MENY

Gällande vårdprogram urinblåsa och övre urinvägar

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-10

6. Symtom, kliniska fynd, diagnostik

Rekommendationer

Den primära utredningen bör inledas med CT-urografi följt av cystoskopi (⊕).

Resektat vid TURB bör inkludera muskel i preparatet (⊕⊕).

Bimanuell palpation bör utföras före och efter resektion vid TURB (⊕⊕).

Vid misstanke om G3-tumör bör biopsier tas från normal slemhinna i blåsan och från prostatiska uretra (⊕⊕).

Utvalda patienter bör erbjudas PDD i samband med TURB (⊕⊕⊕) för att förbättra detektion av Tis och minska återfallsfrekvensen.

Det vetenskapliga underlaget för användande av NBI vid diagnostik och i samband med TURB är hittills begränsat (⊕⊕).

FDG-PET-CT kan vara av värde för patienter med muskelinvasiv blåscancer där kurativ behandling planeras eftersom undersökningen ökar detektionen av metastatisk sjukdom (⊕⊕). Metoden kan vara av särskilt värde vid högriskcancer (T3-tumörer, kärlinväxt eller ogynnsam histologi).

6.1 Vanliga symtom

Makroskopisk hematuri är det vanligaste symtomet vid cancer i urinvägarna. Av dem över 40 års ålder som diagnosticeras med blåscancer har 64 procent makrohematuri som initialt symtom (1). Vid blåsengagemang är även irritativa symtom såsom trängningar, dysuri och smärta vanliga, med eller utan samtidig makrohematuri. En irritativ komponent är vanlig vid cancer in situ. Vid engagemang av övre urinvägarna förekommer också symtom på avflödeshinder, ibland med flanksmärta. Tumörer i både övre och nedre urinvägarna medför en ökad risk för urinvägsinfektion, och har delvis en likartad symtomatologi, vilket bör beaktas vid återkommande infektioner.

6.2 CT-urografi och cystoskopi

Den primära utredningen bör inledas med CT-urografi. CT-urografi ger en bra bedömning av njurparenkym, njurbäcken och uretärer, av avflödesförhållanden och av urinblåsan (2). CT-urografin bör utföras med ett protokoll i minst tre faser innefattande icke-kontrastförstärkt fas, artärfas och utsöndringsfas, se bilaga 17. En studie (3) visade att man vid klart fynd av blåscancer vid CT-urografi minskade andelen individer med makrohematuri som behöver göra cystoskopi i lokalbedövning med 17 procent, då dessa patienter kunde sättas upp direkt för transuretral resektion av den på röntgen påvisade blåstumören.

CT-urografin följs av cystoskopi, som i dag vanligen utförs med flexibelt instrument. Enheter som utför cystoskopi bör ha lokala instruktioner om förberedelse och utförande av cystoskopi. Bedövningsgel bör appliceras långsamt för att minska obehag för patienten. Patienten bör vara välinformerad om undersökningens syfte och hur undersökningen utförs, samt om utrustningen tillåter erbjudas att följa undersökningen via bildskärm. Efter undersökningen ges information om att urinträngningar, täta trängningar, sveda och eventuellt blod i urinen kan förekomma i upp till en vecka utan att urinvägsinfektion föreligger.

6.3 Kompletterande diagnostik

Vid oklara fynd ger cytologi på urin eller blåssköljvätska ytterligare information. Cytologi har en hög sensitivitet för G3-tumörer, men lägre för G1–2 och kan därför vara av värde för att prediktera G3-tumörer före transuretral resektion (TURB).

Tumördiagnostiken i övre urinvägarna kan skärpas med selektiv cytologi från ena och/eller bägge sidornas uretärer samt med nefroureteroskopi under anestesi, med eller utan biopsi. Även retrograd röntgen och MR-urografi kan vara av värde. Oklara fynd där en tumör inte kan uteslutas bör utredas vidare med biopsi i narkos eller regional anestesi.

Det finns ett flertal urinmarkörer för diagnostik av urinvägstumörer. För närvarande rekommenderas dock inte dessa för diagnostik eller uppföljning av urinvägstumörer, då de i dag inte kan ersätta cystoskopi eller cytologi (4).

6.4 Stadieindelning 

6.4.1 TURB

Stadieindelning och gradering av iakttagna blåstumörer sker genom TURB i anestesi, där det är viktigt att representativ detrusormuskel finns med i preparatet för att man korrekt ska kunna bedöma tumörens infiltrationsdjup. Vid suspekt infiltrativ tumör ska patienten palperas bimanuellt före och efter resektionen (se bilaga 3).

Biopsi från normal slemhinna, s.k. mapping, utfördes tidigare vid negativ cystoskopi med positiv urincytologi samt vid icke-papillära ej uppenbart muskelinvasiva tumörer (G3-tumörer). I dag rekommenderas i stället fluorescensdiagnostik med biopsier av fluorescerande slemhinna vid sådan kartläggning av urinblåsan tillsammans med resektionsbiopsier från prostatiska uretra.

Resektionsbiopsier från prostatiska uretra tas vid suspekt carcinoma in situ, vid positiv urincytologi med negativ cystoskopi enligt ovan, vid tumörväxt i blåshalsen och vid patologiska fynd i prostatiska uretra. Biopsier från prostatiska uretra respektive blåshals hos kvinnor är också av värde för att bedöma lokal tumörutbredning och senare risk för återfall i uretra inför radikal cystektomi, speciellt då neoadjuvant kemoterapi planeras eftersom värdet av fryssnittsdiagnostik på uretra efter sådan förbehandling inte är klarlagt.

6.4.2 CT och MR

För att stadieindela infiltrativt växande tumörer avseende lokalt tumörstadium, lymfkörtelspridning och fjärrmetastaser kan man med fördel använda CT-urografi utförd i den initiala utredningen före TURB för patienter som debuterat med makrohematuri, kompletterat med CT av torax, eftersom lokal stadieindelning påverkas av ödem i blåsväggen i flera veckor efter genomförd TURB. Även med ny MR-teknik finns svårigheter med att göra en korrekt stadieindelning. I en nyligen utförd studie i Södra sjukvårdsregionen överskattades tumörstadium jämfört med tumörstadium i cystektomipreparatet hos varannan patient (5), medan underskattning av tumörstadium och förekomst av lymfkörtelmetastaser (6) också är vanligt med samtliga radiologiska metoder.

6.5 Särskilda tekniker

6.5.1 Fluorescens-diagnostik och Narrow Band Imaging

Fluorescensdiagnostik kan förbättra den endoskopiska diagnostiken och vara vägledande för biopsering av slemhinna som ter sig normal i vitt ljus (7). Undersökningen kan utföras i lokalbedövning med flexibelt instrument.

Fotodynamisk diagnostik innebär att man använder ultraviolett ljus efter instillation av 5-ALA eller hexaminolevulinat (HAL = Hexvix) i urinblåsan. PDD är mer sensitivt när det gäller diagnostiken av blåscancer vid cystoskopi och transuretral resektion (TUR) jämfört med konventionell teknik. Studier rapporterar en ökad detektion av framför allt carcinoma in situ (7) och färre canceråterfall efter TUR (8). Hexaminolevulinat (Hexvix) har bättre dokumentation än 5-ALA, men bägge preparaten har bristande specificitet då de även tas upp i inflammatoriska lesioner (både akuta och kroniska) samt för att tekniken även ger en fluorescens vid tangentiellt ljus. Detta leder till överdiagnostik och lägre specificitet jämfört med konventionell cystoskopi (7). Observera speciellt risken för överdiagnostik efter tidigare BCG-behandling (första tre månaderna (9), nyligen genomgången TUR och pågående kateterbehandling.

PDD vid TUR rekommenderas vid

  • alla fall med en positiv urincytologi utan synlig tumör vid ordinär cystoskopi
  • multipla blåstumörer

 och kan även användas vid

  • nydiagnosticerade blåstumörer som inte bedömts som uppenbara cystektomifall.

Teknik

  • Hexvix 85 mg blandas med medföljande 50 ml vätska, till koncentrationen 8 mmol/l, enligt instruktion i FASS.
  • 50 ml av Hexvix-lösningen(8mmol/l) instilleras i blåsan genom en kateter. Patienten ska hålla kvar vätskan i ungefär 60 minuter. Efter tömning av blåsan ska cystoskopin med blått ljus påbörjas inom ungefär 1–2 timmar. Hexvix är atoxiskt, men risk för hypersensibilisering kan finnas (10).

Tilläggskod vid flourescensassisterad TUR är ZXM40, och TKC25 för intravesikal instillation av läkemedel (Hexvix).

Narrow Band Imaging (NBI) i samband med cystoskopi förstärker kontrasten mellan normal och hypervaskulariserad vävnad genom att ljuset filtreras i två våglängder (415 och 540 nm) vilka absorberas av hemoglobin, och underlättar därmed upptäckten av tumör i urinblåsan. Fördelarna med NBI är att metoden är lätt att använda och inte kräver någon föregående instillation i blåsan som vid fotodynamisk diagnostik (PDD), och att metoden finns inbyggd i cystoskopiutrustningen. Precis som vid PDD ger tekniken en bristande specificitet vid inflammatoriska lesioner i blåsan.

Det finns visst vetenskapligt stöd för att NBI förbättrar detektionen av icke-muskelinvasiv cancer (11,12), inkluderande carcinoma in situ. Förbättrad recidivfrihet efter TURB med användande av NBI finns rapporterat efter tre och tolv månader vid lågrisktumörer (13) (se också bilaga 15).

6.5.2 PET-CT

FDG-PET-CT ökar detektionen av metastatisk sjukdom vid muskelinvasiv blåscancer hos patienter där kurativ behandling planeras (14). I multivariat analys är också med FDG-PET-CT påvisad extravesikal tumörmanifestation en oberoende riskfaktor för blåscancerdöd (15). Ändrad handläggning till följd av preoperativt utförd FDG-PET-CT-undersökning förelåg hos mer än var fjärde patient i en prospektiv svensk studie, som omfattade patienter med muskelinvasiv blåscancer av högrisktyp definierad som kliniskt tumörstadium T2 med hydronefros och/eller högriskhistologi eller kliniskt tumörstadium T3 eller högre (16). Specificiteten för FDG-PET-CT för detektion av metastatisk sjukdom är hög (0,89) i de studier som finns publicerade (17,18), vilket överensstämmer med den svenska studien (16). Vidare finns visst stöd för att specificiteten för lymfkörtelmetastaser ökar med ökande SUV-värden i lymfkörtel som är detekterade i samband med FDG-PET-CT-undersökningen (19). En pågående randomiserad kanadensisk multicenterstudie undersöker värdet av preoperativ FDG-PET-CT före radikal cystektomi (NCT02462239).

I dagsläget varierar användandet av PET-CT över landet, sannolikt pga. varierande tillgång till undersökningsmodaliteten.

Det finns också data som talar för att FDG-PET-CT kan vara av värde för att prediktera respons på induktionskemoterapi vid lymfkörtelspridd sjukdom (20-22); även före start av sådan behandling kan FDG-PET-CT alltså vara indicerat.

För patienter där jodkontrast är kontraindicerat pga. t.ex. nedsatt njurfunktion eller allergi, kan FDG-PET-CT utan jodkontrast sannolikt också vara av tilläggsvärde jämfört med metastasscreening enbart med CT utan kontrast.

Referenser

  1. Schmidt-Hansen M, Berendse S, Hamilton W. The association between symptoms and bladder or renal tract cancer in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract 2015;65: e769-75
  2. Helenius M, Brekkan E, Dahlman P et al. Bladder cancer detection in patients with gross hematuria: Computed tomography urography with enhancement-triggered scan versus flexible cystoscopy. Scand J Urol 2015;20: 1-5
  3. Blick CG, Nazir SA, Mallett S et al. Evaluation of diagnostic strategies for bladder cancer using computed tomography (CT) urography, flexible cystoscopy and voided urine cytology: results for 778 patients from a hospital haematuria clinic. BJU Int 2012;110: 84-94
  4. Schmitz-Dräger BJ, Droller M, Lokeshwar VB et al. Molecular Markers for Bladder Cancer Screening, Early Diagnosis, and Surveillance: The WHO/ICUD Consensus.Urol Int 2015;94: 1-24
  5. Liedberg, F, P-O Bendahl, Davidsson T et al. Preoperative staging of locally advanced bladder cancer before radical cystectomy using 3-T MRI with a standardized protocol. Scand J Urol Nephrol 2012;47: 108-12
  6. Moschini M, Morlacco A, Briganti A et al. Clinical lymphadenopathy in urothelial cancer: A transatlantic collaboration on performance of cross-sectional imaging and oncologic outcomes in patients treated with radical cystectomy without neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol Focus 2018;4: 245-251
  7. Mowatt G, N'Dow J, Vale L et al. Aberdeen Technology Assessment Review (TAR) Group. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care 2011;27: 3-10
  8. Chou R, Selph S, Buckley DI et al. Comparative Effectivene, ss of Fluorescent Versus White Light Cystoscopy for Initial Diagnosis or Surveillance of Bladder Cancer on Clinical Outcomes: Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol 2017;197: 548-558
  9. Draga RO, Grimbergen MC, Kok ET et al. Photodynamic diagnosis (5-aminolevulinic acid) of transitional cell carcinoma after bacillus Calmette-Guérin immunotherapy and mitomycin C intravesical therapy. Eur Urol 2010;57: 655-60
  10. Colapaoli L, Thorsen J, Nopp A, Guttormsen AB. A case of anaphylactic shock possibly caused by intravesical Hexvix. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50: 1165-7
  11. Cauberg EC, Mamoulakis C, de la Rosette J et al. Narrow band imaging-assisted transurethral resection for non-muscle invasive bladder cancer significantly reduces residual tumour rate. Worl J Urol 2011;29: 503-09
  12. Zheng C, Lv Y, Zhong Q et al. Narrow band imaging diagnosis of bladder cancer: systematic review and meta-analysis. BJU Int 2012;110: E680-7
  13. Naito S, Algaba F, Babjuk Mb et al. CROES Narrow Band Imaging Global Study Group. The Clinical Research Office of the Endourological Society (CROES) Multicentre Randomised Trial of Narrow Band Imaging-Assisted Transurethral Resection of Bladder Tumour (TURBT) Versus Conventional White Light Imaging-Assisted TURBT in Primary Non-Muscle-invasive Bladder Cancer Patients: Trial Protocol and 1-year Results. Eur Urol 2016;70: 506-15
  14. Mertens LS, Fioole-Bruining A, Vegt E et al. Impact of (18) F-fluorodeoxyglucose (FDG)-positron-emission tomography/computed tomography (PET/CT) on management of patients with carcinoma invading bladder muscle. BJU Int 2013;112: 729-34
  15. Mertens LS, Mir MC, Scott AM et al.18F-fluorodeoxyglucose–Positron Emission Tomography/Computed Tomography Aids Staging and Predicts Mortality in Patients With Muscle-invasive Bladder Cancer.Urology 2014;83: 393-399
  16. Kollberg P, Almquist H, Bläckberg M et al. FDG-PET-CT improves staging in patients with high-risk muscle-invasive bladder cancer scheduled for radical cystectomy. Scand J Urol 2015;49: 296-301
  17. Apolo AB, Riches J, Schöder H et al. Clinical value of fluorine-18 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography in bladder cancer. J Clin Oncol 2010;28: 3973-8
  18. Lu YY, Chen JH, Liang JA et al. Clinical value of FDG PET or PET/CT in urinary bladder cancer: a systemic review and meta-analysis. Eur J Radiol 2012;81: 2411-2416
  19. Vind-Kezunovic S, Bouchelouche K, Ipsen P et al. Detection of Lymph Node Metastasis in Patients with Bladder Cancer using Maximum Standardised Uptake Value and (18)F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography: Results from a High-volume Centre Including Long-term Follow-up. Eur Urol Focus. 2017 Jun 23. pii: S2405-4569(17)30156-6. doi: 10.1016/j.euf.2017.06.005. [Epub ahead of print]
  20. Mertens LS, Fioole-Bruining A, van Rhijn BWG et al. FDG-Positron Emission Tomography/Computerized Tomography for Monitoring the Response of Pelvic Lymph Node Metastasis to Neoadjuvant Chemotherapy for Bladder Cancer. J Urology 2013;189: 1687-1691
  21. Kollberg P, Almquist H, Bläckberg M et al. [(18)F]Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography response evaluation can predict histological response at surgery after induction chemotherapy for oligometastatic bladder cancer. Scand J Urol 2017;51: 308-313
  22. van de Putte EEF, Vegt E, Mertens LS et al. FDG-PET/CT for response evaluation of invasive bladder cancer following neoadjuvant chemotherapy. Int Urol Nephrol 2017 49: 1585-1591