrointestinala) av peroralt cyklofosfamid (36).

11.4.2.2 Bendamustin 

Bendamustin i kombination med rituximab är ett bra behandlingsalternativ, speciellt hos patienter med stor tumörbörda. I en subgruppsanalys av 44 patienter med WM, i en studie där patienter med indolenta lymfom randomiserades till behandling med R-CHOP eller R-bendamustin (37), visades högre behandlingssvar, längre sjukdomsfri överlevnad och mindre biverkningar vid behandling med R-bendamustin. 

R-bendamustin, kurintervall 28 dagar 

7. Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1 

8. Bendamustin 90 mg/m2 iv dag 1–2 

Vid återfall efter tidigare cytostatika eller hos äldre, kan dosen bendamustin reduceras till 70 mg/m2.

Behandlingen med bendamustin kan försvåra skörd av stamceller.

Profylax mot herpesvirus rekommenderas, i övrigt profylax enligt lokala riktlinjer.

11.4.2.3 Bortezomib 

Bortezomib har använts både i singelbehandling och i kombination med steroider och/eller rituximab. Höga svarssiffror (81–96 %) har setts hos patienter med singel bortezomib eller i kombination med lågdos dexametason och rituximab (BDR) både i primär- och återfallsbehandling (38-40). Dexametason, rituximab, cyklofosfamid (DRC) i kombination med bortezomib, har också visat goda behandlingsresultat. Bortezomib ger ett snabbt behandlingssvar och kan användas till patienter där man önskar snabb sjukdomskontroll eller vid nedsatt njurfunktion.

P.g.a. den neurotoxiska effekten bör bortezomib användas med försiktighet till patienter med neuropati. Risken att utveckla neurotoxicitet är mindre då bortezomib ges en gång, i stället för två gånger i veckan, och vid subkutan administration (40, 41). 

Bortezomib kan ges på flera sätt, nedan BDR enligt Dimopoulos fas II-studie (39). 

Bortezomib 1,3 mg/m2 sc dag 1, 4, 8, 11 i serie 1, cykellängd 21 dagar följt av bortezomib 1,6 mg/m2 x 1 dag 1, 8, 15 och 22 i serie 2–5, cykellängd 35 dagar.

Dexametason 40 mg po x 1 och rituximab 375 mg/m2 iv dag 1, 8, 15 i serie 2 + 5 (= 8 behandlingar).

Ett alternativ är 1,3 mg/m2 1 gg/v för att minska neurotoxicitet.

Subkutan administrering rekommenderas p.g.a. lägre risk för neurotoxicitet. 

Om bortezomib ges i kombination med DRC ges bortezomib 1,6 mg/m2 dag 1, 8 och 15 i kuren och kurintervallet förlängs till 28 dagar.

Profylax mot herpesvirus rekommenderas och ges enligt lokala riktlinjer.

En stor randomiserad europeisk fas III-studie (ECWM-1) pågår där man jämför DRC med subkutant administrerat rituximab med eller utan tillägg av subkutant bortezomib.

11.4.2.4 Fludarabin 

Fludarabin kan i utvalda fall ges vid primärbehandling som singelbehandling eller i kombination med cyklofosfamid (FC) och/eller rituximab (FCR) (42, 43). Fludarabin ger en hög svarsfrekvens och har i en stor randomiserad studie visat bättre behandlingseffekt (både andel remissioner, progressionsfri överlevnad (PFS) och överlevnad) än klorambucil (44). Trots denna studie anses inte fludarabin vara primärbehandling hos äldre patienter och inte heller hos de flesta yngre p.g.a. att det är benmärgstoxiskt och kan ge långvarig benmärgshämning med sekundära infektionskomplikationer (45). Även en ökad risk för myelodysplasi, akut myeloisk leukemi (AML) och transformation till aggressivt lymfom är beskrivet (46). 

Fludarabin rekommenderas inte till patienter som senare kan bli kandidater för autolog stamcellstransplantation p.g.a. dess stamcellsskadande effekt. 

FCR, kurintervall 28 dagar 

9. Rituximab 375 mg/m2 iv dag 1 

10. Fludarabin 25 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3, alt. 40 mg/m2 po dag 1–3 

11. Cyklofosfamid 250 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3, alt. 250 mg/m2 po dag 1–3

Dosreducering av fludarabin krävs ofta hos WM-patienter, t.ex. ”FC lite” där ett exempel på dosreduktion är fludarabin 20 mg/m2 iv och cyklofosfamid 150 mg/m2 iv (47). 

Profylax mot herpesvirus, Pneumocystis jiroveci och i utvalda fall mot svamp rekommenderas och ges enligt lokala riktlinjer. 

11.5 Behandling av sköra patienter

Rekommendationer

  • Klorambucil (med fördel i kombination med rituximab) kan användas som symtomlindrande behandling hos äldre sköra patienter. (++++)

11.5.1 Klorambucil 

Klorambucil kan vara ett bra behandlingsalternativ hos vissa äldre patienter eller patienter med samsjuklighet och med fördel i kombination med rituximab. 

Klorambucil, kurintervall 14 dagar
T. Klorambucil 0,4 mg/kg dag 1

Klorambucil, kurintervall 28 dagar
T. Klorambucil 10 mg/m
2 dag 1–7

Klorambucil kontinuerligt (enl. Lister)
T. Klorambucil 10 mg dagligen i 6 veckor, vid svar ges ytterligare 2–3 2veckorskurer med 2 veckors uppehåll mellan. 

11.5.2 Rituximab som singelbehandling 

Se 11.4.1.

11.6 Underhållsbehandling

Rekommendationer

  • Underhållsbehandling med rituximab eller andra läkemedel rekommenderas för närvarande inte. (+)

Underhållsbehandling med rituximab eller andra läkemedel rekommenderas för närvarande inte eftersom randomiserade studiedata saknas (48). I en pågående tysk studie med induktionsbehandling med rituximab och bendamustin randomiseras patienter med behandlingssvar till underhåll med rituximab eller exspektans (MAINTAIN study, NCT00877214).

11.7 Speciella behandlingsproblem

Rekommendationer

  • Vid progredierande neuropati rekommenderas i första hand behandling med rituximab som singelbehandling. (++) Om det även finns annan behandlingsindikation rekommenderas kombinationsbehandling med t.ex. DRC. (++)
  • Vid symtomgivande Bing–Neels syndrom rekommenderas i första hand behandling med fludarabin, bendamustin eller ibrutinib. (+) Diskutera gärna med regionalt centrum.
  • Vid köldhemolys rekommenderas i första hand behandling med rituximab. (++)
  • Vid kryoglobulinemi rekommenderas i första hand rituximab och steroider. (++)

11.7.1 Neuropati

Singelbehandling med rituximab rekommenderas till patienter med milda neuropatibesvär och avsaknad av annan behandlingsindikation (31). I andra fall rekommenderas kombinationsbehandling, till exempel DRC (49). Använd läkemedel som kan försämra neuropati, t.ex. bortezomib, med försiktighet. Manifest neuropati förbättras sällan av behandling. 

11.7.2 Amyloidos

För utredning och behandling av AL-amyloidos hänvisas till gällande riktlinjer fastställda av Diagnosgruppen för plasmacellssjukdomar.

11.7.3 Bing–Neels syndrom (BNS)

Vid val av behandling av BNS tar man hänsyn till andra faktorer såsom ålder, annan samsjuklighet, typ av symtom eller sjukdomspresentation och ev. framtida stamcellsskörd. Endast symtomgivande sjukdom bör behandlas eftersom behandlingens främsta mål är klinisk förbättring eller symtomlindring. Om BNS presenterar sig som solida tumörer i CNS bör man ge systemisk behandling. Om det enbart är meningeal infiltration kan singelbehandling med intratekal behandling vara ett behandlingsalternativ. 

I första hand rekommenderas behandling med fludarabin eller bendamustin. Ibrutinib kan också vara ett behandlingsalternativ. HD-metotrexatbaserade eller HD-AraC-baserade behandlingar har i vissa fall används till yngre patienter. Tillägg med rituximab, intratekal behandling med metotrexat eller autolog transplantation kan övervägas. Kortvarig steroidbehandling används som symtomatisk behandling på samma indikationer som vid övriga CNS-lymfom (18).

11.7.4 Transformation till aggressivt lymfom

Histologisk transformation, vanligast till diffust storcelligt B-cellslymfom, är rapporterat för ca 5–10 % av WM-patienterna. För utredning och behandling hänvisas till Nationellt vårdprogram för follikulära lymfom, kapitel 12.

11.7.5 Köldhemolys (CAD)

Rituximab i singelbehandling är förstahandsval. Ca hälften av patienterna har ett behandlingssvar med en duration på knappt ett år. Tillägg av fludarabin kan övervägas hos yngre patienter med svår hemolys och utan samsjuklighet. En pågående studie med R-bendamustin är under utvärdering (50, 51). 

11.7.6 Kryoglobulinemi

Rituximab och steroider är förstahandsval. Standardbehandling för WM kan också övervägas (52).

11.8 Bedömning av behandlingssvar

Målet med behandlingen beror bland annat på patientens ålder och samsjuklighet. Hos yngre patienter är målet att uppnå ett maximalt kliniskt svar. Detta kan definieras som komplett eller partiell remission. Hos äldre patienter kan målet vara mer inriktat på att lindra symtom och minska risken för organskada.  

Det kan dröja lång tid (6–12 månader) innan patienten svarar på given behandling, varför tidpunkten för remissionsbedömning är viktig. Vid en ”flare” reaktion kan M-komponenten kvarstå länge och ibland måste då tumörsvaret värderas genom benmärgsprov. Efter rituximabinnehållande behandling kan M-komponenten ibland fortsätta att sjunka flera år efter avslutad behandling.

Kriterier för behandlingssvar vid Waldenströms makroglobulinemi(53)
Komplett svar (CR)

Ingen M-komponent vid immunfixation, normalt serum IgM

Morfologiskt normal benmärg (biopsi och aspirat), regress av lymfkörtel- och organförstoringar till normalstorlek (verifierad med DT).

Inga WM relaterade symtom.

För att konfirmera CR måste 2 immunfixationer med 6 veckors mellanrum vara negativa för M-komponent.

”Very good”

Partiellt svar (VGPR)

Partiellt svar (PR)

Som ovan, men M-komponent påvisbar, dock minskad IgM-nivån ≥90%

≥50% minskning av M-komponent (men <90%) och >50% minskning av lymfkörtel- och organförstoringvid klinisk undersökning eller på DT, inga nytillkomna WM relaterade symtom.

Begränsat svar (MR)

≥25% men <50% minskning av M-komponent, inga nytillkomna WM relaterade symtom.

Stabil sjukdom (SD)

<25% minskning och <25% ökning av M-komponent med elektrofores men utan progress av lymfkörtel- eller organförstoring, cytopenier eller WM relaterade symtom.

Progressiv sjukdom (PD)

≥25% ökning av M-komponent** från nadir vid 2 olika provtagningstillfällen (kräver således konfirmation) eller progress av WM relaterade symtom.

**En ökning på >5g/L kräves, om inga andra tecken till progress OBS! Tänk på eventuell ”flare” efter rituximab!

LPL = lymfoplasmocytiskt lymfom, DT = datortomografi, WM = Waldenströms makroglobulinemi.