MENY

Nationellt vårdprogram follikulärt lymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-03-12.

13. Transformation

13.1 Utredning av misstänkt transformation

Rekommendation

Transformation ska misstänkas och utredas vid något av:

    1. snabbväxande lymfom
    2. tillkomst av B-symtom
    3. lymfomväxt i ovanliga extranodala lokaler
    4. påtagligt stegrat LD, β2-mikroglobulin eller kalcium
    5. diskordant FDG-upptag på PET.

Vid misstanke om transformation ska biopsi göras kirurgiskt, i andra hand med mellannål, av den förändring som är mest sannolikt transformerad. Transformationsutredningen ska inbegripa fullständig stadieindelning innefattande benmärgsprov där PET-CT kan vägleda vid val av biopsilokal. Vid patologisk bedömning av transformerad sjukdom rekommenderas immunhistokemisk analys av Ki67, TP53, samt FISH för MYC-translokation (split probe).

Transformation drabbar cirka 20–30 % av patienterna under de första tio åren. Den årliga transformationsincidensen är 2–3 % [37, 72, 74, 75]. Prognosen vid transformerat follikulärt lymfom (tFL) har historiskt varit mycket dyster med ungefär ett års medianöverlevnad (25 % femårsöverlevnad) [72]. I rituximab-eran är överlevnaden bättre, med en femårsöverlevnad omkring 50 %, men fortfarande betydligt sämre än vid övriga aggressiva B-cellslymfom [74, 75]. Den förbättring som har setts torde bero på förändringar i behandling, dels vid transformation (tillkomst av monoklonala antikroppar och autolog SCT), dels innan transformation (färre patienter som redan har fått antracykliner). Man bör lägga sig vinn om att få en adekvat transformationsbiopsi, eftersom det finns tumörspecifika egenskaper som är prediktivt viktiga.

13.1.1 Klinisk transformationsdiagnos

I sällsynta fall är det omöjligt att utföra adekvat biopsi trots klinisk uppenbar misstanke om transformation. Då får ”klinisk transformationsdiagnos” ställas, baserat på något av

    1. snabb stegring av LD till > 2 gånger högre än övre normalgräns
    2. snabb diskordant lokal lymfomväxt
    3. nytt engagemang av ovanliga extranodala lokaler (t. ex. lever, ben, muskel, hjärna)
    4. nya B-symtom 
    5. ny hyperkalcemi

Dessa patienter har lika dålig prognos som de som diagnosticeras med biopsi [37]. Därför kan sådana patienter behandlas som om de hade ett säkerställt tFL. Det är dock ett godtyckligt beslut och det finns kända fall av indolent follikulärt lymfom i CNS.

13.1.2 Morfologisk transformationsdiagnos och MYC/dubbelhit

Den transformerade sjukdomen är oftast diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), ibland follikulärt lymfomgrad 3B. Inte alltför sällan påvisas dock annan histologi (gråzonslymfom mellan Burkitt och DLBCL eller B-lymfoblastleukemi/lymfom). I extremt ovanliga fall ses transformation till histiocyt/dendritcellssarkom [1]. 

Translokation av MYC-genen från kromosom 8 till någon annan kromosom (split) detekteras i 21–25 % av transformationerna [111, 112], och är mycket vanlig i fallen med icke-DLBCL-histologi [113]. MYC-translokation innebär närmast definitionsmässigt ”dubbelhit-sjukdom”, eftersom t(14;18) har nedärvts från det follikulära lymfomet. MYC-translokerad transformation medför en ogynnsam prognos och få rapporterade patienter överlever första året efter transformationen [1].

13.2 Behandling av transformation

Rekommendation

Rituximab kombinerat med doxorubicininnehållande cytostatikaregim (t.ex. CHOP-14, CHOP-21, CHOEP-14, DA-EPOCH, Hyper-CVAD/MA, BFM-2004) och starkt övervägande av konsoliderande autolog SCT (++).

Exakt behandlingsval styrs av karaktäristika hos patienten och tumören. Patienter med begränsad utbredning av transformationen bör erbjudas konsoliderande strålning. 

Om en patient tidigare har fått så mycket antracykliner att den kumulativa dosen skulle överstiga en antracyklinmängd motsvarande doxorubicin 550 mg/m2, rekommenderas rituximab kombinerat med DHAP, IKE eller IME/IMVP-16 följt av autolog SCT för biologiskt kapabla patienter (++). Autolog SCT bör alltid övervägas till patienter vars transformation är CD20-negativ.

Otvetydiga rekommendationer kan inte ges för behandling av tFL eftersom det saknas prospektiva studier efter införandet av rituximab. Dessa rekommendationer baseras på biologiska resonemang, retrospektiva erfarenheter samt kunskap från behandling vid icke-transformerade aggressiva lymfom. 

Den vanligaste cytostatikaregimen vid transformation är sex kurer R-CHOP. För äldre patienter kan mer intensiv behandling än så inte motiveras. För yngre patienter kan det däremot vara motiverat att intensifiera behandlingen med R-CHOEP, R-DA-EPOCH, R-HyperCVAD/MA eller BFM-2004. Detta motiveras av att behandlingsresultaten fortfarande, trots införandet av rituximab, är sämre vid tFL än vid DLBCL [74, 75]. 

Vid MYC-translokation/dubbelhit bör så många patienter som möjligt få R-DA-EPOCH, baserat på uppmuntrande resultat vid dubbelhit i de novo aggressiva lymfom [114, 115]. Detta kan också övervägas för patienter vars tFL överuttrycker MYC- (och BCL-2)-protein (”double expressor lymphoma”) [116]. 

Vid CNS-engagemang kan andra regimer övervägas, t.ex. HyperCVAD/MA eller BFM-2004. 

13.2.1 Konsolidering efter antracyklin-innehållande behandling

Om remission uppnås efter antracyklin-innehållande induktionsbehandling bör autolog SCT erbjudas för biologiskt kapabla patienter, eftersom autolog SCT (hos patienter <60 år med tFL) har associerats med betydligt bättre överlevnad, även efter införandet av rituximab [74]. 

Vid endast lokal transformation kan i stället konsoliderande strålning (30 Gy) övervägas vid remission efter genomförd fulldos-induktion. 

Patienter som har tFL med MYC-translokation bör alltid genomgå autolog SCT om remission ses efter induktion, och tandem-autolog-allogen SCT kan också övervägas [117].

13.2.2 Konsolidering efter icke-antracyklin-innehållande behandling

Alla biologiskt kapabla patienter som når remission bör erbjudas autolog SCT.