MENY

Gällande vårdprogram för långtidsuppföljning efter barncancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-05-22

19. Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea

Tyreoidea är ett mycket strålkänsligt organ, vilket gör att även en mycket låg stråldos kan ge underfunktion. Kirurgi i och/eller strålbehandling mot hypofys- och hypotalamusområdet ger hög risk för hypofyssvikt. Hög stråldos och låg ålder vid strålbehandling ger ökad risk för hormonbortfall. Hormonpåverkan kan uppstå många år efter behandling. Risken för hormonpåverkan ökar med tiden. Behovet av hormonsubstitution är livslångt.

19.1 Riskfaktorer

19.1.1 Riskfaktorer för påverkan på tyreoideafunktion

Barn som behandlats med strålbehandling mot huvud-halsområde, helkropp eller spinalt eller med radioaktiv isotop (såsom MIBG) löper stor risk för att utveckla underfunktion av tyreoidea. Denna kan uppstå många år efter strålbehandling. (Caglar et al., 2014; Schmiegelow et al., 2003)

19.1.2 Riskfaktorer för påverkan på hypofys och hypotalamus

  • Kirurgisk behandling för tumörer i hypofys-hypotalamusområdet, t.ex. kraniofaryngiom, ger hög risk för multipel hypofysär hormonsvikt inkluderande diabetes insipidus samt hypotalamuspåverkan i form av störningar av energibalans, aptitreglering, dygnsrytm m.m. I vissa fall kan störningar i osmoreceptorfunktionen uppkomma, vilket kan orsaka adipsi som gravt komplicerar samtidig diabetes insipidus (De Vile et al., 1996; Muller, 2011).
  • Strålbehandling mot hypofys- hypotalamusområdet, epifarynx eller skallbasen medför risk för påverkan på hypotalamus och hypofys.
  • Den totala dosen mot hypofys-hypotalamusområdet är avgörande för graden av hormonpåverkan. Vid hög totaldos är risken stor för snabb utveckling av hypofyssvikt, framför allt tillväxthormonbrist. Vid låga stråldoser finns risk för hormonbortfall efter en längre tid.
  • Fraktionering av strålbehandling: högre stråldos per fraktion ger högre risk för hormonell påverkan.
  • Låg ålder vid strålbehandling ger också ökad risk för hormonbortfall.
  • Hormonbortfall under barndomen är irreversibelt.
  • Enbart strålbehandling orsakar inte diabetes insipidus.

19.2 Målsättning

Målet med uppföljningen är att

  • tidigt identifiera barn och ungdomar som riskerar att få endokrina hormonbortfall, så att substitutionsbehandling kan startas i tid för att normalisera tillväxt och pubertet
  • fortsätta behandla manifesta hormonbrister och systematiskt monitorera för hormonbrister i vuxen ålder.

19.3 Uppföljning före 18 års ålder

Alla barn och ungdomar som behandlats med strålbehandling mot CNS, inklusive de som fått strålbehandling mot epifarynx, skallbas eller tyreoidea eller helkroppsstrålbehandling (TBI), följs initialt hos barnonkolog eller barnneurolog. Kontroll av tyreoideafunktion bör påbörjas senast ett år efter avslutad behandling. Ett till två år efter behandlingsavslut (tidigare om puberteten startat) rekommenderas en bedömning hos barnendokrinolog med planering av fortsatta kontroller. De barn som opererats på grund av hypofysnära tumörer såsom kraniofaryngiom bör redan preoperativt bedömas endokrinologiskt, och postoperativt ska de följas upp av barnendokrinolog avseende hormonbristsymtom och hypotalamisk aptitstörningsreglering.

19.3.1 Kontroller

Längd och vikt bör registreras minst två gånger per år tills barnet betraktas som färdigvuxet. Längdtillväxt måste alltid bedömas i förhållande till pubertetsstadium. Under puberteten är en längdacceleration förväntad, se kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor och kapitel 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar. Vid uttalad svårighet att mäta längd kan armspannsmåttet användas, som väl speglar kroppslängden.

Pubertetsbedömning enligt Tanner hos flickor bör göras med skattning av bröstutveckling och pubesbehåring samt anamnestiska uppgifter om eventuell menarke. Hos pojkar utförs mätning av testikelstorlek med orkidometer och skattning sker av genitalstadium och pubesbehåring. Observera att testiklar hos pojkar kan vara små p.g.a. cytostatikapåverkan, så genitalutveckling och pubesbehåring måste bedömas samtidigt. Se kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor och kapitel 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar.

Blodprov kontrolleras vid misstänkt hormonbrist för serum IGF-1, FSH, LH, östradiol (känslig analysmetod) eller testosteron, fT4, TSH, SHBG och prolaktin. Fråga särskilt efter symtom på tillväxthormonbrist och hypogonadism. Kompletterande utredning med olika belastningar kan behövas.

Efter hög stråldos > 30 Gy mot hypofys och hypotalamus: Efter 5–10 år bör man aktivt fråga efter symtom på kortisolbrist. Vid årlig provtagning med morgonkortison (och helst även ACTH) kan en central ACTH-svikt som utvecklas långsamt, diagnostiseras. Låga värden för DHEAS kan också vara ett tecken på ACTH-svikt. Om stråldosen är given direkt mot hypofys kan brist uppkomma tidigare, se tabell 1. 

Efter kraniospinal strålbehandling eller TBI: Sitthöjd mäts samtidigt som längd för att följa tillväxten i ryggen och bedöma kroppsproportioner.

Efter strålbehandling mot tyreoidea (mantel-, spinal- och helkroppsstrålning): Undersökning med palpation av sköldkörteln på grund av ökad tumörrisk (se kapitel 27 Efterföljande cancer) och blodprov för TSH och fT4 görs minst en gång årligen. Vid omkontroll av förhöjt TSH ta även TPO-ak.

I följande situationer bör barnet bedömas av barnendokrinolog:

  • barn och ungdomar som behandlats med helkroppsstrålning (TBI) eller strålbehandling mot CNS 1–2 år efter avslutad behandling, tidigare om puberteten startat
  • avplanande längdtillväxt, oavsett tid från behandling
  • för tidig pubertet: pubertetstecken före 8 års ålder hos flickor och före 9 års ålder hos pojkar
  • försenad pubertet, för att i god tid kunna bedöma en sen pubertet orsakad av hypofyssvikt: inga pubertetstecken vid 11–12 års ålder hos flickor (se även kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor) och vid 12–13 års ålder hos pojkar (se även kapitel 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar) , eller vid avstannad pubertetsutveckling
  • symtom på annan endokrin dysfunktion, t.ex. kortisolsvikt
  • vid förhöjt TSH och eller lågt fT4.

19.4 Uppföljning från 18 års ålder

Vuxna som fått följande behandlingar i barndomen bör följas upp av vuxenendokrinolog:

  • strålbehandling mot hypofys och hypotalamus
  • kirurgi i hypotalamus- och hypofysområdet
  • all behandling mot hypofysnära tumörer
  • de som redan utvecklat endokrin dysfunktion under barndomen.

Vuxenendokrinolog bör bedöma dessa patienter, men läkare på uppföljnings- eller vuxenmottagning och den vårdcentral som patienten hör till bör ha kännedom om symtom och rekommenderad provtagning vid misstanke om hypofyssvikt.

Vuxna som fått strålbehandling mot tyreoidea bör följas upp av läkare på uppföljningsmottagning eller av annan läkare, med noggranna uppföljningsinstruktioner.

19.4.1 Kontroller

Basala hormonprover som rekommenderas är tidig morgonprovtagning för: IGF-1, LH, FSH, testosteron eller östradiol, SHBG, TSH, fT4, ACTH, DHEAS, prolaktin och kortisol.

Efter strålbehandling mot tyreoidea (mantel- (≥ 20 Gy), spinal- och helkroppsstrålning (≥ 12 Gy): Tyreoidea bör kontrolleras regelbundet med egenkontroller samt av endokrinologiskt kunnig internmedicinare eller vuxenendokrinolog med palpation av tyreoidea och provtagning av TSH och fT4. Uppföljning kan även ske på uppföljningsmottagning eller hos annan läkare, med noggranna uppföljningsinstruktioner. Risken för primär hypotyreos är ökad men också risken för benigna och maligna förändringar i tyreoidea (se kapitel 27 Efterföljande cancer). Risk för tyreoideacancer kan inte uteslutas oavsett dos(Kovalchik et al., 2013; Veiga et al., 2012).

19.5 Kunskapsunderlag

Tumörsjukdom i barndomen kan medföra risk för endokrina komplikationer redan i ung ålder men även senare i livet. Behovet av endokrinologisk uppföljning är långvarigt och dessa uppföljningar behöver fortsätta i vuxen ålder.

Hos barn och ungdomar kan hormonbrister förekomma vid följande symptom:

  • långsam längdtillväxt, bukfetma, trötthet och nedsatt ork i skolan; S-IGF-1 kan ligga inom nedre normalintervallet trots att patienten har en tillväxthormonbrist, var särskilt uppmärksam på om barnet inte får den förväntade tillväxtspurten under puberteten
  • pubertetsstörning med för tidig eller försenad pubertet
  • ökad trötthet och svårigheter att snabbt tillfriskna från infektioner, vilket kan tyda på ACTH-kortisolsvikt
  • trötthet, frusenhet och långsam längdtillväxt kan bero på hypotyreos.

I vuxen ålder bör följande symtom på hormonbrist särskilt uppmärksammas:

  • Symtom på GH-brist: ofta subtila symtom såsom trötthet, initiativlöshet, nedstämdhet och bukfetma. Serum IGF-1 kan ligga inom normalområdet trots GH-brist efter strålbehandling mot CNS.
  • Symtom vid hypogonadism: nedsatt libido, reducerad skäggväxt, oligomenorré eller amenorré och infertilitet.
  • Symtom vid kortisolsvikt: trötthet, värk i kroppen och aptitlöshet.
  • Symtom vid hypotyreos: trötthet, viktökning, frusenhet och långsamhet. Hypotyreosen kan vara primär (vanligt) eller sekundär (ovanligt) vid strålbehandling mot CNS och primär vid TBI och spinal strålbehandling.

Hypofys- och hypotalamussvikt kan medföra en negativ inverkan på skelett, aptitreglering, energibalans, metabol funktion, fertilitet, sexuell funktion och livskvalitet. Regelbunden uppföljning och testning vid behov är viktigt för att i tid upptäcka hormonsvikt och initiera substitutionsbehandling, så att dessa komplikationer kan minimeras. Hormonbristen kan utvecklas i många år efter avslutad behandling och uppföljning behövs hela livet.

19.5.1 Översikt: Risk beroende av behandlingstyp

Tabell 1.
Sannolikhet för hormonpåverkan efter konventionell kraniell strålbehandling (med stråldos mot hypofys och hypotalamus) hos barn och ungdomar. Risken ökar med tiden.

Kraniell stråldos konventionell,
fraktionerad

Exempel på diagnoser

Sannolikhet för hormonpåverkan i barndomen och vuxenlivet

TBI

10–12 Gy

Leukemi, Lymfom

GH-brist, 30–35 %, störst risk under pubertet (högre risk om strålbehandling givits som singeldos) (Bakker et al., 2007; Wilhelmsson et al., 2015).

18–24 Gy

Leukemi, lymfom

 

GH-brist upp till 30 % hos barn, störst risk under pubertet

För tidig pubertet hos flickor

GH-brist vuxen 30–50 %

Nedsatt prolaktin-insöndring

 30–50 Gy

 

Hjärntumör,
ej hypofys

GH-brist (30–100 %)

För tidig pubertet kan ses

Gonadotropinbrist (> 20 % långsiktigt)

TSH-brist (< 10 % långsiktigt)

ACTH-brist (< 10 % långsiktigt)

Prolaktinstegring (5–20 %, oftast kvinnor)

Efter lång uppföljningstid hos vuxna nedsatt prolaktin-insöndring

50–70 Gy

 

Nasofarynx­tumör, skallbastumör

Hjärntumör

GH-brist (nästan alla efter 5 år)

Gonadotropinbrist (20–50 % långsiktigt)

TSH-brist (upp till 60 % långsiktigt)

ACTH-brist (25 % långsiktigt)

Prolaktinstegring (20–50 %, oftast kvinnor)

Efter lång uppföljningstid hos vuxna nedsatt prolaktin-insöndring

30–50 Gy

 

Hypofystumör

GH-brist (nästan alla efter 5 år)

Gonadotropinbrist (upp till 60 % efter 10 år)

TSH-brist (upp till 30 % efter 10 år)

ACTH-brist (upptill 60 % efter 10 år)

Prolaktinstegring (20–50 %, oftast kvinnor)

Efter lång uppföljningstid hos vuxna nedsatt prolaktin-insöndring

TBI = total body irradiation

Tabellen utgår från ”Endocrinopathy after childhood cancer treatment” Wallace, Kelnar, Karger ("Endocrinopathy after Childhood Cancer Treatment," 2009).

19.5.2 Översikt: Typer av hormonbrist

Tabell 2.
Konsekvens beroende av hormonbristtyp

Hormon

Konsekvens

Tillväxthormon (GH)

GHRH-neuronen i hypotalamus och de tillväxthormonproducerande cellerna i hypofysen är känsligast, varför tillväxthormon (GH) är det första hormon som påverkas efter strålbehandlingen. Hög stråldos ger uttalad brist redan de närmaste åren efter strålbehandling medan lägre stråldos kan ge GH-brist först i vuxen ålder (Bjork et al., 2005;Darzy et al., 2009), (tabell 1). Förutom dålig tillväxt under barndomen ger GH-brist även metabola problem med ökat BMI och biokemiska förändringar som vid metabola syndromet (Follin et al., 2017; Jarfelt et al., 2005; Link et al., 2004; Lustig et al., 2003). (Se även kapitel 23 Metabola syndromet.)

Gonado­tropiner

(LH, FSH)

Gonadotropiner (LH och FSH) är mindre känsliga för strålbehandling och effekten är dosberoende (Samaan et al., 1982). Medelhöga doser kan ibland orsaka för tidig pubertet som bör blockeras i tid. Med tiden kan patienterna ändå utveckla gonadotropinbrist som då måste behandlas (tabell 1). Doser > 30 Gy ger ofta gonadotropinpåverkan långsiktigt. Viktigt att känna till är att cytostatikabehandling kan orsaka direkt gonadinsufficiens med utebliven pubertet (se kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor och 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar).

Adreno­kortikotropt hormon (ACTH)

Adrenokortikotropt hormon (ACTH) är relativt okänsligt för strålbehandling men höga doser (tabell 1) innebär betydande risk för utveckling av ACTH-brist efter flera år (Littley et al., 1989).

Tyreoidea­stimulerande hormon (TSH)

Tyreoideastimulerande hormon (TSH) är det hormon som är minst känsligt för strålning (Darzy et al., 2003; Livesey et al., 1990; Schmiegelow et al., 2003) (tabell 1). Däremot är tyreoideakörteln mycket känslig för strålning (se ovan).

Prolaktin

Prolaktinsekretionen påverkas av strålbehandling, men den kliniska betydelsen av detta är liten, förutom hos unga kvinnor som önskar amma (Follin et al., 2013).

Antidiuretiskt hormon (ADH)

Brist efter kirurgi av hypofysnära tumörer, t.ex. kraniofaryngiom och germinom samt Langerhans cellhistiocytos kan ge ADH-brist. Påverkas inte av strålbehandling.