MENY

Gällande vårdprogram urinblåsa och övre urinvägar

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-10

9. Primär behandling

9.1 Blåscancer

Primär behandling av nyupptäckt blåstumör har i decennier varit transuretral resektion (TURB), som beroende på slutgiltigt histopatologiskt utlåtande (invasionsdjup, förekomst av Tis) och övriga tumörkarakteristika (antal tumörer) kan behöva kompletteras med ytterligare behandlingsmodaliteter. Hög kvalitet vid utförande av primär TURB är av stor vikt, eftersom den fortsatta behandlingsstrategin bygger på resultatet av operationen och eftersom risken för återfall har ett starkt samband med hur noggrant operationen är utförd. Rekommendationerna för optimalt utförande av TURB ges i bilaga 3. Nedan ges behandlingsrekommendationer med kortfattad bakgrundsinformation baserat på PAD-utlåtande från primär TURB.

9.1.1 Icke-muskelinvasiv blåscancer

Rekommendationer

Tidig endosinstillation bör övervägas i anslutning till TURB vid icke-muskelinvasiv blåscancer om inte kontraindikationer föreligger (⊕⊕⊕⊕).

Patienter med låg risk för progression men med intermediär till hög risk för återfall bör få adjuvant instillationsbehandling för att reducera risken för återfall (⊕⊕⊕⊕), där cytostatikabehandling kan vara att föredra framför BCG med hänsyn till biverkningsprofilen.

BCG-behandling (induktionsbehandling och underhållsinstillationer i minst ett år) bör ges vid tumörer med intermediär till hög risk för progression (TaG3, T1-tumörer och Tis) (⊕⊕⊕).

I utvalda fall kan primär cystektomi vara av värde vid icke-muskelinvasiv blåscancer med hög risk för progression (⊕⊕).

9.1.1.1 TaG1-G2-tumörer

Behandlingsrekommendationerna styrs av beräknad risk för återfall enligt EORTC (bilaga 13).

   
Låg risk  TURB + eventuellt tidig endosinstillation
Intermediär risk  TURB + eventuellt tidig endosinstillation + mitomycin x 6
Hög risk  TURB + eventuellt tidig endosinstillation + mitomycin x 6

9.1.1.2 Låg risk

Patienter med TaG1–G2-tumör har mycket låg risk för progression till muskelinvasion (< 5 procent) och död i blåscancer, men en betydande risk för återfall. De starkaste riskfaktorerna för återfall efter TURB hos patienter med Ta-sjukdom är multipla tumörer i blåsan och en tumörstorlek som överskrider 3 cm i diameter (se bilaga 13 med EORTC-risktabellerna för beräknande av återfallsrisk respektive progressionsrisk). Tidig endosinstillation med mitomycin eller epirubicin som kan ges i samband med TURB har utvärderats i ett antal prospektiva studier och metaanalyser (1, 2). Baserat på detta har rekommendationer för olika riskkategorier för recidiv gjorts utan att det funnits bevis för denna uppdelning. Nyligen publicerades resultaten av den hittills största jämförande studien som innefattade en planerad subgruppsanalys efter riskkategori (3). Den relativa riskreduktionen var 27 procent (9 procent absolut) efter tre års uppföljning. Effekten var signifikant i medel- och högriskgruppen, till skillnad från i en metaanalys där patienter med EORTC-riskscore 4 eller lägre var de som hade nytta av postoperativ endosinstillation. Förutom tidig endosinstillation finns det andra metoder för att sänka risken för återfall, men inga kontrollerade studier som kunnat påvisa tilläggsvärdet visavi tidig endosinstillation (se bilaga 3).

9.1.1.3 Intermediär och hög risk

Hos patienter med intermediär till hög risk för återfall enligt EORTC-risktabellerna rekommenderas tilläggsbehandling med 6 doser mitomycin, en gång i veckan med start 2-4 veckor efter TURB (bilaga 6. BCG-behandling anses vara det mest effektiva preparatet för att minska förekomsten av återfall (4–8), men eftersom denna ger upphov till väsentligt högre frekvens av biverkningar än mitomycin (9) och risken för progression i denna grupp trots allt är mycket liten, rekommenderas BCG som second-line-behandling för återfallsförebyggande behandling i denna patientgrupp. Vid upprepade återfall trots mitomycinbehandling rekommenderas däremot BCG x 6, en gång i veckan med start 2-4 veckor efter TURB (10).

En specialutbildad sjuksköterska med för ändamålet lämplig kompetens bör utföra instillationsbehandlingen och utvärdera eventuella symtom och bieffekter efter given behandling samt vara uppmärksam på behandlingsbiverkningar som kan föranleda en förändring i behandlingsplanen.

9.1.1.4 TaG3-tumörer + T1-tumörer

För patienter med T1 -tumörer bör behandlingsplaneringen ta hänsyn till övriga kliniska och patologiska riskfaktorer för progression, vilka till och med kan göra att patienten rekommenderas primär cystektomi. Exempel på sådana viktiga riskfaktorer är multipla T1-tumörer, kvarvarande T1-tumör vid re-resektion, djup eller diffus infiltration av lamina propria, mycket stor tumör, svåråtkomlig tumör, tumörinväxt i kärl och ogynnsam histologi såsom nested variant, småcellig neuroendokrin eller mikropapillär differentiering (se tabell nedan). Konkomittant Tis har tidigare bedömts öka risken, men i den nordiska T1-studien (11) med modern handläggning i form av re-resektion och underhålls-BCG-behandling var det snarast en gynnsam faktor.

   

Ingen eller en riskfaktor

TURB + re-resektion + BCG x 6+3+3+3

Två eller flera riskfaktore

TURB +/- re-resektion + överväg cystektomi

Denna patientgrupp har enligt EORTC-tabellen (bilaga 13) betydande risk för progression till muskelinvasiv sjukdom. Det är viktigt att komma ihåg att det finns en risk för understaging, dvs. att patienten faktiskt har en muskelinvasiv tumör trots att PAD-utlåtandet visar T1-tumör, vilket kan förekomma i upp till 25 procent av fallen (12). Flera studier har dessutom visat att patienter med T1-tumör som genomgår en kontrollundersökning 4–6 veckor efter TURB i upp mot hälften av fallen har kvartumör i blåsan (13). Generellt rekommenderas därför re-resektion inom 2–6 veckor efter primär TURB i dessa fall (T1-tumörer) för att minska risken för missad muskelinvasion och för att säkerställa att blåsan är tumörfri. Däremot är re-resektion inte nödvändigt vid primärt radikalt receserad TaG3-tumör om muskel finns med i resektatet (14). Vid re-resektion ska alltid resektionsbiopsier tas från området där primärtumören satt. Vid re-resektion bör patienten också genomgå mapping-biopsier från blåsslemhinnan och prostatiska uretra om detta inte har gjorts vid primär TURB, eftersom konkomittant Tis eller tumörväxt i prostatiska uretra påverkar handläggningen.

Om T1-tumör (eller Tis, Ta eller T0) verifieras vid re-resektion (dvs. ingen muskelinvasiv tumör diagnosticeras) rekommenderas intravesikal BCG-behandling. Induktions-BCG-behandling ges en gång i veckan i 6 veckor, men under de senaste åren har ett antal studier visat att underhållsbehandling (maintenance) i åtminstone ett år ger lägre återfallsfrekvens (7, 15–18). I en prospektiv randomiserad multicenterstudie förelåg ingen skillnad i progression, och endast en liten skillnad i återfallsfri överlevnad sågs mellan ett års och tre års underhållsbehandling med BCG (59 respektive 64 procent) vid sjuårsuppföljning (19). I detta vårdprogram rekommenderas därför att ge induktionsbehandling med BCG och ytterligare 3 instillationer en gång i veckan, 3 månader, 6 månader och 12 månader efter start av induktionsbehandling (sammanlagt 15 instillationer) (se nedan och bilaga 5).

  • Induktions-BCG ges en gång i veckan i 6 veckor.
  • Kontrollcystoskopi + cytologi utförs 6 veckor efter avslutad behandling (cystoskopi med biopsi behövs inte vid negativ cystoskopi och cytologi (29)).
  • Underhålls-BCG ges en gång i veckan i 3 veckor vid negativ cystoskopi och cytologi vid 3,6 och 12 månader efter induktionsbehandlingen.
  • Om det finns kvarvarande Tis vid kontroll kan ytterligare en induktionsbehandling med BCG x 6 övervägas.

Risken för progression är ökad hos patienter med multipla T1-tumörer, kvarvarande T1-tumör vid re-resektion, stora tumörer, kärlinväxt, ogynnsam histologi eller djup inväxt i lamina propria (20). Patienter med två eller flera av ovan nämnda riskfaktorer bör därför informeras noggrant om för- och nackdelar med cystektomi. Femårsöverlevnaden efter primär cystektomi för patienter med T1-sjukdom överstiger 80 procent (21). Konkomittant Tis i blåsan ökar risk för att sådan också föreligger i uretärer eller uretra som inte påverkas av blåsinstillationer varför man vid blåsbevarande behandling noggrant måste monitorera dessa lokaler.

Riskfaktorer för progression vid T1-tumör
Stor T1-tumör (> 3 cm)
Multipla T1-tumörer
Kvarvarande T1-tumör vid re-resektion
Kärlinväxt
Diffus eller extensiv inväxt i lamina propria

Tumör svåråtkomlig för resektion

Ogynnsam histologi (nested variant, småcellig neuroendokrin, mikropapillär m.fl.)

9.1.1.5 Återfall efter BCG-behandling

Patienter med låggradig exofytisk tumör eller Tis vid första kontroll efter BCG-behandling kan i upp till 50 procent av fallen fortfarande svara på ytterligare BCG-behandling (22, 23). Eftersom progressionsrisken är ökad (24, 25) hos patienter med kvarvarande framför allt höggradig eller lamina propria-invasiv tumör efter en induktionsbehandling, bör dock för- och nackdelar med tidig cystektomi diskuteras med patienten. Om däremot Tis eller exofytiskt återfall upptäcks vid den första kontrollen efter ytterligare en induktionsbehandling med BCG x 6, betraktas patienten som BCG-resistent och bör därför rekommenderas cystektomi.

Patienter med T1-tumör eller Tis som sviktar på BCG-behandling har en hög risk för progression (23-25), och för patienter med flera års förväntad överlevnad bör cystektomi rekommenderas. Ytterligare intravesikala behandlingar med andra mediciner (interferon, gemcitabin, EMDA (electromotive drug administration) och termokemoterapi (se bilaga 16) anses vara experimentella och saknar vetenskapligt underlag. Patienter som får återfall mer en ett år efter avslutad BCG-behandling betraktas inte som BCG-resistenta och kan åter behandlas med BCG (26).

9.1.1.6 Carcinoma in situ (Tis)

Att ha Tis i blåsan innebär hög risk för framtida utveckling av infiltrativ cancer (28). I de flesta fallen upptäcks Tis i blåsan tillsammans med en exofytisk tumör (konkomittant Tis) men i mer sällsynta fall har patienterna Tis-lesioner utan andra tumörmanifestationer. BCG är förstahandsbehandling för Tis (29) och tumörformen svarar generellt mycket bra på behandling med BCG; av de som svarar utvecklar endast 10–20 procent muskelinvasiv tumör på lång sikt. Däremot utvecklar 66 procent av de som inte svarar på BCG muskelinvasiv sjukdom (25,30,31).

BCG-behandling bör inledas inom 2–4 veckor efter TURB och ges en gång i veckan i sex veckor. Om den första kontrollundersökningen inte påvisar kvarvarande sjukdom rekommenderas efter induktionsbehandling med BCG ytterligare 3 instillationer en gång i veckan efter 3 månader, 6 månader och 12 månader (sammanlagt 15 instillationer) (bilaga 5).

Precis som vid TaG3- och T1-tumör kan i fall av kvarvarande Tis ytterligare 6 behandlingar med BCG övervägas, eftersom vissa patienter med Tis svarar på behandlingen med fördröjning och därmed kan behöva två induktionsbehandlingar med BCG (23). Vid utebliven behandlingseffekt trots 12 instillationer får sjukdomen betraktas som BCG-resistent och cystektomi rekommenderas då för patienter utan allvarlig samsjuklighet.

Referenser

  1. Oosterlinck W, Kurth K, Schröder F et al. A prospective EORTC-GU Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993;149: 749-752
  2. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Holmang S et al. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation? Eur Urol 2016;69: 231-44
  3. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage TaT1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical tirals. J Urol 2004;171: 2186-90
  4. Bosschieter J, Nieuwenhuijzen JA, van Ginkel T et al. Value of an Immediate Intravesical Instillation of Mitomycin C in Patients with Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Prospective Multicentre Randomised Study in 2243 patients. Eur Urol 2018;73: 226-232
  5. Shelley MD, Kynaston H, Court J et.al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int 2001;88: 209-16
  6. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology 2006;67: 1216-23
  7. Shelley MD, Wilt TJ, Court J et al. Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a metaanalysis of randomized trials. BJU Int 2004;93: 485-90
  8. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guérin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrene and toxicity. J Urol 2003;169: 90-95
  9. Järvinen R, Kaasinen E, Sankila A et al. Long-term efficacy of manitenance bacillus Calmette-Guérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomized FinnBladder 1 study with a 20-year follow-up. Eur Urol 2009;56: 260-65
  10. Van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W et al; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance bacillus Calmette-Guérin for Ta, T1 bladdertumours is not associated with increased toxicity: results from a EORTC Phase III trial. Eur Urol 2003;44: 429-34
  11. Huncharek M, Kupelnick B. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: a metaanalytic comparison of chemotherapy versus bacilli Calmette-Guérin immunotherapy. Am J Clin Oncol 2004;27: 522-8
  12. Hemdan T, Johansson R, Jahnson S et al. 5-Year outcome of a randomized prospective study comparing bacillus Calmette-Guérin with epirubicin and interferon-α2b in patients with T1 bladder cancer. J Urol 2014;191:1244-9
  13. Brauers A, Buettner R, Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol 2001;165: 808-10
  14. Jahnson S, Wiklund F, Duchek M et al. Results of a second-look resection after primary resection of T1 tumour of the urinary bladder. Scand J Urol Nephrol 2005;39: 206-10
  15. Gordon PC, Thomas F, Noon AP et al. Long-term Outcomes from Re-resection for High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Potential to Rationalize Use. Eur Urol Focus 2017 Oct 28. pii: S2405-4569(17)30241-9. doi: 10.1016/j.euf.2017.10.004. [Epub ahead of print]
  16. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD et al. Mainenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000;163: 1124-9
  17. Malmström P-U, Sylvester RJ, Crawford DE et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56: 247-56
  18. Böhle A, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guérin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumour progression. Urology 2004;63: 682-7
  19. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guérin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168: 1964-70
  20. Oddens J, Brausi M, Sylvester R et al. Final Results of an EORTC-GU Cancers Group Randomized Study of Maintenance Bacillus Calmette-Guérin in Intermediate- and High-risk Ta, T1 Papillary Carcinoma of the Urinary Bladder: One-third Dose Versus Full Dose and 1 Year Versus 3 Years of Maintenance. Eur Urol 2013;63: 462-72
  21. Herr HW, Donat SM, Dalbagni G. Can restaging transurethral resection of T1 bladder cancer select patients for immediate cystectomy? J Urol 2007;177: 75-9
  22. Shariat SF, Karakiewicz PI, Amiel GE et al. Characteristics and outcomes of patients with carcinoma in situ only at radical cystectomy. Urology 2006;68: 538-42
  23. Sylvester R, van der Meijden A, Witjes JA et al. High-grade Ta urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder.Urology 2005;66: 90-107
  24. Herr HW, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guérin refractory superficial bladder tumours. J Urol 2003;169: 1706-8
  25. Lerner SP, Tangen CM Sucharew H et al. Failure to achieve a complete response to induction BCG therapy is associated with increased risk of disease worsening and death in patients with high-risk non muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol 2009;27: 155-9
  26. Solsona E, Iborra I, Dumont R et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2000;164: 685-9
  27. Gallagher BL, Joudi FN, Maymi JL et al. Impact of previous bacilli Calmette-Guérin failure pattern on subsequent response to bacilli Calmette-Guérin plus interferon intravesical therapy. Urology 2008;71: 297-301
  28. Swietek N, Waldert M, Rom M et al. The Value of Transurethral Bladder Biopsy after Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Instillation Therapy for Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Retrospective, Single Center Study and Cumulative Analysis of the Literature. J Urol 2012;188: 748-53
  29. Lamm DL. Carcinoma in situ. Urol Clin North Am 1992;19: 499-508
  30. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Witjes JA et al. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy in the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2005;174: 86-92
  31. Van Gils-Gielen RJ, Witjes WP, Caris CT et al. Risk factors in carcinoma in situ of the urinary bladder. Urology 1995; 45:581-6
  32. Hudson MA, Herr HW. Carcinoma in situ of the bladder. J Urol 1995;153: 564-72

9.1.2 Muskelinvasiv blåscancer (T2–T4b)

Rekommendationer

Patienter med muskelinvasiv blåscancer T2–T4aN0M0 med gott allmäntillstånd (PS 0–1) och god njurfunktion (GFR > 50 ml/min) bör erbjudas neoadjuvant cytostatikabehandling med cisplatin-innehållande kombinationscytostatika i 3–4 cykler och radikal cystektomi (⊕⊕⊕⊕).

Om cisplatin inte kan ges bör prioritet ges till omedelbar cystektomi (⊕⊕⊕⊕).

Patienter med goda medicinska och biologiska förutsättningar och med lokalt avancerad sjukdom (cT4b) eller begränsad lymfkörtelspridning bör kunna diskuteras på MDK för induktionskemoterapi. Vid remission kan radikal cystektomi/strålbehandling med resektion/strålbehandling av preterapeutiskt påvisad metastas övervägas i enstaka utvalda fall (⊕⊕).

9.1.2.1 Kurativ behandling

Vid muskelinvasiv blåscancer är standardbehandlingen radikal cystektomi som föregås av neoadjuvant cytostatikabehandling (gäller T2a–T4aN0M0) (se bilaga 8 och bilaga 10). Patientens allmäntillstånd, samsjuklighet och ålder påverkar om sådan radikal kirurgi är möjlig, men dessa faktorer påverkar också omfattningen av kirurgin, t.ex. val av urinavledning. Innan beslut om kirurgi fattas måste därför patientens hälsotillstånd vara klarlagt. Det finns också observationella data som i multivariat analys talar för ett samband mellan samsjuklighet och avancerat patologiskt tumörstadium inklusive sjukdomsfri överlevnad efter radikal cystektomi (1) liksom ett samband mellan ålder och sjukdomsfri överlevnad (2). Med åldern ökar också risken för sjuklighet och dödlighet sekundärt till ingreppet (3). Det finns i dag rapporterat 15 procent 90-dagarsdödlighet efter radikal cystektomi hos patienter över 80 år (4).

Andra indikationer för radikal cystektomi än T2–T4a-tumör är t.ex. BCG-resistent carcinoma in situ och T1G3-sjukdom med riskfaktorer för progression.

Ett alternativ till radikal cystektomi är kurativt syftande strålbehandling med eller utan konkomittant kemoterapi (5) (se nedan).

Vid muskelinvasiv blåscancersjukdom utgör ”ren” urotelial cancer den vanligaste morfologin, men samtidigt inslag av annan morfologi ses hos en av tre patienter (6). Vid förekomst av annan än urotelial morfologi bör patologutlåtandet ange procentuell andel (7). Inslag av annan morfologi kan ha betydelse för prognos men även för val av behandling (8), t.ex.

  • urotelial cancer med skivepitel eller körteldifferentiering
  • nested variant
  • mikrocystisk cancer
  • mikropapillär cancer
  • plasmocytoid/signet ring-cellscancer
  • sarkomatös cancer
  • småcellig cancer
  • neuroendokrin cancer.

Radikal cystektomi bör övervägas vid skivepitelcancer, adenokarcinom, sarkomatös cancer, mikropapillär cancer eller nested variant stadium T1–T4a. Blandad histologi (urotelial cancer med inslag av skivepitel eller körteldifferentiering) har sannolikt samma chans att respondera på neoadjuvant cytostatikabehandling som ren urotelial cancer inför cystektomi (9). Också neuroendokrin och mikropapillär cancer kan ha nytta av neoadjuvant kemoterapi, men evidensen för detta är sparsamma (10,11). Under de senaste fem åren har molekylära subtyper vid blåscancer baserat på huvudsakligen RNA-uttryck identifierats (12-15). De molekyära subtypernas exakta prognostiska och prediktiva potential återstår att definiera systematiskt liksom deras relation till de ovan beskrivna morfologiska varianterna av urotelial cancer.

Även förekomst av kärlinväxt i transuretralt resektionsmaterial ökar risken för lymfkörtelmetastaser och blåscancerdöd (16-19) efter radikal cystektomi.

Vid urakuscancer (adenokarcinom utgånget från urakus) är regional lymfkörtelutrymning och blåsresektion aktuellt alternativt radikal cystektomi om detta krävs för att erhålla radikal excision. För patienter med urakuscancer med peritoneal spridning finns rapporterat cytoreduktiv kirurgi med hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) (20,21).

Alla patienter med muskelinvasiv blåscancer bör diskuteras avseende neoadjuvant cytostatikabehandling (se nedan)

9.1.2.2 Induktionskemoterapi vid lokalt avancerad sjukdom, lymfkörtelmetastaserad sjukdom eller solitär fjärrmetastas

Patienter med lokalt avancerad sjukdom, dvs. bäckenfixerad tumör (T4b), lymfkörtelspridning (N+) eller solitär fjärrmetastas, bör övervägas för induktionscytostatikabehandling med platinumbaserad kombinationskemoterapi (se bilaga 10), varefter remissionsbedömning efter 3 behandlingar inför ytterligare kemoterapi kan göras med syfte till eventuell radikal cystektomi och konsoliderande extirpation av samtlig preterapeutiskt påvisad spridning vid behandlingsrespons (22-26). Det finns hypotesgenererande data som stödjer användandet av FDG-PET-CT för att monitorera induktionscytostatikabehandling (27-29). Samtidig bäckenfixerad tumör (cT4b) och cytologiskt verifierad lymfkörtelspridning (N+) innebär sannolikt små möjligheter för bot, men inga klara riktlinjer finns för denna patientgrupp. För patienter med nedsatt njurfunktion, där cisplatinbaserad kombinationskemoterapi som induktionsbehandling för icke-organbegränsad tumör inte är möjlig, finns komplett patologisk respons rapporterat i samma omfattning med kombinationen karboplatin-gemcitabin (30 respektive 33 procent) (30).

Referenser

  1. Miller DC, Taub DA, Dunn RL et al. The impact of co-morbid disease on cancer control and survival following radical cystectomy. J Urol 2003;169: 105-9
  2. Chromecki TF, Mauermann J, Cha EK et al. Multicenter validation of the prognostic value of patient age in patients treated with radical cystectomy. World J Urol 2012;30: 753-9
  3. Liedberg F. Early Complications and Morbidity of Radical Cystectomy. Eur Urol Supplements 2010;9: 25-30
  4. Schiffmann J, Gandaglia G, Larcher A et al. Contemporary 90-day mortality rates after radical cystectomy in the elderly. Eur J Surg Oncol 2014;12: 1738-45
  5. Ploussard G, Daneshmand S, Estathiou JA et al. Critical analysis of bladder sparing with trimodal therapy in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2014;66: 120-37
  6. Moch H, Humphrey PA, Ulbright TM, Reuter V. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2016.
  7. Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours. Eur Urol 2016;70: 106-119
  8. Black PC, Brown GA, Dinney CP. The impact of variant histology on the outcome of bladder cancer treated with curative intent. Urol Oncol 2009;27: 3-7
  9. Scosyrev E, Ely BW, Messing EM et al. Do mixed histological features affect survival benefit from neoadjuvant platinum-based combination chemotherapy in patients with locally advanced bladder cancer? A secondary analysis of Southwest Oncology Group-Directed Intergroup Study (S8710). BJU Int 2011;108: 693-9
  10. Culp SH, Dickstein RJ, Grossman HB et al. Refining patient selection selection for neoadjuvant chemotherapy before radical cystectomy. J Urol 2014;191: 40-7
  11. Vetterlein MW, Wankowicz SAM, Seisen T et al. Neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer with variant histology. Cancer 2017;2017;123: 4346-4355
  12. Sjödahl G, Lauss M, Lövgren K et al. A molecular taxonomy for urethelial carcinoma. Clin Cancer Res 2012;18: 3377-86
  13. Choi W, Porten S, Kim S et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell 2014;25: 152-65
  14. Damrauer JS, Hoadley KA, Chism DD et al. Intrinsic subtypes of high-grade bladder cancer reflect the hallmarks of breast cancer biology. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111: 3110-5
  15. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 2014;507: 315-22
  16. Resnick MJ, Bergey M, Magerfleisch L et al. Longitudinal evaluation of the concordance and prognostic value of lymphovascular invasion in transurethral resection and radical cystectomy specimens. BJU Int 2011;107: 46-52
  17. Streeper NM, Simons CM, Konety BR et al. The significance of lymphovascular invasion in transurethral resection of bladder tumour and cystectomy specimens on the survival of patients with urothelial bladder cancer. BJU Int 2009;103: 475-9
  18. Von Rundstedt FC, Mata DA, Groshen S et al. Significance of lymphovascular invasion in organ-confined, node-negative urothelial cancer of the bladder: data from the prospective p53-MVAC trial. BJU Int 2015;116: 44-9
  19. Mari A, Kimura S, Foerster B et al. A systematic review and meta-analysis of the impact of lymphovascular invasion in bladder cancer transurethral resection specimens. BJU Int 2019;123: 11-21
  20. Liu Y, Ishibashi H, Hirano M et al. Cytoreductive Surgery Plus Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Pseudomyxoma Peritonei Arising from Urachus. Ann Surg Oncol 2015;22: 2799-80
  21. Krane LS, Kader AK, Levine EA. Cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for patients with peritoneal carcinomatosis secondary to urachal adenocarcinoma. J Surg Oncol 2012;105: 258-60
  22. Meijer RP, Mertens LS, van Rhijn BW et al. Induction Chemotherapy Followed by Surgery in Node Positive Bladder Cancer. Urology 2014, 83: 134-139
  23. de Vries RR, Nieuwenhuijzen JA, Meinhardt W et al. Long-term survival after combined modality treatment in metastatic bladder cancer patients presenting with supra-regional tumor positive lymph nodes only. Eur J Surg Oncol 2009;35: 352-355
  24. Herr HW, Donat SM, Bajorin DF. Post-chemotherapy surgery in patients with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urology 2001;165: 811-814
  25. Sweeney P, Millikan R, Donat M et al. Is there a therapeutic role for post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in metastatic transitional cell carcinoma of the bladder? J Urology 2003;169: 2113-2117
  26. Zargar-Shoshtari K, Zargar H, Lotan Y et al. A Multi-Institutional Analysis of Outcomes of Patients with Clinically Node Positive Urothelial Bladder Cancer Treated with Induction Chemotherapy and Radical Cystectomy. J Urol 2016;195: 53-9
  27. Mertens LS, Fioole-Bruining A, van Rhijn BWG et al. FDG-Positron Emission Tomography/Computerized Tomography for Monitoring the Response of Pelvic Lymph Node Metastasis to Neoadjuvant Chemotherapy for Bladder Cancer. J Urology 2013;189: 1687-1691
  28. Kollberg P, Almquist H, Bläckberg M et al. [(18)F]Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography response evaluation can predict histological response at surgery after induction chemotherapy for oligometastatic bladder cancer. Scand J Urol 2017;51: 308-313
  29. van de Putte EEF, Vegt E, Mertens LS et al. FDG-PET/CT for response evaluation of invasive bladder cancer following neoadjuvant chemotherapy. Int Urol Nephrol 2017;49: 1585-1591
  30. Mertens LS, Meijer RP, Kerst JM et al. Carboplatin based induction chemotehrapy for nonorgan confined bladder cancer—a reasonable alternative for cisplatin unfit patients? J Urol 2012;188: 1108-13

9.1.2.3 Neoadjuvant cytostatikabehandling

Trots förbättrad operationsteknik får drygt 50 procent av de patienter som opererats med radikal cystektomi återfall lokalt och/eller med fjärrmetastaser, vilket avspeglar en hög förekomst av mikrometastaser vid tidpunkten för kirurgi (1-4). Syftet med perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) cytostatikabehandling, är att eliminera systemisk mikrometastasering och förbättra den sjukdomsfria överlevnaden.

Fördelen med neoadjuvant cytostatikabehandling är att den ges vid en tidpunkt då den mikrometastatiska tumörbördan förväntas vara låg och patientens allmäntillstånd samt tolerabilitet av cytostatika är bättre jämfört med efter operationen. Detta förbättrar möjligheterna till dosintensiv cytostatikabehandling och därmed möjligheten att eliminera eventuella mikrometastaser och samtidigt uppnå en gynnsam downstaging av primärtumören (5). Nackdelen med neoadjuvant cytostatikabehandling är potentiell överbehandling av lågriskpatienter, fördröjd kirurgi hos patienter med tumörer som inte är känsliga för cytostatika och en eventuellt ökad risk för kirurgisk sjuklighet. Emellertid visades ingen skillnad i fördelningen av postoperativa komplikationer i en randomiserad studie (6) som jämförde neoadjuvant cytostatikabehandling med enbart cystektomi.

Det finns stark evidens för användande av neoadjuvant cytostatikabehandling i form av cisplatin-innehållande kombinationscytostatikabehandling, inför kurativ behandling av muskelinvasiv blåscancer. En metaanalys av individuella patientdata från 11 randomiserade studier (3 005 patienter) visade 5 procents förbättrad överlevnad hos patienter som fått neoadjuvant cytostatikabehandling inför cystektomi eller strålbehandling (7). Ytterligare 3 randomiserade studier visar att neoadjuvant, cisplatin-innehållande kombinationscytostatikabehandling förbättrar femårsöverlevnaden med 5–8 procent hos patienter som har genomgått cystektomi eller strålbehandling pga. muskelinvasiv blåscancer (6, 8, 9). I en nyligen publicerad global randomiserad fas III-multicenterstudie förbättrades tioårsöverlevnaden från 30 procent till 36 procent för de patienter som fick neoadjuvant cytostatikabehandling före kurativt syftande radikal kirurgi eller strålbehandling (8), vilket är kliniskt relevant. De flesta patienter som ingick i dessa studier var yngre än 70 år, hade performance status (PS) 0–1 och god njurfunktion (clearance > 50–60 ml/min). Neoadjuvant cytostatikabehandling är inte rekommenderad för patienter med PS ≥ 2 och/eller försämrad njurfunktion (GFR < 50 ml/min). Cystektomi utförs ungefär 4 veckor efter avslutad neoadjuvant behandling, så fort patientens allmäntillstånd och övriga parametrar tillåter.

En rekommenderad cytostatikaregim är HD-MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin) givet varannan vecka, med stöd av G-CSF, i 3–4 cykler (7-8, 11). Denna cytostatikaregim är vältolererad och ger en hög dosintensitet av cisplatin på kort tid, vilket är av vikt då tiden från diagnos till cystektomi är betydelsefull, speciellt för de patienter som inte svarar på den neoadjuvanta cytostatikabehandlingen (10). Som ett alternativ till HD-MVAC kan GC (gemcitabin-cisplatin) ges, i 3–4 cykler. Retrospektiva studier indikerar att effekten av neoadjuvant HD-MVAC och GC är likvärdig avseende lokal downstaging (12-14), men prospektiva randomiserade prövningar som bekräftar detta saknas. Om cisplatin inte kan ges pga. exempelvis försämrad njurfunktion (GFR < 50 ml/min), samsjuklighet eller nedsatt allmäntillstånd bör neoadjuvant behandling inte ges, utan prioritet ges till omedelbar cystektomi. För patienter med rent småcellig differentiering rekommenderas cisplatin-etoposid (15).

Referenser

  1. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001;19: 666-75
  2. Dalbagni G, Genega E, Hashibe M et al. Cystectomy for bladder cancer: a contemporary series. J Urol 2001;165: 1111-6
  3. Bassi P, Ferrante GD, Piazza N, et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogenous patient cohort. J Urol 1999;161: 494-7
  4. Ghoneim MA, el-Mekresh MM,el-Baz MA et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1026 cases. J Urol 1997;158: 393-9
  5. Rosenblatt R, Sherif A, Rintala E et al. Pathologic downstaging is a surrogate marker for efficacy and increased survival following neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle-invasive urothelial bladder cancer. Eur Urol 2012;61: 1229-38
  6. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy D, alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 349: 859-866
  7. Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration Neoadjuvantchemotherapy in invasive bladder cancer. Update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Eur Urol 2005;48: 202-206
  8. International Collaboration of Trialists on behalf of the Medical ResearchCouncil Advanced Bladder Cancer Working Party (now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies Group), the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group, the Australian Bladder Cancer Study Group, the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Finnbladder, Norwegian Bladder Cancer Study Group, and Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico Group(2011) International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: Long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 29: 2171-2176
  9. Sherif A, Holmberg L, Rintala E et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004;45: 297-303
  10. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001;19: 2638-46
  11. Blick C, Hall P, Pwint T et al. Accelerated Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin (AMVAC) as Neoadjuvant Chemotherapy for Patients With Muscle-Invasive Transitional Cell Carcinoma of the Bladder. Cancer 2012;118: 3920-7
  12. Yuh BE, Ruel N, Wilson TG et al. Pooled analysis of clinical outcomes with neoadjuvant cisplatin and gemcitabine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 2013;189: 1682-6
  13. Lee FC, Harris W, Cheng HH et al. Pathologic Response Rates of Gemcitabine/Cisplatin versus Methotrexate/Vinblastine/Adriamycin/Cisplatin Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle Invasive Urothelial Bladder Cancer. Adv Urol 2013;2013: 317190-
  14. Dash A, Pettus JA, Herr HW et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer 2008. 113: 2471-7
  15. Lynch SP, Shen Y, Kamat A et al. Neoadjuvant chemotherapy in small cell urothelial cancer improves pathologic downstaging and long-term outcomes: results from a retrospective study at the MD Anderson cancer Center. Eur Urol 2013;64: 307-13

9.1.3 Utredning och behandling av urotelial cancer i prostatiska uretra och prostata

Rekommendationer

Patienter med Tis i prostatiska uretra eller intraduktalt växande urotelial cancer i prostata kan eventuellt behandlas med transuretral resektion (av tumör och prostata) och BCG, alternativt primär cystoprostatouretrektomi (⊕⊕).

Patienter som uppvisar stromaengagemang i prostata av urotelial cancer bör genomgå neoadjuvant kemoterapi följt av radikal cystoprostatouretrektomi (⊕⊕).

Vid misstanke om lågt differentierad (G3) och/eller infiltrativt växande blåstumör utförs mapping för att identifiera samtidig carcinoma in situ (Tis) och resektionsbiopsier från blåshals till kollikel i prostatiska uretra klockan fem och sju, och hos kvinnor från blåshalsen. Hos män är området kring kollikeln viktigast att kartlägga eftersom det är där de flesta prostatautförsgångarna mynnar, vilket gör att möjligheten att detektera intraduktal växt är bäst här (1). Incidensen av urotelial cancer i prostatiska uretra och prostata konkomittant med Ta- och T1-tumörer i urinblåsan är överlag låg. Bland patienter med icke-muskelinvasiv blåscancer med högrisk-karaktäristika är dock tumöråterfall i prostatiska uretra och prostata beskrivna hos 13–39 procent i tre studier (2-4). I cystoprostatektomipreparat är incidensen av urotelial cancer i prostatiska uretra och prostata högre, speciellt om prostata undersöks noggrant med storsnittsteknik, då 29–48 procent av patienterna uppvisar sådan växt (5, 6).

Konservativ behandling av Tis i prostatiska uretra och intraduktal växt av urotelial cancer med TURB och BCG finns beskrivet i ett par små retrospektiva fallserier om sammanlagt 89 patienter (7), där prostataresektionen teoretiskt förbättrar exponeringen för BCG (8). Vid intraduktal carcinoma in situ kan också radikal cystoprostatouretrektomi övervägas, eftersom prostatagångarna saknar lamina propria, och det är svårt att förutse övergång i stromainvasiv urotelial cancer (T4a) med betydligt sämre prognos. Vid stromainvasiv urotelial cancer (T4a) är standardbehandlingen radikal cystoprostatouretrektomi, men trots sådan aggressiv behandling är prognosen dålig för dessa patienter.

Inför radikal cystektomi vid muskelinvasiv blåscancer kan tumörengagemang av prostatiska uretra och prostata kartläggas med preoperativa biopsier enligt ovan. Sådan kartläggning har betydelse prognostiskt, men även eftersom prostataengagemang ökar risken för uretraåterfall efter radikal cystoprostatektomi (9), och primär uretrektomi kan därför övervägas hos patienter med prostataengagemang av urotelial cancer i samband med radikal cystoprostatektomi. Fryssnitt från distala prostatiska uretra peroperativt är ett ofta använt sätt att bedöma prostataengagemang inför beslut om ortotop urinavledning, men varken preoperativa biopsier eller intraoperativt fryssnitt har hundraprocentig sensitivitet, och jämförande studier med långtidsuppföljning innefattar endast två små serier om sammanlagt 168 patienter (10, 11). Det är också oklart hur neoadjuvant kemoterapi påverkar tillförlitligheten av intraoperativt fryssnitt från uretra. Följaktligen kan man rekommendera att blåssubstitut används om man inte hittar någon tumör i den preoperativa resektionsbiopsin från prostatiska uretra samt att avstå från blåssubstitut vid tumör i den preoperativa resektionsbiopsin, även om det föreligger peroperativ fri marginal i prostatiska uretra vid intraoperativt fryssnitt. Det gäller även om det saknas absolut kontraindikation. Omvänt bör konkomittant uretrektomi en bloc med blåspreparatet övervägas om patienten inte får blåssubstitut med preoperativt påvisad tumör i prostatiska uretra.

Referenser

  1. Sakamoto N, Tsuneyoshi M, Naito S et al. An adequate sampling of the prostate to identify prostatic involvement by urothelial carcinoma in bladder cancer patients. J Urol 1993;149: 318-321
  2. Solsona E, Iborra I, Ricos JV et al. Recurrence of superficial bladder tumors in prostatic urethra. Eur Urol 1991;19: 89-92
  3. Davis JW, Sheth SI, Doviak MJ et al. Superficial bladder carcinoma treated with bacillus Calmette-Guerin: progression-free and disease specific survival with minimum 10-year followup. J Urol 2002;167: 494-500
  4. Herr HW, Donat SM. Prostatic tumor-relapse in patients with superficial bladder tumors: 15-year outcome. J Urol 1999;161: 1854-1857
  5. Liedberg F, Anderson H, Bläckberg M et al. Prospective study of transitional cell carcinoma in the prostatic urethra and prostate in the cystoprostatectomy specimen. Incidence, characteristics and preoperative detection. Scand J Urol Nephrol 2007;41: 290-6
  6. Revelo MP, Cookson MS, Chang SS et al. Incidence and location of prostate and urothelial carcinoma in prostates from cystoprostatectomies: implications for possible apical sparing surgery. J Urol 2004;171: 646-651
  7. Liedberg F, Chebil G, Månsson W. Urothelial carcinoma in the prostatic urethra and prostate: current controversies. Expert Rev Anticancer Ther 2007;7: 383-90
  8. Palou J, Wood D, Bochner B et al. ICUD-EAU International consultation on bladder cancer 2012: Urothelial carcinoma of the prostate. Eur Urol 2013;63: 81-87.
  9. Boorjian SA, Kim SP, Weight CJ et al. Risk factors and outcomes of urethral recurrence following radical cystectomy. Eur Urol 2011;60: 1266-72
  10. Kassouf W, Spiess PE, Brown GA et al. Prostatic urethral biopsy has limited usefulness in counseling patients regarding final urethral margin status during orthotopic neobladder reconstruction. J Urol 2008;180: 164-7
  11. Lebret T, Hervé JM, Barré P et al. Urethral recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. Predictivevalue of preoperative latero-montanal biopsies and urethral frozen sections during prostatocystectomy. Eur Urol 1998;33: 170-4

9.1.4 Behandlingsmetoder

Urinavledning

Förutom preoperativ information ska patienten ges möjlighet att träffa stomisköterska eller kontaktsjuksköterska med kunskap inom området före operationen inför beslutet om typ av urinavledning. Patienten bör också förutom principiella skillnader mellan olika typer av urinavledning få kunskap om aktuella resultat vid den enhet där den planerade kirurgin kommer att utföras. Om möjligt bör patienten också erbjudas att träffa en patient som genomgått liknande ingrepp.

Robotassisterad radikal cystektomi (RARC)

Det finns för närvarande ett måttligt vetenskapligt underlag (⊕⊕⊕) avseende RARC gällande andelen postoperativa komplikationer och sjukhusvistelsens längd, vilka verkar likvärdiga de vid öppen kirurgi.

Avseende metodernas likvärdiga onkologiska utfall föreligger endast ett begränsat vetenskapligt underlag (⊕⊕).

Kurativ extern strålbehandling och radiokemoterapi

Patienter som är aktuella för kurativa behandlingsalternativ och som inte kan eller vill genomgå radikal cystektomi bör erbjudas strålbehandling som ett kurativt behandlingsalternativ (⊕⊕).

Konkomittant kemoradioterapi bör om möjligt ges för att ytterligare öka lokoregional kontroll och totalöverlevnad (⊕⊕⊕).

Adjuvant cytostatikabehandling

Adjuvant behandling bör inte ges i klinisk rutin, utan endast inom ramen för kliniska prövningar (⊕⊕).

I de fall där neoadjuvant behandling av något skäl inte givits enligt standardförfarande kan adjuvant behandling övervägas till selekterade patienter med histopatologisk pT3/pT4 och/eller pN+ (⊕⊕).

Komplikationsregistrering efter cystektomi

Alla enheter som utför radikal cystektomi ska registrera komplikationer i det nationella registret.

9.1.4.1 Urinavledning

Rekonstruktion av urinkanalen efter cystektomi eller cysturetrektomi bör individualiseras till uretäroenterostomi, blåssubstitut (i frånvaro av utbredd carcinoma in situ i blåsan samt tumörengagemang av prostatiska uretra och blåshals hos man respektive kvinna) eller kontinent kutan urinavledning. I slutet av 1990-talet utgjorde kontinent rekonstruktion med blåssubstitut och kontinent kutan urinavledning 40 procent av all urinavledning efter cystektomi för blåscancer i Sverige men under de senaste åren har färre patienter fått kontinent rekonstruktion (1). I Nationellt kvalitetsregister för urinblåsecancers rapport från 2016, erhöll bara 11 procent av patienter som genomgick cystektomi för primärt muskelinvasiv blåscancer kontinent rekonstruktion. Denna minskning kan bero på att allt fler äldre patienter erbjuds cystektomi, men den kan också bero på att kontinent rekonstruktion kan vara behäftad med större komplikationsrisker och risker för reoperation (29 respektive 22 procent), åtminstone i ett svenskt populationsbaserat material (2). Vidare påvisade s.k. tredjepartsvalidering med oberoende granskare efter medianuppföljning mer än 10 år efter kontinent kutan urinavledning enligt Lundiana att varannan patient hade blivit föremål för någon typ av omoperation under observationstiden (3). Olika definitioner av kontinens påverkar funktionella resultat efter blåssubstitut (4). I studier där funktionella resultat efter blåssubstitut studerats med validerade patientenkäter har resultaten varit sämre än enligt tidigare rapporterade data avseende inkontinens (5-7), vilket också kan ha påverkat användandet av denna typ av urinavledning.

Referenser

  1. Cystektomiregistret Årsrapport nationellt kvalitetsregister 2016.
  2. Liedberg F, Holmberg E, Holmäng S et al. Long-term follow-up after radical cystectomy with emphasis on complications and reoperations: A Swedish population-based survey. Scand J Urol Nephrol 2012;46: 14-8
  3. Liedberg F, Gudjonsson S, Xu A et al. Long-term third-party assessment of results after continent cutaneous diversion with Lundiana pouch. BJU Int 2017;120: 530-536
  4. Liedberg F, Ahlgren G, Baseckas G et al. Long-term functional outcomes after radical cystectomy with ileal bladder substitute: does the definition of continence matter? Scand J Urol 2017;51: 44-49
  5. Anderson CB, Feurer ID, Large MC et al. Psychometric characteristics of a condition-specific, health-relatedquality-of-life survey: the FACT-Vanderbilt Cystectomy Index. Urology 2012;80: 77-83
  6. Novara G, Ficarra V, Minja A et al. Functional results following vescica ileale Padovana (VIP) neobladder: midterm follow-up analysis with validated questionnaires. Eur Urol 2010;57: 1045-51
  7. Ahmadi H, Skinner EC, Simma-Chiang V et al. Urinary functional outcome following radical cystoprostatectomy and ileal neobladder reconstruction in male patients. J Urol 2013;189: 1782-8

9.1.4.2 Robotassisterad radikal cystektomi (RARC)

Laparoskopisk cystektomi beskrevs redan 1992 (1), och efter introduktionen av robotassisterad kirurgi med Da Vinci-systemet 2001 beskrevs de första robotassisterade radikala cystektomierna (RARC) 2003 (2). Urinavledning efter RARC kan antingen göras med öppen (extrakorporeal) teknik eller intrakorporealt med robotteknik.

Potentiella fördelar med RARC jämfört med öppen cystektomi är mindre perioperativ blödning, mindre analgetikabehov, mindre ärr och kortare vårdtid och konvalescens. Huruvida RARC leder till samma eller bättre onkologiska utfall, mindre sjuklighet och färre komplikationer är oklart i frånvaro av adekvata randomiserade studier. De observationella studier om RARC som finns är behäftade med selektionsbias av friska patienter utan preoperativt avancerade tumörer och begränsad uppföljning, och de fyra publicerade randomiserade studierna som är publicerade i dag innefattar relativt få patienter (3-6).

Lymfkörtelkirurgi i samband med radikal cystektomi kan eventuellt bota patienter med begränsad lymfkörtelspridning (7), och omfattningen av lymfkörtelutrymningen måste därför vara densamma vid RARC som vid öppet ingrepp. En icke-randomiserad jämförande studie (8) och två randomiserade studier (3,4,6) visade samma antal exstirperade körtlar vid bägge operationsteknikerna.

Komplikationer efter radikal cystektomi vid 90 dagar är vanligt vid standardiserad komplikationsregistrering och drabbar upp till två av tre patienter (9). Risken för komplikationer ökar med faktorer såsom hög ålder, tidigare buk- eller bäckenkirurgi och ASA-score > 2, och därför finns det sannolikt selektionsbias i de större studier som undersökt allvarliga komplikationer efter RARC (10-12). I de randomiserade studierna som finns rapporteras dock ingen skillnad i komplikationer (3-6). Komplikationsfrekvensen efter RARC påverkas också av tillkomsten av nya metodberoende komplikationer såsom ökad förekomst av stenos eller läckage i uretero-intestinala anastomoser i tidiga serier (13).

Cancerspecifik överlevnad efter RARC finns i dag rapporterat från flera serier, men uppföljningsdata är ännu inte mogna även om överlevnadsdata liknar de som rapporteras efter öppen radikal cystektomi (14). Rapportering av porthålsmetastaser är sannolikt föremål för publikationsbias, och i en svensk genomgång var sådant postoperativt återfall associerat med kärlinväxt i tumören (15). En randomiserad multicenterstudie med non-inferiority-design mellan öppen cystektomi och RARC med extrakorporeal rekonstruktion var progressionsfri överlevnad efter två år lika (16). I väntan på denna och andra studier är positiva marginaler vid organbegränsad sjukdom och frånvaro av atypiska metastaslokaler hos patienter behandlade med RARC de surrogatmarkörer för överlevnad som är möjliga att monitorera och mäta, förutom komplikationer med standardiserad metodik enligt Clavien.

Referenser

  1. Parra RO, Andrus CH, Jones JP et al. Laparoscopic cystectomy: initial report on a new treatment for the retained bladder. J Urol 1992;148: 1140-4
  2. Menon M, Hemal AK, Tewari A et al. Nerve-sparing robot-assisted radical cystoprostatectomy and urinary diversion. BJU Int 2003;92: 232-6
  3. Nix J, Smith A, Kurpad R et al. Prospective randomized controlled trial of robotic versus open radical cystectomy for bladder cancer: perioperative and pathologic results. Eur Urol 2010;57: 196-201
  4. Parekh DJ, Messer J, Fitzgerald J et al. Perioperative outcomes and oncologic efficacy from a pilot prospective randomized clinical trial of open versus robotic assisted radical cystectomy. J Urol 2013;189: 474-9
  5. Khan MS, Gan C, Ahmed K et al. A Single-centre Early Phase Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy (CORAL). Eur Urol 2016;69: 613-21
  6. Bochner BH, Dalbagni G, Sjoberg DD et al. Comparing Open Radical Cystectomy and Robot-assisted Laparoscopic Radical Cystectomy: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol 2015;67: 1042-50
  7. Wiesner C, Salzer A, Thomas C et al. Cancer-specific survival after radical cystectomy and standardized extended lymphadenectomy for node-positive bladder cancer: prediction by lymph node positivity and density. BJU Int 2009;104: 331-5
  8. Richards KA, Hemal AK, Kader AK et al. Robot assisted laparoscopic pelvic lymphadenectomy at the time of radical cystectomy rivals that of open surgery: single institution report. Urology 2010;76: 1400-4
  9. Shabsigh A, Korets R, Vora KC et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol. 2009;55: 164-74
  10. Ng CK, Kauffman EC, Lee MM, Otto BJ, Portnoff A, Ehrlich JR, Schwartz MJ, WangGJ, Scherr DS. A comparison of postoperative complications in open versus robotic cystectomy. Eur Urol 2010;57: 274-81
  11. Khan MS, Elhage O, Challacombe B, Rimington P, Murphy D, Dasgupta P. Analysis of early complications of robotic-assisted radical cystectomy using a standardized reporting system. Urology 2011;77: 357-62
  12. Novara G, Catto JW, Wilson T et al. Systematic review and cumulative analysis of perioperative outcomes and complications after robot-assisted radical cystectomy. Eur Urol 2015;67: 376-401
  13. Hussein AA, Hashmi Z, Dibaj S et al. Reoperations following Robot-Assisted Radical Cystectomy: A Decade of Experience. J Urol 2016;195: 1368-76
  14. Yuh B, Wilson T, Bochner B et al. Systematic review and cumulative analysis of oncologic and functional outcomes after robot-assisted radical cystectomy. Eur Urol 2015;67: 402-22
  15. Jancke G, Aljabery F, Gudjonsson S et al. Port-Site Metastases After Robotic-Assisted Radical Cystectomy: Is there a publication bias? Eur Urol 2018;73: 641-642
  16. Parekh DJ, Reis IM, Castle EP et al. Robot-assisted radical cystectomy versus open radical cystectomy in patients with bladder cancer (RAZOR): an open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2018;391: 2525-2536.

9.1.4.3 Kurativ extern strålbehandling och radiokemoterapi

Som alternativ till cystektomi kan kurativ strålbehandling ges. En av fördelarna med strålbehandling jämfört med cystektomi är att det är en organbevarande metod. Historiskt sett har dock kurativ strålbehandling givit en sämre överlevnad jämfört med cystektomi (1), även om detta utmanats av senare behandlingsresultat (2,3). Rapporterad total femårsöverlevnad varierar mellan 30 och 60 procent, och den cancerspecifika överlevnaden mellan 20 och 50 procent (4-7). Strålbehandlingen ges traditionellt fem dagar per vecka i sex till sju veckor, upp till en totaldos av 64–70 Gy. Vanliga akuta biverkningar av strålbehandling mot urinblåsan är besvär från urinblåsan och ändtarmen. Reducerad blåskapacitet, blödningar från urinblåsa och tarm samt stenoserande processer i rektum hör till de allvarligaste komplikationerna. Allvarliga, sena biverkningar från gastrointestinalkanalen eller urinvägarna förekommer hos mindre än 5 procent (5, 8). Tekniken för strålbehandling har förbättrats under senare år genom möjlighet till adaptiv behandling som är anpassad till aktuell blåsvolym samt mer konform behandling, vilket ger minskad stråldos till omgivande vävnader trots bibehållen eller ökad dos till blåsan (9, 10). I en randomiserad fas III-studie av strålbehandling hos patienter med muskelinvasiv sjukdom med eller utan konkomittant (samtidig) cytostatika (fluorouracil och mitomycin C) påvisades både ökad lokoregional kontroll och överlevnad utan att biverkningar ökade signifikant (lokal kontroll vid 2 år 67 respektive 54 procent och femårsöverlevnaden 48 respektive 35 procent) (11). Principerna med adaptiv strålbehandling och konkomittant radiokemoterapi tillämpas vid ett flertal centrum i Sverige; för detaljer se nedan.

Nya behandlingsprotokoll har utvecklats för att åstadkomma tumörfrihet med blåsbevarande strategier, genom att använda olika behandlingsformer i kombination. Så kallad trimodal behandling inkluderar vanligtvis radikal TURB, strålbehandling med konkomittant cytostatika, ny utvärdering med TURB och konsoliderande strålbehandling till patienter som responderat och cystektomi för icke-responders. Detta behandlingsupplägg har visat sig ge liknande fem- och tioårsöverlevnad som radikal cystektomi, med en femårsöverlevnad på 50–67 procent. Cirka 75 procent av patienterna kan bevara sin urinblåsa med denna strategi (12-14).

Flertalet studier pågår för närvarande för att förbättra strålbehandlingen vid muskelinvasiv blåscancer. Viktiga områden som studeras är bl.a. tillägg av bestrålning av bäckenlymfkörtlar och möjligheten till boost mot själva tumören i urinblåsan (t.ex. med Lipiodolinjektioner).

Trots att evidens för att kombinera strålbehandling med cytostatika finns har detta använts mycket lite (11). SFUO:s blåscancergrupp rekommenderar att detta upplägg används när man bedömer att patienten kan tänkas tåla kombinationsbehandling. Samma behandlingsupplägg kan användas för patienter som erhållit neoadjuvant cytostatika inför cystektomi, men där operationen av någon anledning inte kunnat genomföras. Målsättningen är också att registrera dessa patienter gemensamt för att möjliggöra bättre uppföljning.

Inför strålbehandling är det viktigt att en så fullständig TURB som möjligt genomförs. Strålbehandling ges mot hela urinblåsan (= clinical target volume, CTV, dvs. kliniskt målområde för behandling). Fraktionering 2–64 Gy med 2 FuMi-kurer som ges behandlingsdag 1 och 21. Mitomycin ges i dosen 12 mg/m2 dag 1 och 21 samt 5-Fu i dosen 500 mg/m2 dag 1–5 och 22–26. Dosintervall och dosering av FuMi är en anpassning till svenska erfarenheter av FuMi-behandling vid andra tumörformer. För patienter som inte bedöms tolerera FuMi ska i första hand endast kurativ strålbehandling ges upp till en dos av minst 66 Gy i 2 Gy-fraktioner. Planeringsunderlag och behandling genomförs med tömd blåsa för att minimera strålbehandlingsvolymen och därmed biverkningarna. Utöver detta rekommenderar vi 2 dosplaner med olika marginal från CTV till PTV för att kunna anpassa vilken plan som används utifrån blåsfyllnad. För detta krävs daglig kontroll med CBCT. Marginal från CTV till PTV (= planned target volume) föreslås vara 10 respektive 15 mm, men måste också anpassas till lokala förutsättningar såsom utrustning och fixering. För val av ”liten” respektive ”stor” marginal används lämpligen en hjälpkontur symmetriskt 5 mm utanför CTV. Vid behandling med ”lilla” PTV bör urinblåsan vid kontroll med CBCT inte överskrida denna. Även då den större marginalen mellan CTV och PTV används behålls den mindre marginalen i kaudal riktning och eventuellt även dorsal riktning eftersom den sällan påverkas av ökad blåsfyllnad. Observera dock att om det finns en känd eller misstänkt växt i prostatiska uretra hos män bör CTV anpassas utifrån detta i kaudal riktning. Patienten bör fixeras så att vinkling i höft och knä är lika vid varje tillfälle. VMAT-teknik rekommenderas.

Referenser

  1. Shelley MD, Barber J, Wilt T et al. Surgery versus radiotherapy for muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002(1):Cd002079
  2. Kotwal S, Choudhury A, Johnston C et al. Similar treatment outcomes for radical cystectomy and radical radiotherapy in invasive bladder cancer treated at a United Kingdom specialist treatment center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70: 456-63
  3. Bekelman JE, Handorf EA, Guzzo T et al. Radical cystectomy versus bladder-preserving therapy for muscle-invasive urothelial carcinoma: examining confounding and misclassification biasin cancer observational comparative effectiveness research. Value Health 2013;16: 610-8
  4. Chung PW, Bristow RG, Milosevic MF et al. Long-term outcome of radiation-based conservation therapy for invasive bladder cancer. Urol Oncol 2007;25: 303-9
  5. De Neve W, Lybeert ML, Goor C et al. Radiotherapy for T2 and T3 carcinoma of the bladder: the influence of overall treatment time. Radiother Oncol 1995;36: 183-8
  6. Mameghan H, Fisher R, Mameghan J et al. Analysis of failure following definitive radiotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31: 247-54.
  7. Naslund I, Nilsson B, Littbrand B. Hyperfractionated radiotherapy of bladder cancer. A ten-year follow-up of a randomized clinical trial. Acta Oncol 1994;33: 397-402
  8. Milosevic M, Gospodarowicz M, Zietman A et al. Radiotherapy for bladder cancer. Urology 2007;69(1 Suppl): 80-92
  9. Tuomikoski L, Collan J, Keyrilainen J et al. Adaptive radiotherapy in muscle invasive urinary bladder cancer--an effective method to reduce the irradiated bowel volume. Radiother Oncol 2011;99: 61-6
  10. Vestergaard A, Sondergaard J, Petersen JB et al. A comparison of three different adaptive strategies in image-guided radiotherapy of bladder cancer. Acta Oncol 2010;49: 1069-76
  11. James ND, Hussain SA, Hall E et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med 2012;366: 1477-88
  12. Efstathiou JA, Spiegel DY, Shipley WU et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experience. Eur Urol 2012;61: 705-11
  13. Khosravi-Shahi P, Cabezon-Gutierrez L. Selective organ preservation in muscle-invasive bladder cancer: review of the literature. Surg Oncol 2012;21: e17-22.
  14. Zapatero A, Martin De Vidales C, Arellano R et al. Long-term results of two prospective bladder-sparing trimodality approaches for invasive bladder cancer: neoadjuvant chemotherapy and concurrent radio-chemotherapy. Urology 2012;80: 1056-62

9.1.4.4 Adjuvant cytostatikabehandling

Det finns i dagsläget ingen evidens för att adjuvant cytostatikabehandling förbättrar överlevnaden efter kurativ behandling (cystektomi eller strålbehandling) vid muskelinvasiv blåscancer. Eftersom det finns stark evidens för att ge neoadjuvant behandling inför cystektomi kommer andelen patienter som är kemonaiva troligtvis att vara liten. En teoretisk fördel med adjuvant cytostatikabehandling (jämfört med neoadjuvant) är möjligheten att få en mer korrekt tumörklassificering utifrån cystektomi-PAD jämfört med preoperativ stadieindelning, och därmed undvika överbehandling (1). Det blir inte heller någon fördröjning till kirurgi för de fall där tumören har nedsatt känslighet för cytostatikabehandling. Nackdelarna är att det blir en fördröjning till cytostatikabehandling för patienter med mikrometastasering för vilka det är svårt att utvärdera behandlingseffekten. Patienten kan också vara så nedsatt i sitt allmäntillstånd efter en cystektomi att det kan vara svårt att tolerera tung cytostatikabehandling. Det finns retrospektiva studier vilka visat att cisplatinbaserad adjuvant behandling hos kemonaiva möjligen förbättrade överlevnaden, men det finns också studier som visar på motsatsen (2-4). Det går inte att dra några slutsatser baserat på dessa studier beroende på design och heterogena studiepopulationer. Även randomiserade studier har gett divergerande resultat. Dessa randomiserade studier var antingen underdimensionerade, avslutades i förtid på grund av dålig rekrytering eller positiv effekt vid interimsanalys (6), eller hade brister i sin studiedesign (5-12). I en metaanalys från 2005 förelåg ingen signifikant överlevnadsvinst för de patienter som fått adjuvant cytostatikabehandling efter kurativ cystektomi eller strålbehandling (13).

Nyligen redovisades data från EORTC 30994-studien som öppnade 2002 men fick stänga 2008 pga. dålig inklusion. I denna randomiserade fas III-studie jämfördes platinum-kombinationscytostatika givet adjuvant, med samma given vid återfall, för patienter med lokalt avancerad sjukdom (pT3–pT4 eller pN+). I EORTC 30994, som liksom tidigare studier led av begränsad power, kunde ingen signifikant överlevnadsfördel påvisas för adjuvant behandling jämfört behandling vid återfall. I subgruppen patienter med pN0-sjukdom fanns en signifikant överlevnadsvinst, men då en stor del av patienterna i studien som helhet inte genomgick en regelrätt lymfkörtelutrymning är relevansen av detta fynd oklart (14).

I och med att neoadjuvant behandling inför cystektomi är rekommenderad standardbehandling kommer andelen patienter som är kemonaiva postoperativt troligtvis att vara låg. I de fall där PAD-svar visar utbredd tumörväxt och/eller N+, kan det vara en indikation på att tumören har nedsatt känslighet för cisplatinbaserad cytostatikabehandling.

Referenser

  1. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001; 19:666-
  2. Logothetis CJ, Johnson DE, Chong C et al. Adjuvant cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy for bladder cancer: an update. J Clin Oncol 1988;6: 1590-
  3. Wei CH, Hsieh RK, Chiou TJ et al. Adjuvant methotrexate, vinblastine and cisplatin chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma: Taiwan experience. J Urol 1996;155: 118-
  4. Roth BJ, Dreicer R, Einhorn LH et al. Significant activity of paclitaxel in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1994;12: 2264-
  5. Skinner DG, Daniels JR, Russell CA et al. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 1991;145: 459-
  6. Stöckle M, Meyenburg W, Wellek S et al. Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlled prospective study. J Urol 1992;148: 302-
  7. Lehmann J, Franzaring L, Thüroff J et al. Complete long-term survival data from a trial of adjuvant chemotherapy vs control after radical cystectomy for locally advanced bladder cancer. BJU Int 2006;97: 42-
  8. Studer UE, Bacchi M, Biedermann C et al. Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomized trial. J Urol 1994;152: 81-
  9. Freiha F, Reese J, Torti FM. A randomized trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 1996;155: 495-
  10. Bono AV, Benvenuti C, Gibba A et al Adjuvant chemotherapy in locally advanced bladder cancer. Final analysis of a controlled multicentre study. Acta Urol Ital 1997;11: 5-
  11. Cognetti F, Ruggeri EM, Felici A et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin and gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical cystectomy: an Italian, multicenter, randomized phase III trial. Ann Oncol 2012;23: 695-700
  12. Stadler WM, Lerner SP, Groshen S et al. Phase III Study of Molecularly Targeted Adjuvant Therapy in Locally Advanced Urothelial Cancer of the Bladder Based on p53 Status. J Clin Oncol 2011.;29: 3443-9
  13. Advanced Bladder Cancer (ABS) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005;48: 189-199; discussion 199-201
  14. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16: 76-86

9.1.4.5 Komplikationsregistrering efter cystektomi

Radikal cystektomi innefattar kirurgi i urinvägarna, lymfsystem och mag-tarmkanalen samtidigt, vilket är en förklaring till att komplikationer efter ingreppet inte är ovanliga. Beroende på olika sätt att rapportera komplikationer och olika selektion av riskpatienter (case-mix) till ingreppet varierar andelen patienter med postoperativa komplikationer i litteraturen mellan 19 procent och 64 procent (1, 2). För rapportering av komplikationer efter kirurgi används Claviens standardiserade system allt oftare (3), och då registreras de 90 dagar postoperativt eftersom allvarliga komplikationer och även dödlighet uppkommer även efter 30 dagar. Därför är 30 dagar en för snäv tidsperiod att definiera postoperativa komplikationer inom (4).

I nationella blåscancerregistret pågår en prospektiv registrering av komplikationer efter radikal cystektomi, obligatorisk från 2013, där varje enhet som utför ingreppet ska gå in på respektive onkologiskt centrums hemsida och online i INCA registrera samtliga patienter och eventuella komplikationer efter 90 dagar enligt Clavien (se kapitel 18, Kvalitetsregister).

Referenser

  1. Meller AE NL, Dall'Oglio MF, Srougi M. Complications in radical cystectomy performed at a teaching hospital. Int Braz J Urol 2002;28: 522-5
  2. Shabsigh A, Korets R, Vora KC et al. Defining Early Morbidity of Radical Cystectomy for Patients with Bladder Cancer Using a Standardized Reporting Methodology. Eur Urol 2009;55: 164-74
  3. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240: 205-13
  4. Liedberg F, Holmberg E, Holmäng S et al. Long-term follow-up after radical cystectomy with emphasis on complications and reoperations: A Swedish population-based survey. Scand J Urol Nephrol 2012;46: 14-8

9.2 Njurbäcken- och uretärcancer

Rekommendationer

Samtliga patienter med urotelial cancer i övre urinvägarna bör diskuteras på en multidisciplinär konferens eftersom valida data för sjukdomen är sparsamma i litteraturen p.g.a. sjukdomens låga incidens. Lämpligen diskuteras patienten innan beslut om diagnostisk uretäroskopi tas.

Eftersom risken för Lynchs syndrom är särskilt hög vid urotelial cancer i de övre urinvägarna rekommenderas reflextestning för mismatch-reparationsstatus med immunhistokemisk färgning för MSH2, MSH6, MLH1 och PMS2 vid urotelial cancer i de övre urinvägarna (⊕⊕).

Familjeanamnes ska upptas vid urotelial cancer, med särskild uppmärksamhet på kolorektalcancer och endometriecancer hos förstagradssläktingar (⊕⊕).

Patienter med urotelial cancer i övre urinvägarna bör förutom CT-urografi utredas med cystoskopi och urincytologi för att utesluta synkron blåscancer (⊕⊕⊕).

Efter nefrouretärektomi bör tidig intravesikal cytostatikainstillation i en dos ges för att minska risken för senare blåstumörer (⊕⊕⊕).

För patienter med distal uretärtumör är distal uretärresektion med reimplantation ett behandlingsalternativ (⊕⊕).

Patienter som har små och låggradiga tumörer och som är lämpliga för tät uppföljning bör erbjudas behandling med organbevarande strategier (⊕⊕).

Lymfadenektomi och/eller neoadjuvant cytostatikabehandling kan övervägas vid invasiv urotelial cancer i de övre urinvägarna även om det vetenskapliga underlaget är begränsat (⊕⊕).

9.2.1 Epidemiologi

Cancer i uretär eller njurbäcken är sällsynt och utgör endast 5 procent av all urotelial cancer. Njurbäckenet drabbas 2–3 gånger oftare än uretären och cirka 5–10 procent av alla njurtumörer visar sig vara njurbäckencancer. Njurbäckencancer är oftare invasiv (pT2) jämfört med urotelial cancer i urinblåsan, 45 respektive 25 procent (1).

Det är inte ovanligt med multifokala tumörer ipsilateralt (27–36 procent). Synkrona kontralaterala tumörer är dock sällsynta (2–8 procent)(2). Metakron urinblåscancer är vanlig (cirka 30 procent av fallen)(4), medan metakron tumör i övre urinvägarna är ovanlig (3 procent), speciellt i frånvaro av blåscancer (5). Det är också betydligt mindre vanligt att man finner en synkron eller metakron urotelial cancer i övre urinvägarna vid blåscancer (0,8–4 procent )(3, 6).

Ett specialfall av njurbäcken- och uretärcancer utgör patienter med Lynchs syndrom. Syndromet orsakas av mutationer i gener som styr mismatch-reparation (MMR). Associerade tumörer uppvisar defekt MMR, vilket kan påvisas med hög (90 procent) sensitivitet med immunhistokemisk analys av MMR-proteiner (7). Uroteliala tumörer som är associerade med Lynchs syndrom uppkommer typiskt i uretären, men förekommer även i njurbäcken, uretra och urinblåsa. Livstidsrisken för mutationsbärare beräknas till 10 procent (5–20 procent) med en stark koppling till mutationer i genen MSH2, som beräknas orsaka 80 procent av Lynchs syndrom associerad urotelial cancer (8). Familjeanamnes ska därför upptas vid urotelial cancer, med särskild uppmärksamhet på kolorektalcancer och endometriecancer hos förstagradssläktingar. Eftersom ärftlig cancer generellt uppkommer tidigare än sporadiska tumörer, bör ärftlighet också särskilt beaktas hos individer som utvecklar urotelial cancer, framför allt i övre urinvägarna, innan 60 års ålder (9). Vid misstanke om ärftlighet ska patienten remitteras till regional onkogenetisk mottagning. Se även avsnitt 5.1 Urotelial cancer vid Lynchs syndrom

 

9.2.2 Diagnos

Liksom vid urinblåsecancer är det vanligaste symtomet vid urotelial cancer i övre urinvägarna makroskopisk hematuri. Andra symtom är avflödeshinder och i mer sällsynta fall palpabel tumör. Basal diagnostik består av cystoskopi, urincytologi och röntgendiagnostik av de övre urinvägarna. På de flesta kliniker i Sverige har i dag CT-urografi ersatt konventionell urografi vid radiologisk utredning av de övre urinvägarna. CT-urografi kan också ge en uppfattning om eventuellt lokalt avancerat tumörstadium samt lymfkörtel- eller fjärrmetastasering. En alternativ metod är MR-urografi.

Vid oklara CT-fynd, urografiska fynd eller MR-fynd, dvs. oklar kontrastdefekt och/eller hydronefros utan njur- eller uretärsten, rekommenderas vidare utredning med retrograd pyelouretärografi med uretärkateter upplagd i lokalbedövning samt selektiv urincytologi.

I många fall kan man med denna diagnostik få tillräcklig diagnostisk säkerhet (entydig röntgenbild och positiv urincytologi eller selektiv cytologi) för att kunna planera adekvat behandling. Man ska dock komma ihåg risken för benignt PAD efter nefrouretärektomi; i en äldre engelsk studie med patienter utan preoperativ biopsi förelåg benignt PAD hos 13 procent av de opererade patienterna (10). Om den selektiva urincytologin är negativ och/eller röntgenfyndet icke konklusivt, eller om man av någon anledning betvivlar malign diagnos, bör uretäroskopi med biopsi utföras. Uretäroskopi med biopsi bör också övervägas om nefronsparande kirurgi övervägs och vid singelnjure. Dock innebär diagnostisk uretäroskopi före nefrouretärektomi ökad risk för senare intravesikalt tumörrecidiv (11,12). Det finns också hypotesgenererande data som stödjer att retrograd instrumentering före cystektomi ökar risken för senare metakron urotelial tumör i övre urinvägarna (13).

Det är svårt att förutsäga stadium och grad preoperativt utifrån preoperativa röntgenundersökningar. Uretäroskopi med biopsi underskattar ofta både grad och stadium, och patologisk uppgradering i nefrouretärektomipreparatet har i vissa studier överskridit 50 procent (14,15).

Metastasutredning med CT av torax ingår som standardutredning, och inför val av radikal eller konservativ behandling kan separatclearance innefattande iohexolclearance och renografi övervägas för patienter med nedsatt njurfunktion.

TNM-klassifikation 2017 för urotelial cancer i övre urinvägar (16)

T

Primär tumör

TX

Primär tumör ej bedömbar

T0

Primär tumör ej påvisbar vid histologisk undersökning av preparat

Ta

Icke-invasiv papillär tumör

Tis

Carcinoma in situ: "flat tumour"

T1

Tumören infiltrerar subepitelial bindväv (lamina propria)

T2

Tumören infiltrerar muskulaturen

T3

(Njurbäcken) Tumör invaderar peripelvint fett eller njurparenkym (Uretär) Tumör invaderar bortom muscularis in i periuretär fettvävnad

T4

Tumör invaderar omgivande organ eller genom njurparenkymet i peripelvint fett

 

N

Regionala lymfkörtlar

NX

Regionala lymfkörtlar ej bedömbara

N0    

Inga påvisbara lymfkörtelmetastaser

N1    

Metastas i enstaka lymfkörtel 2 cm eller mindre i största diametern

N2

Metastas i en lymfkörtel större än 2 cm eller multipla lymfkörtlar

 

M

Fjärrmetastaser

(Baseras på fynd efter fysikalisk undersökning och radiologiska metoder)

M0

Inga fjärrmetastaser

M1

Fjärrmetastaser

För gradering används både WHO 1999- och WHO 2004/2016-klassifikationerna.

9.2.3 Behandling

Standardbehandling av njurbäckencancer och uretärcancer är radikal nefrouretärektomi medtagande uretärostiet med en blåskuff. Operationen kan göras laparoskopiskt, med robotassisterad laparoskopi eller med öppen teknik. För att undvika tumörspill bör uretären hållas intakt peroperativt. För distala uretärtumörer kan distal uretärresektion med reimplantation vara ett behandlingsalternativ.

I samband med nefrouretärektomi har två randomiserade studier visat 11 respektive 25 procents absolut riskreduktion för återfall i urinblåsan om postoperativ instillation av cytostatikabehandling (mitomycin respektive pirarubicin) i endos användes (17,18).

Lymfkörtelutrymning kan övervägas vid radikal nefrouretärektomi, eftersom lymfkörtelmetastaser är den vanligaste metastaslokalen och retrospektiva studier visar långtidsöverlevnad vid begränsad lymfkörtelspridning precis som vid blåscancer (19-23). Lymfkörtelmetastaser förekommer framför allt vid avancerade tumörer (cT3–T4), och selekterade patienter med hög risk för lymfkörtelmetastaser bör därför genomgå lymfkörtelkirurgi. Emellertid är omfattningen av lymfkörtelutrymningen oklar i frånvaro av mer omfattande väldesignade studier (24-25). Regional lymfkörtelutrymning kan också övervägas i samband med distal uretärresektion för höggradig distal uretärcancer (9). Då optimal omfattning av retroperitoneal template för lymfkörtelkirurgi är oklar rekommenderas utvärdering av denna kirurgi i kliniska multicenterstudier (25), där det för närvarande pågår en prospektiv multicenterstudie i Norden (ISRCTN83155790).

I en retrospektiv studie av neoadjuvant kemoterapi (26) påvisades signifikant downstaging och 14 procent av patienterna uppvisade komplett respons efter behandlingen vid urotelial cancer i de övre urinvägarna. Neoadjuvant behandling stöds också av en nyligen publicerad retrospektiv jämförande studie där neoadjuvant kemoterapi minskade risken att avlida med 58 procent i en multivariat analys (27). Dessutom är de nefrotoxiska cisplatinbaserade cytostatikakombinationer som är aktuella vid urotelial cancer bara möjliga att administrera till cirka 20 procent av patienter som genomgått nefrouretärektomi, pga. postoperativ njurfunktionsnedsättning, vilket också talar för det neoadjuvanta konceptet (28). Preoperativ cisplatinbaserad kombinationskemoterapi kan också enligt en liten pilotstudie ge överlevnadsfördelar vid körtelpositiv urotelial cancer i övre urinvägarna före radikal nefrouretärektomi (29).

För de patienter som har avancerad tumör i nefrouretärektomipreparatet pT2–T4N0–3 har en randomiserad studie avseende adjuvant kemoterapi (gemcitabin-cisplatin alternativt gemcitabin-karboplatin vid GFR 30–49 ml/min) avbrutits i förtid, då cancerspecifik överlevnad vid två år var bättre för adjuvant kemoterapi jämfört med observation (70 respektive 51 procent) (30). Detta aktualiserar ytterligare användningen av perioperativ kemoterapi vid urotelial cancer i övre urinvägarna även i frånvaro av höggradig evidens.

Vid utvalda fall (unifokal, liten tumör, G1-tumör utan misstanke om invasivitet och en patient som lämpar sig för täta kontroller och second-look-uretäroskopi) kan konservativ (endoskopisk) lokalbehandling vara aktuellt. Dessa fall bör opereras av en van endoskopist med tillgång till flexibelt uretäroskop och laserutrustning, alternativt remitteras till en enhet som har dessa förutsättningar. Detsamma gäller all diagnostik av urotelial tumör i övre urinvägarna, där ett standardiserat protokoll är väsentligt (32). Second-look-uretäroskopi efter 6–8 veckor kan ingå vid endoskopisk lokalbehandling, då förekomst av kvarvarande tumör frekvent påvisas i samband med denna åtgärd (51 procent) (31). I tillgänglig litteratur är lokalrecidivförekomsten efter endoskopisk lokalbehandling vid intermediär uppföljningslängd 32–66 procent (31-33). Vid carcinoma in situ i övre urinvägarna rekommenderas BCG-behandling, antingen via nefrostomikateter eller via blåsan med inlagd dubbel-J-kateter. BCG-behandlingen ges, precis som vid blåscancer, en gång i veckan i 6 veckor, och i fallet med administration via blåsan fordras cystografi i Trendelenburgläge för att verifiera att BCG-instillationen når njurbäckenet (34).

9.2.4 Uppföljning

Efter nefrouretärektomi rekommenderas uppföljning med cystoskopi och urincytologi efter 4, 8 och 12 månader och därefter varje år samt bilddiagnostik med intervall enligt tabell 10.5.1 i sammanlagt åtminstone 5 år. CT-urografi eller urografi rekommenderas i det enskilda fallet under uppföljningstiden, speciellt vid synkron eller metakron blåscancer eller vesikouretral reflux då risken för kontralateral metakron cancer i kvarvarande övre urinvägar är störst. Dock är uppkomst av metakron cancer i kvarvarande övre urinvägar svår att diagnosticera före symtomdebut. I en populationsbaserad kohort från Västsverige hade 9 av 24 patienter normal urografi 2 till 11 månader före symtomdebut från metakron cancer i kvarvarande övre urinvägar (5).

Efter konservativ endoskopisk behandling rekommenderas uretäropyeloskopi med tillgång till laser för samtidig åtgärd av återfall (25) alternativt cystoskopi, urincytologi och CT-urografi eller urografi efter 3 månader, efter 6 månader och sedan årligen. Carcinoma in situ följs efter BCG-behandling med cystoskopi, urincytologi och CT-urografi eller urografi efter 3 månader och sedan enligt schema under avsnittet 10.5.2. Carcinoma in situ följs efter BCG-behandling med cystoskopi, urincytologi och CT-urografi eller urografi enligt schema under avsnittet 10.5.3.

Referenser

  1. Olgac S, Mazumdar M, Dalbagni G, Reuter V. Urothelial carcinoma of the renal pelvis: a clinicopathologic study of 130 cases. Am J Surg Path 2004;28: 1545-52
  2. Lehmann J, Suttmann H, Kovac I et al. Transitional cell carcinoma of the ureter: prognostic factors influencing progression and survival. Eur Urol 2007; 51: 1281-8
  3. Sanderson KM, Cai J, Mirana G et al. Upper tract urothelial recurrence following radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: an analysis of 1.069 patients with 10-year followup. J Urol 2007;177: 2088-94
  4. Seisen T, Granger B, Colin P et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Clinicopathologic Factors Linked to Intravesical Recurrence After Radical Nephroureterectomy to Treat Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol 2015;67: 1122-1133
  5. Holmäng S, Johansson SL. Bilateral metachronous ureteral and renal pelvic carcinomas: incidence, clinical presentation, histopathology, treatment and outcome. J Urol 2006;175: 69-72
  6. Wright JL, Hotaling J, Porter MP. Predictors of upper tract urothelial cell carcinoma after primary bladder cancer: a population based analysis. J Urol 2009;181: 1035-9
  7. Joost P, Therkildsen C, Dominguez-Valentin M et al. Urinary Tract Cancer in Lynch Syndrome; Increased Risk in Carriers of MSH2 Mutations. Urology 2015;86: 1212-7
  8. Engel C, Loeffler M, Steinke V et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol 2012;30: 4409-15
  9. Rouprêt M, Babjuk M, Compérat E et al. European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: 2017 Update. Eur Urol 2018;73: 111-122
  10. Chitale S, Mbakada R, Irving S, Burgess N. Nephroureterectomy for transitional cell carcinoma - the value of pre-operative histology. Ann R Coll Surg Engl 2008;90: 45-50
  11. Marchioni M, Primiceri G, Cindolo L et al. Impact of diagnostic ureteroscopy on intravesical recurrence in patients undergoing radical nephroureterectomy for upper tract urothelial cancer: a systematic review and meta-analysis. BJU Int 2017;120: 313-319
  12. Guo RQ, Hong P, Xiong GY et al. Impact of ureteroscopy before radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinomas on oncological outcomes: a meta-analysis. BJU Int 2018;121: 184-193
  13. Kiss B, Furrer MA, Wuethrich PY et al. Double J stenting prior to cystectomy is an independent risk factor for upper urinary tract recurrence. J Urol 2017;198: 1263-1268
  14. Wang JK, Tollefson MK, Krambeck AE et al. High rate of pathologic upgrading at nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Urology 2012;79: 615-9
  15. Simon CT, Skala SL, Weizer AZ et al. Clinical utility and concordance of upper urinary tract cytology and biopsy in predicting Clinicopathologic features of upper urinary tract urothelial carcinoma. Hum Pathol. 2018 Dec 8. pii: S0046-8177(18)30475-1. doi: 10.1016/j.humpath.2018.11.021. [Epub ahead of print]
  16. Brierley JD et al. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer 8th edn 2017, Oxford.
  17. O'Brien T, Ray E, Singh R et al. Prevention of bladder tumours after nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma: a prospective, multicenter, randomized clinical trial of single postoperative intravesical dose of mitomycin C. Eur Urol 2011;60: 703-10
  18. Ito A, Shintaku I, Satoh M et al. Prospective Randomized Phase II Trial of a Single Early Intravesical Instillation of Pirarubicin (THP) in the Prevention of Bladder Recurrence After Nephroureterectomy for Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: The THP Monotherapy Study Group Trial. J Clin Oncol 2013;31: 1422-7
  19. Mason RJ, Kassouf W, Bell DG et al. The contemporary role of lymph node dissection during nephroureterectomy in the management of upper urinary tract urothelial carcinoma: the Canadian experience. Urology 2012;79: 840-5
  20. Lughezzani G, Jeldres C, Isbarn H et al. A ctritical appraisal of the values of lymph node dissection at nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Urology 2010;75: 118-124
  21. Roscigno M, Shariat SF, Margulis V et al. Impact of lymph node dissection on cancer specific survival in patients with upper tract urothelial carcinoma treated with radical nephroureterectomy. J Urol 2009;181: 2482-2489
  22. Roscigno M, Brausi M, Heidenreich A et al. Lymphadenectomy at the time of nephroureterectomy for upper tract urothelial cancer. Eur Urol 2011;60: 776-83
  23. Yoo S, You D, Jeong IG et al. Does lymph node dissection during nephroureterectomy affect oncological outcomes in upper tract urothelial carcinoma patients without suspicious lymph node metastasis on preoperative imaging studies? World J Urol 2017;35: 665-673
  24. Kondo T, Hara I, Takagi T et al. Template-based lymphadenectomy in urothelial carcinoma of the renal pelvis: A prospective study. Int J Urol 2014;21: 453-459
  25. Matin SF, Sfakianos JP, Espiritu PN et al. Patterns of lymphatic metastases in upper tract urothelial carcinoma and proposed dissection templates. J Urol 2015;194: 1567-74
  26. Matin SF, Margulis V, Kamat A et al. Incidence of downstaging and complete remission after neoadjuvant chemotherapy for high-risk upper tract transitional cell carcinoma. Cancer 2010;116: 3127-34
  27. Porten S, Siefker-Radtke AO, Xiao L et al. Neoadjuvant chemotherapy improves survival of patientes with upper tract urothelial carcinoma. Cancer 2014;120: 1794-9
  28. Lane BR, Smith AK, Larson BT et al. Chronic kidney disease after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma and implications for the administration of perioperative chemotherapy. Cancer 2010;116: 2967-73
  29. Kitamura H, Igarashi M, Tanaka T et al. A role for preoperative systemic chemotherapy in node-positive upper tract urothelial carcinoma treated with radical nephroureterectomy. Jpn J Clin Oncol 2012;42: 1192-96
  30. Birtle A. Results of POUT - a phase III randomised trial of peri-operative chemotherapy versus surveillance in upper tract urothelial cancer (UTUC) EAU18 Köpenhamn Abstrakt 1017
  31. Villa L, Cloutier J, Letendre J et al. Early repeated ureteroscopy within 6-8 weeks after a primary endoscopic treatment in patients with upper tract urothelial cell carcinoma: preliminary findings. World J Urol 2016;34: 1201-6
  32. Malm C, Grahn A, Jaremko G et al. Diagnostic accuracy of upper tract urothelial carcinoma: how samples are collected matters. Scand J Urol 2017;51: 137-145
  33. Cutress ML, Stewart GD, Wells-Cole S et al. Long-term endoscopic management of upper tract urothelial carcinoma: 20-yearsingle-centre experience. BJU Int 2012;110: 1608-17
  34. Audenet F, Traxer O, Bensalah K, Rouprêt M. Upper urinary tract instillations in the treatment of urothelial carcinomas: a review of technical constraints and outcomes. World J Urol 2013;31: 45-52

9.3 Uretracancer

Rekommendationer

Det saknas data från prospektiva randomiserade studier, varför otillräckligt vetenskapligt underlag (⊕) för samtliga behandlingsrekommendationer föreligger (11).

9.3.1 Bakgrund

Uretracancer är en mycket ovanlig cancer. Den utgörs huvudsakligen av urotelial cancer, skivepitelcancer (oftast i distala uretra) och adenokarcinom. Den är tre gånger vanligare hos män än hos kvinnor och upptäcks ofta sent. Cancern sprider sig företrädesvis lokalt och kan ge upphov till fistlar.

Benigna tumörer såsom kondylom maligniserar sällan, men det finns en koppling mellan uretracancer och HPV-infektion.

Samtliga fall med uretracancer registreras i Nationella registret för urinblåsecancer.

9.3.2 Män TaG1

Solitär och multipel tumör grad 1 (och enstaka fall av grad 2-tumörer utan misstanke om infiltration) behandlas på följande sätt oberoende av lokalisation:

  • Konservativ behandling (transuretral koagulation eller laserevaporisering (Nd:YAG) (1, 2). Eventuellt intrauretral cytostatikabehandling (se bilaga 10).

9.3.2.1 Alla T-stadier

Grad 2–3, skivepitelcancer och odifferentierad cancer behandlas beroende på lokalisation enligt nedan:

  • Prostatiska, membranösa och bulbära uretra: Cystoprostaturetrektomi, eventuellt kombinerad med total penektomi och iliakal lymfadenektomi.
  • Penila uretra: Penisamputation med fri resektionsmarginal (fryssnitt) vid distala tumörer. Om man inte kan få användbar penisstump, rekommenderas total penektomi och perineal uretrostomi (3). Utrymning av inguinala lymfkörtlar vid palpabel körtel eller lågt differentierad cancer. Distal skivepitelcancer i fossa naviculare handläggs som peniscancer enligt riktlinjer i det nationella vårdprogrammet för peniscancer (4).

9.3.3 Kvinnor TaG1

Solitär och multipel tumör grad 1 (och enstaka fall av grad 2-tumörer utan misstanke om infiltration) behandlas på följande sätt oberoende av lokalisation:

  • Konservativ behandling (transuretral resektion, koagulation eller laserevaporisering).

9.3.3.1 Alla T-stadier

Grad 2–3, skivepitelcancer, klarcelligt adenokarcinom och odifferentierad tumör behandlas beroende på lokalisation enligt nedan:

  • Proximala 2/3 av uretra: Cystouretrektomi medtagande angränsande delar av vagina, samt iliakal lymfadenektomi.

Urotelial tumör grad 2 eller skivepitelcancer i distala delen av uretra:

  • Total uretrektomi och Mitrofanoff-utlopp (5). Utrymning av inguinala lymfkörtlar vid palpabel körtel eller lågt differentierad cancer.

9.3.4 Övrig behandling

Vid alla fall med tveksam radikalitet eller lymfkörtelmetastasering bör cisplatinbaserad systemisk cytostatikabehandling beroende på tumörtyp (6) och strålterapi övervägas. Behandlingen är individuell och beroende av patients samsjuklighet och önskemål. I avancerade fall (N+, M+) kan strålning i kombination med cytostatika vara bäst (7-9). Diskussion av åtminstone samtliga fall med distal uretracancer rekommenderas vid den nationella peniscancerkonferensen, t.ex. för att överväga invasiv lymfkörtelstaging inguinalt med sentinel-node-teknik för utvalda fall (10). Men även i övriga fall av uretracancer kan synpunkter på utredning, handläggning och behandling inhämtas här.

Referenser

  1. Konnak JW. Conservative management of low grade neoplasms of the male urethra: a preliminary report. J Urol 1980;123: 175-7
  2. Dalbangi G, Zhang ZF, LacombeL, Herr HW. Male urethral carcinoma: analysis of treatment outcome. Urology 1999;53: 1126-32
  3. Zeidman EJ, Desmond P, Thompson IM. Surgical treatment of carcinoma of the male urethra. Urol Clin North Am 1992;19: 359-72
  4. https://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/peniscancer/vardprogram/nvp-peniscancer-2016-04-05.pdf
  5. Dimarco DS, Dimarco CS, Zinke H et al. Surgical treatment for local control of female urethral carcinoma. Urol Oncol 2004;22: 404-9
  6. Dayyani F, Pettaway CA, Kamat AM et al. Retrospective analysis of survival outcomes and the role of cisplatin-based chemotherapy in patients with urethral carcinomas referred to medical oncologists. Urol Oncol 2013;31: 1171-7
  7. Cohen MS, Triaca V, Bilmeyer B et al. Coordinated chemoradiation therapy with genital preservation for the treatment of primary invasive carcinoma of the male urethra. J Urol 2008;179: 536-41
  8. Eng TY, Naguib M, Galang T, Fuller CD. Retrospective study of the treatment of urethral cancer. Am J Clin Oncol 2003;26: 558-62
  9. Dayyani F, Hoffman K., Eifel P, Guo C, Vikram R, Pagliaro L et al. Management of advanced primary urethral carcinomas. BJU Int 2014;114: 25–31
  10. Torbrand C, Håkansson U, Ehrnström R et al. Diagnosing Distal Urethral Carcinomas in Men Might Be Only the Tip of the Iceberg. Clin Genitourin Cancer 2017;15: e1131-e1135
  11. Gakis G, Witjes JA, Compérat E et al. European Association of Urology. EAU guidelines on primary urethral carcinoma. Eur Urol 2013;64: 823-30