MENY

Gällande vårdprogram kronisk myeloisk leukemi

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-06-25 korrigerat 2019-10-04

9. Permanent eller tillfälligt uppehåll i TKI-behandling

Sammanfattande rekommendationer

  • Försök kan göras att avsluta TKI-behandling hos KML-patienter som svarat bra på sådan behandling och uppnått stabil, varaktig, djup molekylär remission.
  • Förutsättning för detta är dock att de kriterier som anges i tabell 9:1 är uppfyllda, samt att patienten är väl informerad och att ansvarig läkare är väl förtrogen med KML och dess behandling.

9.1. Bakgrund

När imatinib först introducerades betraktades behandlingen med detta läkemedel som livslång, och man förutsåg att KML-sjukdomen snabbt skulle komma tillbaka hos alla patienter där TKI-behandlingen avslutades. Ett antal studier har dock senare visat att 40–60 % av patienter med varaktiga djupa molekylära svar (BCR-ABL1IS≤ 0,01 % eller lägre) efter mångårig TKI-behandling kan avsluta behandlingen utan återfall (Mahon et al., 2010; Ross et al., 2013; Rousselot et al., 2014). Den studie som främst citeras och där patienterna följts längst är den franska STIM (Stop Imatinib)-studien, där knappt 40 % av patienterna fortfarande efter mer än 6 års uppföljning efter avslutad imatinibbehandling har icke detekterbart BCR-ABL1(Etienne et al., 2017). Resultaten från den mest omfattande stoppstudien EURO-SKI med mer än 750 studerade patienter har presenterats helt nyligen (Saussele et al., 2018)och resultaten ligger i linje med vad som tidigare redovisats, d.v.s. cirka 50 % av patienterna kan avsluta TKI-behandling utan återfall. Det skall dock noteras att uppföljningstiden av EURO-SKI ännu är relativt kort.

Flera detaljerade översikter har nyligen också publicerats med sammanställningar av olika stoppstudier, kriterier för att stoppa TKI-behandling, resultat, med mera (Campiotti et al., 2017; T. P. Hughes et al., 2016; Mahon et al., 2014; Saussele et al., 2016). Sammantaget har mer än 2 500 patienter avslutat TKI-behandling inom ramen för kontrollerade kliniska studier. I dessa har enbart noterats något enstaka fall av progression till mer avancerat sjukdomsstadium och associationen till avslutad av TKI-behandling är inte helt klar (Rousselot et al., 2014).

9.2 Rekommenderad handläggning

VP-gruppen anser att tillräckligt med erfarenhet av att stoppa TKI-behandling nu finns för att detta skall kunna göras också inom vanlig rutinsjukvård utanför kliniska studier. Förutsättningen är dock att de patienter som erbjuds denna möjlighet väljs ut väl, informeras och följs noga, samt att behandlande läkare är väl förtrogen med behandling av KML. Detaljerade kriterier och riktlinjer för att stoppa TKI-behandling och monitorera dessa patienter ges i tabell på nästa sida. I denna tabell anges VP-gruppens rekommendationer som är tillämpliga på alla godkända TKI-preparat. Dessa rekommendationer är baserade på en samlad bedömning av hittills genomförda och publicerade kliniska stoppstudier. De är även i linje med de rekommendationer som nyligen publiceras av ESMO (European Society for Medical Oncology) och NCCN (National Comprehensive Cancer Network) i USA (Hochhaus, Saussele, et al., 2017). I tabellen anges även de riktlinjer som, efter ansökan från Novartis, godkänts av EMA och LMV för att stoppa behandling med Tasigna och inkluderats i preparatets FASS-text. Dessa är baserade på två studier, ENESTFreedom och ENESTop, som bägge nyligen publicerats (Hochhaus, Masszi, et al., 2017; Mahon et al., 2018). 

Den enskilt viktigaste faktorn för att framgångsrikt kunna avsluta TKI-behandlingen är duration av djupt molekylärt svar (MR4). Ju längre tid i MR4 innan TKI-stopp, desto mindre risk för återfall (Saussele et al., 2018)). Riskscore vid diagnos (Sokal, Hasford eller EURO) eller någon av de variabler som ingår i dessa, patientens ålder eller kön kan inte användas för att förutsäga sannolikhet för framgångsrikt TKI-stopp

Det bör noteras att vid utsättning av TKI kan paradoxalt nog en del patienter (20–30 %) drabbas av låggradig värk i leder, muskulatur och/eller skelett (Richter et al., 2014). Dessa besvär uppträder vanligen en eller ett par månader efter TKI-stopp. I de flesta fall är besvären självbegränsande och försvinner inom några månader till ett halvår. I en del fall kan det dock vara nödvändigt att ge behandling med NSAID eller steroider.

Tabell 9:1 Föreslagna kriterier för att avsluta TKI-behandling hos KML-patienter, från svenska VP-gruppens respektive FASS (text gällande nilotinib/Tasigna)

 

Stopp av TKI enligt

svenska vårdprogramsgruppen

Stopp av nilotinib

enligt FASS

TKI

Vilken som helst av godkända TKI:er

Nilotinib

Behandlingslinje

1:a linjen eller 2:a linjen p.g.a. intolerans mot 1:a linjen.

1:a linjen eller 2:a linjen efter byte från imatinib*.

Sjukdomsstadium

Bara kronisk fas utan tidigare AP/BC.

Transkripttyp

Bara standard transkript p210 som kan följas med qRT-PCR

Duration av TKI terapi

Minst 5 år.

Minst 3 år av nilotinib.

Molekylär respons

MR4 i minst två år

MR4.5 i minst ett år

Molekylär och klinisk monitorering

qRT-PCR BCR-ABL1 på IS med snabbt svar till klinik och prompt kontakt med patient. Månatligen i 6 månader, var 6:e vecka månad 7-12 och sedan var 3:e månad tills vidare.

Definition av relaps

Förlust av MMR vid ett tillfälle

Behandling vid relaps

Samma TKI som före stopp såvida inte specifika skäl (exempelvis tidigare biverkningar eller risk för dylika) talar för byte till annan TKI.

*I FASS görs ingen skillnad på om byte från imatinib till nilotinib gjorts p.g.a. intolerans, svikt på första linjens TKI eller av annat skäl. Vissa studier visar dock att möjligheten att framgångsrikt avsluta andra linjens TKI-behandling är betydligt lägre om byte från första linjen skett p.g.a. terapisvikt (Rea et al., 2017). I andra studier har man inte kunnat påvisa någon säker skillnad beroende på om byte gjordes p.g.a. svikt eller intolerans (Mahon et al., 2018).