MENY

Gällande vårdprogram urinblåsa och övre urinvägar

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-10

11. Behandling vid metastatisk sjukdom

Rekommendationer

Som första linjens behandling rekommenderas cisplatinbaserad kombinationscytostatikabehandling med endera GC, MVAC eller GCP (⊕⊕⊕⊕). GC bör användas framför MVAC och GCP på grund av mildare biverkningsprofil. 

För patienter som är ”unfit” för cisplatinbaserad kombinationscytostatikabehandling i första linjen och har högt PD-L1 uttryck rekommenderas behandling med immunterapi med pembrolizumab eller atezolizumab (⊕⊕⊕) alternativt kemoterapi med gemcitabin-karboplatin (⊕⊕⊕), singelbehandling med gemcitabin (⊕⊕) eller en fördelning av dosen cisplatin på två dagar för patienter med GFR mellan 50 och 59 ml/min (⊕). Patienter som saknar högt PD-L1 uttryck och är unfit för cisplatinbaserad kombinationsbehandling skall erbjudas något av cytostatika-alternativen ovan och inte primär immunterapi (⊕⊕).

Således ska PD-L1-uttryck testas för patienter som är ”unfit” för cisplatinbaserad kombinationscytostatikabehandling i första linjen men som kan vara aktuella för immunterapi. 

Som andra linjens behandling och vid progress efter cisplatinbaserad kombinationskemoterapi rekommenderas immunterapi med pembrolizumab eller atezolizumab (⊕⊕⊕) alternativt nivolumab (⊕⊕) eller kemoterapi med vinflunin (⊕⊕⊕).

Patienter med skelettmetastaserad urotelial cancer bör behandlas med zoledronsyra eller denosumab för att förebygga skelettrelaterade komplikationer (SRE) (⊕⊕⊕).

Palliativ strålbehandling i smärtlindrande syfte bör utnyttjas generöst.

 

Inledning

Innan introduktionen av nya systemiska cytostatikabehandlingsregimer var medianöverlevnaden vid metastaserad blåscancer begränsad till cirka 4–6 månader (1), men den har förbättrats till cirka 16 månader med modern terapi (2). Det finns ett antal cytostatika som är verksamma vid metastaserad urotelialcancer, både som singeldrog och i kombinationer. Immunterapi genom s.k. checkpoint inhibition med hjälp av monoklonala antikroppar representerar en helt ny systemisk behandlingsmöjlighet för patienter med lokalt avancerad och metastaserad sjukdom. Även bisfosfonater, RANK-L-hämmare och strålbehandling är viktiga behandlingsmodaliteter vid metastaserad blåscancer. 

Prognostiskt negativa faktorer för respons och överlevnad vid första linjens cytostatikabehandling är Karnofsky index < 80 procent och förekomst av viscerala metastaser (3). Vid andra linjens behandling är lågt blodvärde (Hb < 100 g/l), ECOG/WHO PS > 1, levermetastasering och tid från föregående kemoterapi, prognostiskt ogynnsamma faktorer (4,5). 

11.1 Systemisk cytostatikabehandling

För behandlingsnaiva patienter används i första linjen cisplatininnehållande kombinationscytostatikabehandling. Förutsättningarna för detta är att patienten är vid gott allmäntillstånd (PS 0–1 enligt WHO), har en bibehållen njurfunktion (GFR > 50–60 ml/min) och inga i övrigt komplicerande sjukdomstillstånd. I randomiserade studier har MVAC (metotrexat/vinblastin/doxorubicin/cisplatin) varit mer effektivt jämfört med t.ex. endast cisplatin, cisplatin/metotrexat, metotrexat/vinblastin, cisplatin/ifosfamid/doxorubicin och cisplatin/metotrexat/vinblastin (6-11). Kombinationen gemcitabin/cisplatin (GC) har jämförts med MVAC var fjärde vecka i en randomiserad fas III-studie med jämförbara resultat avseende response rate (RR) (49 respektive 46 procent) och total överlevnad (OS) (13,8 månader respektive 14,8 månader), men med mindre toxicitet (12). Vidare har trippelbehandling med gemcitabin/cisplatin/paklitaxel (GCP) jämförts med enbart gemcitabin/cisplatin. Man fann en signifikant förbättrad RR men ingen signifikant förbättrad OS i intention-to-treat-populationen jämfört med gemcitabin/cisplatin. Incidensen av neutropeni och neutropen feber var vidare högre för trippelbehandlingen (27).

Flera studier har visat att karboplatin i olika kombinationer också är effektivt vid metastaserad sjukdom med total överlevnad på 8–10 månader, men ingen studie har kunnat visa att dessa är bättre än regimer innehållande cisplatin (13-26). 

De vanligaste biverkningarna vid platinuminnehållande kombinationscytostatikabehandling är benmärgspåverkan, håravfall och varierande grad av illamående och kräkningar. Slemhinnebesvär (mukosit) och trötthet är också vanligt förekommande, och vid framför allt cisplatininnehållande regimer föreligger även risk för nedsättning av njurfunktion och hörsel. Kombinationen gemcitabin/cisplatin är på de flesta onkologkliniker i Sverige förstahandsval vid första linjens cytostatikabehandling till välmående patienter pga. dess gynnsammare biverkningsprofil jämfört med MVAC och GCP.

Patienter som bedöms vara ”unfit” för cisplatinbaserad cytostatikabehandling har en eller flera av följande karakteristiska: PS ≥ 2, nedsatt njurfunktion (GFR < 50–60 ml/min), hörselnedsättning, perifer neuropati och hjärtsvikt (NYHA klass III–IV). Resultatet av en randomiserad fas III-studie visade att kombinationen gemcitabin/karboplatin är att föredra för patienter där man bedömer att cisplatin inte är lämpligt (19). Singelbehandling med gemcitabin har i fas II-studier uppvisat RR mellan 23 och 28 procent och är också ett alternativ för patienter med dåligt allmäntillstånd (28-30). För patienter med lätt till måttligt nedsatt GFR kan man överväga alternativet att ge cisplatindosen uppdelad på två dagar (31).

Vinflunin är det enda cytotoxiska läkemedel som är registrerat för andra linjens behandling i Europa i dag. Den registreringsgrundande fas III-studien där man randomiserat jämförde vinflunin och bästa möjliga omvårdnad med enbart bästa möjliga omvårdnad visade en överlevnadsvinst på drygt 2 månader till fördel för vinflunin (32). Det finns i dag inget cytotoxiskt läkemedel som är evidensbaserat eller registrerat specifikt för tredje linjens behandling. Här förordas om möjligt kliniska studieläkemedel och det finns ett pågående nordiskt samarbete för kliniska prövningar (Nordic Urothelial Cancer Oncology Group (NUCOG)).

11.2 Systemisk immunterapi

Under de senaste åren har det skett ett genombrott vad gäller utveckling av nya systemiska immunterapier för patienter med lokalt avancerad och metastaseradurotelial cancer. Det finns flera immunologiska s.k.checkpoints,t.ex. cytotoxiskt T-lymfocytiskt associerat protein 4 (CTLA-4) och PD1-PD-L1/PD-L2 som negativt reglerar T-cellernas aktivitet. PD-1 (Programmerad celldöd-1) är en receptor som uttrycks på Tceller. När någon av dess ligander PD-L1 eller PD-L2, som kan återfinnas på cancercellerna, och/eller tumörinfiltrerande immunceller binder till receptorn, nedregleras T-cellssvaret mot cancercellerna. De nya terapierna omfattar monoklonala antikroppar (MAbs) som blockerar PD1-PDL1/PDL2-interaktionen genom att endera binda till receptorn (anti-PD1-antikroppar) eller liganden PDL1 (anti-PDL1-antikroppar) och därigenom hämmas den blockerande signalen och immunsystemet re-aktiveras mot cancern.  

Sammantaget finns fem FDA-godkända MAbs för urotelcellscancer (atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab och durvalumab) varav tre är godkända av EMA och NT-rådet (atezolizumab, pembrolizumab och nivolumab). Det finns inga jämförande studier mellan de olika godkända immunterapierna vid blåscancer. Behandlingarna är godkända oavsett nivå av uttryck av PD1/PD-L1 vid progress på platinum-innehållande kemoterapi. För patienter som är tidigare obehandlade med systemisk terapi men ”unfit” för cisplatin (enligt definition ovan) har EMA baserat på 2 pågående studier (Keynote-361 och IMvigor 130) infört en restriktion för pembrolizumab respektive atezolizumab till att enbart omfatta patienter med hög PD-L1 expression (33). Grad av PD-L1 expression måste mätas med för terapeutisk MAbs avsedd metod och diagnostiska plattform (34,35).

Rekommendationerna i detta kapitel är i linje med NT-rådets rekommendationer.

11.2.1 PD-1- och PD-L1-inhiberande MAbs godkända av NT-rådet

11.2.1.1 Pembrolizumab 

Pembrolizumab är en humaniserad MAb som binder till PD1-receptorn och därigenom blockerar liganderna PD-L1/PD-L2 från receptorinteraktion. Pembrolizumab är godkänt för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom vid progress efter platinumbaserad kombinationskemoterapi, vilket baseras på den positiva randomiserade fas III-studien Keynote 045. I Keynote 045 randomiserades patienter mellan pembrolizumab och standardkemoterapi (vinflunin, docetaxel eller paklitaxel) efter progress på första linjens platinumbaserad kombinationskemoterapi. I resultaten redovisades en signifikant högre RR och CR för pembrolizumab (21 respektive 7 procent) jämfört med kemoterapi (11 respektive 3 procent) samt en signifikant ökad medianöverlevnad för pembrolizumab jämfört med kemoterapi (10 respektive 7 månader, HR 0,73; p=0,004). Långvariga tumörsvar noterades hos patienter som behandlats med pembrolizumab och mediantid för tumörsvar var inte uppnådd vid data-cutoff (36).  

Pembrolizumab är förutom vid progress efter platinumbaserad kombinationskemoterapi också godkänt i första linjen för patienter som är unfit för cisplatinbaserad kombinationskemoterapi. I registeringsgrundandeKeynote 052-studien redovisades en RR på 24  procent (varav 19 procent partiella responser och 5 procent CR) och sjukdomskontroll hos 47 procent av patienterna. Långvariga tumörsvar noterades hos patienter som utvecklat respons, och vid tidpunkt för data-cutoff var mediantiden för tumörsvar inte uppnådd (37). På grund av pågående studie Keynote-361 har EMA reserverat godkännande för patienter som är unfit för cisplatin till att enbart omfatta patienter med högt PD-L1 uttryck analyserat med för pembrolizumab avsedd metod och plattform (34-37).  

11.2.1.2 Nivolumab 

Nivolumab är en helt human MAb som binder PD1-receptorn och därigenom blockerar liganderna PD-L1/PD-L2 från receptorinteraktion. Nivolumab är godkänd för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom med progress efter platinumbaserad kombinationskemoterapi. I registreringsgrundande CheckMate 275-studien som var en enkelarmad fas II-studie inkluderades patienter med progress efter platinumbaserad kombinationskemoterapi och patienter med progress inom 12 månader efter avslutad platinumbaseradneoadjuvant eller adjuvant kombinationskemoterapi. Men fann en RR på 20  procent (CR 2 procent och partiella responser 17  procent) och en medianöverlevnad på 9  månader. Vidare noterades långvariga tumörsvar hos patienter som utvecklat respons, och vid tidpunkt för data-cutoff var mediantiden för tumörsvar inte uppnådd (40).  

11.2.1.3 Atezolizumab 

Atezolizumab är en humaniserad MAb som blockerar PD-L1 och är godkänd av både FDA och EMA för behandling av för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom i första linjen som är unfit för cisplatinbaserad kombinationskemoterapi eller har progredieratförsta linjens platinumbaserad kombinationskemoterapi. I IMvigor 210-studien sågs en objektiv svarsfrekvens (response-rate RR) på 23  procent, kompletta remissioner (CR) på 9  procent och totalöverlevnad på 16 månader för unfit-populationen som behandlades i första linjen (38). På grund av pågående studie IMvigor 130 har EMA reserverat godkännande för patienter som är unfit för cisplatin till att enbart omfatta patienter med högt PD-L1 uttryck, analyserat med för atezolizumab avsedd metod och plattform (34,35).

För patienter som behandlades vid progress efter föregående platinumbaserad kombinationskemoterapi redovisades en RR på 15  procent och långvariga responser. Efter en medianuppföljningstid på 12 månader befanns 84 procent av patienterna med respons ha kvarstående tumörsvar (39). I den uppföljande IMvigor 211-studien, som var en randomiserad öppen fas III-studie på patienter med progress efter tidigare platinuminnehållande primär kombinationskemoterapi, jämfördes atezolizumab mot prövares val av standardkemoterapi (vinflunin, docetaxel eller paklitaxel). Primäranalysen av IMvigor 211 utföll negativt med avseende på primärt utfallsmått att påvisa signifikant överlevnadsfördel för atezolizumab kontra kemoterapi i gruppen med högt uttryck av PD-L1 (IHC 2/3). Vid explorativ analys (pga. studiens statistiska design) av hela studiepopulationen, dvs. oavsett PD-L1-expression, sågs medianöverlevnadsdata för atezolizumabsom var jämförbara med tidigare fas II-studie och långvariga responser för patienter som utvecklat tumörsvar (40). 

11.2.2 Systemisk immunterapi för patienter med Lynchs syndrom

Patienter med Lynchs syndrom (se avsnitt 5.1) har tumörer med defekt mismatch-reparation (s.k. MMR), vilket innebär frekvent förekomst av mutationer (hög mutationsbörda). För patienter med Lynchs syndrom och sjukdomsprogress på tidigare standardbehandling samt utan andra behandlingsalternativ har FDA godkänt behandling med pembrolizumab. Godkännandet baseras på 149 behandlade patienter i totalt fem separata studier vid 15 olika diagnoser och följer rekommendationen för pembrolizumab vid urotelial cancer, var god se ovan. Av dessa behandlade patienter uppvisade 40procent CR eller partiell remission, och hos 78  procent av dessa patienter varade tumörkrympningen i 6 månader eller längre (42). Godkännandet är unikt såtillvida att det spänner över många olika diagnosgrupper av solida tumörer och baseras enbart på underliggande genetiska förändringar i patienternas tumörer. För nivolumab har likartade resultat nyligen redovisats för patienter med defekt MMR och metastatisk kolorektalcancer, och även denna MAb kan inom kort vara aktuell för patienter med Lynchs syndrom (43). 

11.2.3 Prediktiva biomarkörer för immunterapi med checkpoint-inhibitorer

Betydelsen av högt PD-L1-uttryck i tumör eller immunceller för behandlingsnytta är ännu ofullständigt studerad. Även patienter med lågt uttryck kan erhålla kliniskt viktiga behandlingseffekter. För patienter som är unfit för cisplatin i första linjen har emellertid EMA infört en restriktion för pembrolizumab och atezolizumab till att enbart omfatta patienter med hög PD-L1 expression. Denna indikationsförändring, som baseras på två oberoende pågående studier Keynote 361 och IMvigor 130, innebär att analys av PD-L1 expression bör genomföras för alla patienter som är unfit för cisplatin och där immunterapi övervägs som behandling. För att analys av PD-L1 expression skall bli korrekt måste rätt metodik och för den terapeutiska antikroppen avsedd plattform användas (34,35). Interferon-gamma-signalering, mutationsbörda (mutational load) och molekylär subtyp är exempel på andra föreslagna prediktiva biomarkörer för behandlingsnytta vilka studeras för närvarande.

11.2.4 Immunrelaterade biverkningar av MAb-medierad immunterapi med checkpoint-inhibitorer

Alla dagens monoklonala checkpoint-inhibitorer ger ökad risk för autoimmuna biverkningar och har således en annan biverkningsprofil än traditionella systemiska kemoterapier. De vanligaste manifestationerna inkluderar autoimmun pneumonit, kolit/diarré, rash, nefrit, hepatit och hyper- respektive hypotyroidism (36-43). Behandlingskrävande biverkningar bör så snart de uppstår hanteras enligt algoritmer och guidelines (44,45). Biverkningar av grad ≥ 3 förekommer i upp till 15–20 procent av patienterna, vilket är avsevärt lägre incidens än vid cytostatika (cirka 50 procent). Biverkningar kan även uppstå och förekomma sent efter avslutad behandling (upp till 6 månader senare).

En sammanställning och vägledning för hantering av immunrelaterade biverkningar finns tillgänglig på svenska på RCC:s hemsida. (45).

Samtliga ovan beskrivna MAbs kan också orsaka lindriga till allvarliga/livshotande infusionsreaktioner, och patienter ska behandlas under noggrann övervakning och premedicineras i enlighet med klinikens lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner (36-43).

11.3 Möjliga systemiska behandlingar i framtiden

Dagens monoklonalacheckpoint-inhibitorer studeras bl.a. i flera fas III-studier i kombination med s.k. IDO1-hämmare och anti-CTLA4-MAbs i syfte att ytterligare potentiera/aktivera immunsvaret mot cancern. Likaledes pågår ett flertal fas III-kombinationsstudier med traditionella kemoterapier, anti-angiogena substanser respektive lågmolekylära signalvägsinhibitorer för att erhålla ytterligare förbättrade behandlingseffekter. Därtill studeras ett antal targetläkemedel med profil mot FGFR- (Fibroblast Growth Factor Receptor) familjen i ett flertal globala Fas II/III studier (46).

Se aktuella kliniska prövningar som finns tillgängliga i landet för patienter med avancerad/metastaserad blåscancer

Referenser

  1. Babaian RJ, Johnson DE, Llamas L et al. Metastases from transitional cell carcinoma of urinary bladder. Urology 1980;16: 142-
  2. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23: 4602-
  3. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 1999;17: 3173-81
  4. Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R et al. Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 2010;28: 1850-5
  5. Sonpavde G, Pond G, Fougeray R et al. Time from prior chemotherapy enhances prognostic risk grouping in the second-line setting of advanced urothelial carcinoma: A retrospective analysis of pooled, prospective phase 2 trials. Eur Urol 2013,;63: 717-723
  6. Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10: 1066-
  7. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990;8: 1050-
  8. Harker WG, Meyers FJ, Freiha FS et al. Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): an effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract. A Northern California Oncology Group study. J Clin Oncol 1985;3: 1463-
  9. Hillcoat BL, Raghavan D, Matthews J et al. A randomized trial of cisplatin versus cisplatin plus methotrexate in advanced cancer of the urothelial tract. J Clin Oncol 1989;7: 706-
  10. Mead GM, Russell M, Clark P et al. A randomized trial comparing methotrexate and vinblastine (MV) with cisplatin, methotrexate and vinblastine (CMV) in advanced transitional cell carcinoma: results and a report on prognostic factors in a Medical Research Council study.MRC Advanced Bladder Cancer Working Party. Br J Cancer 1998;78: 1067-
  11. Stoter G, Splinter TA, Child JA et al. Combination chemotherapy with cisplatin and methotrexate in advanced transitional cell cancer of the bladder. J Urol 1987;137: 663-
  12. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18: 3068-
  13. Linardou H, Aravantinos G, Efstathiou E et al. Gemcitabine and carboplatin combination as first-line treatment in elderly patients and those unfit for cisplatin-based chemotherapy with advanced bladder carcinoma: Phase II study of the Hellenic Co-operative Oncology Group. Urology 2004;64: 479-
  14. Bamias A, Moulopoulos LA, Koutras A et al. The combination of gemcitabine and carboplatin as first-line treatment in patients with advanced urothelial carcinoma. A Phase II-study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Cancer 2006;106: 297-
  15. Xu N, Zhang XC, Xiong JP et al. A phase II trial of gemcitabine plus carboplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. BMC Cancer 2007;7: 98-
  16. Nogué-Aliguer M, Carles J, Arrivi A et al. Gemcitabine and carboplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract: an alternative therapy. Cancer 2003;97: 2180-
  17. Bellmunt J, de Wit R, Albanell J, Baselga J. A feasibility study of carboplatin with fixed dose of gemcitabine in "unfit" patients with advanced bladder cancer. Eur J Cancer 2001;37: 2212-
  18. Shannon C, Crombie C, Brooks A et al. Carboplatin and gemcitabine in metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium: effective treatment of patients with poor prognostic features. Ann Oncol 2001;12: 947-
  19. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial comparing gemcitabine/carboplatin (CG) and methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients with advanced urothelial cancer unfit for cisplatin-based chemotherapy: Phase III results of EORTC study 30986 J Clin Oncol. 2012;30: 191-9
  20. Hainsworth JD, Meluch AA, Litchy S et al. Paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in the treatment of patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Cancer 2005;103: 2298-
  21. Vaughn DJ, Manola J, Dreicer R, et al. Phase II study of paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced carcinoma of the urothelium and renal dysfunction (E2896): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 2002;95: 1022-
  22. Hussain M, Vaishampayan U, Du W, et al. Combination paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2001;19: 2527-
  23. Small EJ, Lew D, Redman BG, et al. Southwest Oncology Group Study of paclitaxel and carboplatin for advanced transitional-cell carcinoma: the importance of survival as a clinical trial end point. J Clin Oncol 2000;18: 2537-
  24. Redman BG, Smith DC, Flaherty L et al. Phase II trial of paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 1998;16: 1844-
  25. Friedland DM, Dakhil S, Hollen C,et al. A phase II evaluation of weekly paclitaxel plus carboplatin in advanced urothelial cancer. Cancer Invest 2004;22: 374-
  26. Zielinski CC, Schnack B, Grbovic M et al. Paclitaxel and carboplatin in patients with metastatic urothelial cancer: results of a phase II trial. Br J Cancer 1998;78: 370-
  27. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987.J Clin Oncol 2012;30: 1107-13
  28. Sternberg CN. Gemcitabine in bladder cancer. Semin Oncol 2000;27: 31-39
  29. Vogelzang NJ. Future directions for gemcitabine in the treatment of genitourinary cancer. Semin Oncol 2002;29(suppl 3): 40-45
  30. von der Maase H. Gemcitabine in transitional cell carcinoma of the urothelium. Expert Rev Anticancer Ther 2003;3: 11-19
  31. Hussain SA, Palmer DH, Lloyd B et al. A study of split-dose cisplatin-based neo-adjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer.Oncol Lett2012;3: 855-859
  32. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009;27: 4454-
  33. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladder-cancer
  34. Powles T, Smith K, Stenzl A, Bedke J. Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Urothelial Cancer.Eur Urol2017;72: 477-481
  35. Powles T, Morrison L. Biomarker challenges for immune checkpoint inhibitors in urothelial carcinoma.Nat Rev Urol2018;15: 585-587
  36. Bellmunt J, Wit R, Vaughn Y et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376: 1015-1026
  37. Balar A, Castellano D, O’Donell P et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicenter, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18: 1483-1492
  38. Balar A, Galsky M, Rosenberg J et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligibale patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicenter, phase 2 trial. Lancet 2017;389: 67-76
  39. Rosenberg J, Hoffman-Censits J, Powles T et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicenter, phase 2 trial. Lancet 2016; 387: 1909-20
  40. Powles T, Durán I, van der Heijden MS et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391: 748-757
  41. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18: 312-322
  42. Le DT, Uram H, Wang BR et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Eng J Med 2015;372: 2509-20
  43. Overman M, McDermott R, Leach J et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicenter, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18: 1182-91
  44. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C et al. ESMO Guidelines Committee.Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol2017;28: 119-142
  45. http://www.regimbiblioteket.se/dokument/IO%20biverkningshantering%20nationellt%20maj%202018%20AF.pdf
  46. Rodriguez-Vida A, Perez-Gracia JL, Bellmunt J. Immunotherapy Combinations and Sequences in Urothelial Cancer: Facts and Hopes.Clin Cancer Res2018;24: 6115-6124

11.4 Läkemedelsbehandling av skelettmetastaser

Prevalensen av skelettmetastaser har rapporterats till 3040 procent hos patienter med metastaserad blåscancer (1). Skelettmetastaserna är ofta lytiska. När sjukdomen progredierar kommer nästan hälften av patienterna med skelettmetastaser att drabbas av skelettrelaterade komplikationer (SRE)(dvs. patologisk fraktur, medullakompression, behov av ortopedisk kirurgi, skelettsmärta som kräver palliativ strålbehandling eller hyperkalcemi). Behandling med intravenösa bisfosfonater såsom zoledronsyra har visat sig minska skelettrelaterade komplikationer och fördröja deras uppkomst hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer, inklusive vid blåscancer (2, 3). Denosumab är en human monoklonal antikropp som genom en principiellt annan verkningsmekanism, blockering av RANK-L, hämmar osteoklastfunktion och sekundärt benresorption. Effekten av intravenösa bisfosfonater och denosmab, som administreras subkutant, är likvärdig med avseende på att minska och fördröja SRE (4). 

Vid behandling med intravenösa bisfosfonater och denosumab bör man beakta risken för utvecklandet av osteonekros i käken. Innan behandlingen påbörjas bör tandstatus kontrolleras och eventuella kirurgiska ingrepp åtgärdas. Dessa patienter får sin tandvård enligt sjukvårdstaxan. Vidare bör patienter som behandlas med intravenösa bisfosfonater eller denosumab substitueras med kalcium och vitaminD för att minimera risk för utveckling av hypokalcemi. 

Referenser

  1. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001;27: 165-176
  2. Zaghloul MS, Boutrus R, El-Hossieny Y et al. A prospective randomized placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer. Int J Clin Oncol 2010;15: 382-389
  3. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100: 2613-21
  4. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29: 1125-32

11.5 Strålbehandling vid metastaserad sjukdom

Palliativ strålbehandling mot urinblåsan kan lindra lokal smärta, smärtsamma trängningar och återkommande blödningar om det finns en kvarvarande tumör i blåsan eller vid återfall. I vissa fall kan passage från njurbäcken till urinblåsa återskapas om tumörobstruktion föreligger i distala uretären. Olika fraktioneringsscheman förekommer. Ett vanligt schema är en totaldos på 21 Gy uppdelad i tre fraktioner om 7 Gy varannan dag. Andra vanliga alternativ är 5 Gy x 5, 4 Gy x 7 och 10 Gy x 3 med en månads mellanrum. Om man vill åstadkomma en tumörkrympande effekt kan dosen 3 Gy till totalt minst 30 Gy övervägas med 3- eller 4-fältsteknik för att minska toxiciteten (ej enkla bak-fram-fält). 

Vidare kan palliativ strålbehandling ges med gott resultat mot skelettmetastaser. Indikationerna är vanligtvis smärta men strålbehandling kan även ges vid frakturrisk och postoperativt efter ortopediska ingrepp vid t.ex. patologiska frakturer och medullakompression. Vid indikationen smärta kan strålbehandlingen ges som en engångsbehandling på 8 Gy med god smärtlindring i över 80 procent av fallen. Man kan också ge fraktionerad behandling med 4 Gy x 5 mot smärta, men stora studier har visat att engångsbehandling ger lika stor smärtlindrande effekt. Fraktionerad strålbehandling ska dock användas vid indikationer på medullakompression, frakturrisk, patologisk fraktur postoperativt eller vid bestrålning av mjukdelskomponenter (1-3). 

Palliativ strålbehandling kan även användas mot andra symtomgivande metastaslokaler, t.ex. hjärn-, lymfkörtel- och mjukdelsmetastaser. 

Referenser

  1. Fletcher A, Choudhury A, Alam N. Metastatic bladder cancer: A review of current management. ISRN Urol 2011;2011: 545241
  2. Vårdprogram Skelettmetastaser, 2009, Onkologiskt Centrum Stockholm - Gotland. 
  3. Lutz S, Berk L, Chang E, et al. Palliative radiotherapy for bonemetastases: An ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiation Oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79: 965-76