MENY

Gällande vårdprogram lungcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-09.

12. Strålbehandling

12.1 Inledning

Lungcancer är en av de större diagnoserna vid våra strålbehandlingsavdelningar. Enligt det nationella lungcancerregistret planerades strålbehandling för omkring 20 % av patienterna med tumörstadium I, ca 50 % vid stadium III och primär palliativ strålbehandling i 10 % vid stadium IV [82].  Kurativt syftande strålbehandling av icke-småcellig lungcancer är indicerad hos medicinskt inoperabla patienter med mindre tumörer samt i kombination med kemoterapi hos patienter med lokalt avancerad sjukdom. Kombinerad radiokemoterapi kan också övervägas hos patienter som genomgått inkomplett tumörresektion. 

Vid småcellig cancer finns indikation för thorakal bestrålning som tillägg till kemoterapi vid begränsad eller lokalt avancerad sjukdom. Profylaktisk hjärnbestrålning (PCI) rekommenderas till patienter som svarat på behandling. Palliativ strålbehandling kan ges till symtomgivande lungtumörer samt till fjärrmetastaser på ett flertal indikationer. 

12.2 Normalvävnadstolerans och biverkningar

Vid kurativt syftande strålbehandling är det av yttersta vikt att ta hänsyn till dosbegränsande normalvävnad. I första hand gäller detta lungvävnad men toleransnivåer för esofagus, ryggmärg och hjärta måste även beaktas. 

Doser över 20 Gy till normal lungvävnad medför risk för permanent lungfunktionsnedsättning. Analys av dos-volymhistogram är central och volymen lunga (båda lungorna minus GTV) som exponeras för 20 Gy eller mer (V20) bör i normalfallet inte överstiga 35 %. Dosgränserna bör dock sättas i relation till patientens totala lungfunktion. Definitiva nedre gränser för lungfunktion inför kurativt syftande radioterapi är svåra att ange. Generellt sätt bör radiokemoterapi rekommenderas restriktivt till patienter med FEV1 <1,0 L/s eller CO-upptag <40 %. 

Pneumonit är en inflammatorisk reaktion i lungvävnad i anslutning till eller inom några månader efter avslutad behandling. Pneumonitreaktionen har en något oklar patofysiologi och osäkert dos-volymberoende. V20 under 35 % och medellungdos under 20 Gy är rimliga gränser för att kunna ge behandling med låg risk för pneumonit [83]. Debut är oftast 3–6 veckor efter behandling, med symtom i form av hosta, feber och dyspné, och kan kompliceras med infektion. Pneumonit behandlas med steroider, t.ex. prednisolon i initialdos 30–50 mg beroende på allvarlighetsgrad, och v.b. antibiotika. Svår pneumonit som kräver syrgasbehandling och sjukhusvård drabbar ca 10 % av patienter som får kurativ radiokemoterapi [84]. Pneumonit med dödlig utgång förekommer men är ovanligt [85].

Lungfibros är den vanligaste senreaktionen efter radioterapi. Variationen i fibrosutveckling är stor. Lungfibros kan förväntas vid högre dosnivåer och utvecklas ibland mer än ett år efter avslutad behandling, även utan föregående pneumonit. För radioterapiorsakad lungfibros finns ingen specifik behandling. 

Akut esofagit uppkommer ofta under pågående behandling och kan ibland, förutom smärta medföra dysfagi och nutritrionsproblem. Ökad risk för betydande esofagit ses vid medeldoser på 34-40 Gy [86] men betydelsefullt för att minska risken anses även att minimera volymen som får hög dos [87], exempelvis eftersträva V60 under 17 % [85].  Behandlingsförslag vid akut esofagit är systemisk smärtlindring och komplettering med lidokain, antacida eller syrahämmande läkemedel. Den akuta esofagiten är övergående. Vid uttalad esofagit bör sondnäring övervägas. Sena biverkningar från esofagus såsom stenos och fistulering är sällsynta [88].

Ryggmärgen har en absolut dosbegränsning där maxdosen skall understiga 50 Gy för att undvika förhöjd risk för tvärsnittslesioner. 

Stråldoser till hjärtat har framför allt betydelse för sena biverkningar. Huvudsakligen har detta beskrivits som ökad hjärtsjuklighet vid sjukdomar med god prognos såsom Mb Hodgkin och vänstersidig lokaliserad bröstcancer [89]. Dos-volym-förhållandena för hjärtpåverkan vid lungcancerbehandling är mindre väl etablerade. Sannolikt kan både låga (V5) och höga doser ha betydelse för hjärtpåverkan, även inom ett par år från strålbehandling [90]. Exempel på dosgränser finns i tabell x. I en nyligen publicerad dosimetristudie var hjärtmedeldos, V5 och V30 ej associerade med skillnad i överlevnad. Istället identifierar man hjärtats bas som ett särskilt känsligt område för stråldoser över 8,5 Gy [91].

Tabell 12.1. Exempel på dosgränser för riskorgan vid strålbehandling med konventionell fraktionering. Dosgräns för medulla prioriteras alltid före targettäckning, medan resterande organ har olika prioritet i relation till target. Dosnivåerna gäller konventionell fraktionering. Vid hypofraktionerad stereotaktisk behandling gäller andra dosbegränsningar. 

 

 

Medulla

D0,03 cm3<48 Gy

PRV medulla

D0,03 cm3<50 Gy

Lungor (båda lungor minus GTV)

V20<35 %

V5<65 %

Dmedel<20 Gy

Lunga kontralateralt

Dmedel<5 Gy

Esofagus

Dmedel<40 Gy

V60 <17 %

D0,5 cm3 <70 Gy

Hjärta

V2510 %

Dmedel<15 Gy

V5<50 %

Alla patienter som förbereds för strålbehandling ska informeras på ett strukturerat, individanpassat sätt, helst både muntligt och skriftligt, om behandlingens syfte, genomförande och biverkningar, gärna tillsammans med närstående.

12.3 Strålbehandling av icke-småcellig lungcancer

12.3.1 Stadium I-II

Standardbehandling för patienter med lokalt begränsad tumörsjukdom i stadium I eller II är kirurgi. De patienter som bedöms som medicinsk inoperabla, har förhöjd operationsrisk eller ej önskar kirurgi, blir aktuella för kurativt syftande strålbehandling. Tidigare genomgick dessa patienter strålbehandling under cirka sex veckor till en totaldos om cirka 60 Gy med konventionell fraktionering. Behandlingsresultaten vad gäller lokal tumörkontroll var avsevärt sämre jämfört med kirurgi och detta tillskrevs den låga totala stråldosen. 

I Sverige har dessa patienter sedan i mitten av 90-talet erbjudits stereotaktisk strålbehandling, SBRT (Stereotactic Body RadioTherapy), som ges under en kort tid med höga fraktionsdoser resulterande i en markant ökad tumörkontroll (88–90 % vid fem år) i publicerade studier [92-98]. De rapporterade biverkningarna är milda. Överlevnadsdata har varit mer svårtolkade eftersom patienterna framför allt dör i icke-cancerrelaterade sjukdomar. Nationellt finns SBRT i alla regioner om än inte på alla strålbehandlingsavdelningar. Den hittills enda publicerade studien som jämför konventionellt fraktionerad strålbehandling och SBRT är den svenska SPACE-studien där det inte var någon skillnad vad gäller effekt men däremot mindre toxicitet och bättre livskvalitet hos dem som fick SBRT. Det var även viss obalans i grupperna vad gäller prognostiska faktorer som kan ha påverkat resultatet [99]. Konventionellt fraktionerad strålbehandling bör inte längre ges till denna grupp.

Olika fraktioneringsmönster har använts internationellt, men i Sverige är det 15 Gy givet i tre fraktioner under en vecka som har använts. Den svenska erfarenheten baseras på användandet av inhomogen dosfördelning där dosen per fraktion i periferin av behandlingsområdet är 15 Gy och dosen centralt kan uppgå till 22 Gy. Tre fraktioner under en veckas tid motsvarar biologiskt doser över 100 Gy givet med konventionell fraktionering. 

Tidigare användes ett stereotaktiskt koordinatsystem för att exakt lokalisera tumören och därigenom var det möjligt att minimera mängden normal lungvävnad när marginalerna omkring tumören kunde göras mindre än vid konventionell behandling. Idag är den tekniken på de flesta ställen ersatt av en kontroll av patient och/eller tumörens position med en DT på behandlingsrummet före varje behandling för att trygga att bestrålningen med höga doser och små marginaler träffar rätt. Tumörer som lämpar sig för denna behandling bör vara lokalt begränsade, perifert belägna och inte ligga nära ett riskorgan (exempelvis esofagus, hjärta, stambronk). Centralt belägna tumörer i lungan kan behandlas med en något lägre fraktionsdos och en fas II studie (HILUS) för centrala tumörer pågår i Sverige med doseringen 7 Gy x 8 till 56 Gy. Den är färdiginkluderad och i väntan på slutlig analys och mer data är det en ofta använd fraktionering. I Europa används ofta 7,5 Gy x 8 för samma grupp, men det finns ingen konsensus kring stråldos vid centrala tumörer och viss försiktighet är påkallad på grund av risk för toxicitet.  Med anledning av de goda resultaten avseende toxicitet och lokal tumörkontroll med SBRT har ett flertal försök gjorts att jämföra SBRT med kirurgi men studierna har ofta haft problem med långsam inklusion och är avbrutna. En poolad analys av data från två studier är publicerad och man ser där att överlevnaden är något bättre för patienter som behandlats med SBRT medan lokal kontroll är lika [100].

Patienter med tumörer som är större än 3 cm (T2) och genomgår kirurgi erbjuds idag adjuvant kemoterapi. Det ter sig rimligt att även inoperabla patienter med T2-tumörer som bedöms tolerera kemoterapi, erbjuds detta efter SBRT. Adjuvant immunterapi efter SBRT är ett alternativ som studeras i den pågående svenska Asteroidstudien. 

12.3.2 Stadium III

Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer utgör en heterogen grupp patienter där kurativ behandling med radiokemoterapi eller i enstaka fall kirurgi kan erbjudas. Patientgruppen utgör drygt 20 % av patienter med nydiagnostiserad lungcancer och således drabbas ca 600 patienter årligen i Sverige. Även om kurativt syftande behandling kan erbjudas en del patienter är prognosen fortfarande dålig där registerdata visar en 2- årsöverlevnad på ca 35 % för gruppen som är tillgänglig för kurativt syftande behandling (PS 0-2) [82]. Patientgruppen är heterogen och spänner från patienter med små primärtumörer (T1) och mediastinal lymfkörtelmetastasering (N2) till patienter med avancerade primärtumörer (T3-T4) där lymfkörtelengagemanget inte nödvändigtvis behöver vara avancerat. Förstahandsvalet för kurativ behandling av patienter med lokalt avancerad lungcancer är radiokemoterapi som idag erbjuds ca hälften av patienterna med lokalt avancerad NSCLC [82]. Patienter med utbredd lokalt avancerad lungcancer där radiokemoterapi inte kan ges pga stora behandlingsvolymer erbjuds palliativ kemoterapi i första hand. 

12.3.2.1 Stadieutredning och dosplaneringsunderlag

Med anledning av patientgruppens heterogenitet är en utförlig stadie- och funktionsutredning viktig inför behandlingsbeslut, som bör fattas på multidisciplinär terapikonferens. Patienter som är kandidater för kurativt syftande behandling skall genomgå en fullständig stadieutredning inkluderande PET-DT och cytologisk verifiering med hjälp av EBUS av misstänkt mediastinal lymfkörtelmetastasering, i de fall där detta har betydelse för behandlingsbeslutet, samt en DT eller MR av hjärnan. 

PET-DT i behandlingsläge är att föredra som planeringsunderlag särskilt vid utbrett mediastinalt engagemang, tumörer med omgivande atelektas [101] eller om mer än 3-4 veckor förflutit sedan den diagnostiska PET/DT undersökningen [102]. Primärtumörens lägesvariation i förhållande till andningscykeln bör beaktas vid alla tumörer inför strålbehandling, särskilt vid perifert belägna tumörer. Kontroll av primärtumörens läge och rörelsemönster vid andning undersöks bäst med 4D DT. Denna metod ger bäst möjligheter till att bestämma primärtumörens lägesvariation och förhållande till omkringliggande riskorgan. Finns inte tekniska möjligheter till 4D DT kan kontroll av primärtumörens lägesvariation genomföras i genomlysning eller genom upprepade DT- kontroller, vilket dock har en sämre precision. 

12.3.2.2 Behandlingsvolymer

Vid strålbehandling rekommenderas idag behandling av känd primärtumörsutbredning och känd lymfkörtelmetastasering enbart. Profylaktisk bestrålning av mediastinala lymfkörtlar rekommenderas ej. På befintligt dosplaneringsunderlag skall således känd primärtumörsutbredning och lymfkörtelmetastasering definieras som gross tumour volume (GTV). En marginal om ca 1 cm skall läggas till GTV för definition av clinical target volume (CTV) inkluderande subklinisk sjukdom. Till CTV läggs en marginal om 0,5 – 1 cm för slumpmässiga och systematiska variationer i samband med upplägg inför behandling för att definierad planning target volume (PTV). Alternativt definieras ett ITV (Internal target volume) utifrån tumörens rörelse på 4D-DT på vilket man lägger till en PTV-marginal, ofta omkring 0,5 cm. Vidare skall total lungvolym för respektive lunga definieras likväl som att hjärta, esofagus och medulla spinalis skall definieras för samtliga patienter. 

12.3.2.3 Behandlingsdos

Strålbehandling har sedan länge utgjort ett alternativ för kurativ behandling av lungcancer. Konventionellt fraktionerad behandling till en slutdos om 60 Gy har utgjort en standard efter en randomiserad RTOG studie där slutdoser om 40, 50 och 60 Gy jämfördes till den högre slutdosens fördel [103]. Således noterades tidigt ett dos responsförhållande där högre slutdos associerades med längre överlevnad. I takt med den snabba utvecklingen av thoraxradiologiska bildgivningstekniker och 3D dosplanering möjliggjordes senare behandling till högre slutdoser. Ett flertal studier visar att det med modern radioterapiteknik går att eskalera dosen ytterligare till 80–90 Gy med acceptabel toxicitet [104-106]. Individualiserad behandling till så hög slutdos som möjligt där slutdosen anges av dos till omgivande riskorgan förefaller genomförbar med modern radioterapiteknik [107] men är ännu ej utvärderad i randomiserade studier. Vid samtidig administrering av cytostatika ökar normalvävnadstoxiciteten, men slutdoser på 74 Gy har beskrivits i fas II-studier [108, 109]. Denna dosnivå är undersökt randomiserat jämfört med 60 Gy i den uppmärksammade studien RTOG 0617 [90]. Gruppen som fick 74 Gy hade sämre behandlingsutfall och ledde till att 60 Gy fortsatt utgör standard på flera håll. Resultaten är dock omdiskuterade och slutdosnivåer om 60 Gy betraktas ofta som otillräckliga och mot bakgrund av publicerade studier får en slutdos om 66–70 Gy anses väldokumenterad och säker även om randomiserade studier som stödjer detta delvis saknas. Den svenska PLANET studien som jämförde konventionell radiokemoterapi mot individualiserad doseskalerad konkomittant radiokemoterapi fick stängas pga toxicitet [110]. Behandling till högre slutdoser än 70 Gy skall betraktas som experimentell och bör inte ordineras utanför kontrollerade studier. 

12.3.2.4 Fraktionering

Förutom doseskalering kan effekten av radioterapi öka genom förändrad fraktionering. Konventionell fraktionering innebär att behandling ges med 2 Gy dagligen motsvarande en dos om 10 Gy per vecka. Genom att öka antalet behandlingsfraktioner (hyperfraktionering) eller förkorta tiden mellan fraktionerna (accelerering) kan effekten av given behandling ökas genom att minska induktionen av DNA-reparation eller repopulation som svar på given behandling. Vid icke-småcellig lungcancer visade den brittiska CHART studien tidigt att en accelererad behandling med 1,5 Gy givet kontinuerligt tre gånger dagligen till en slutdos om 54 Gy gav bättre överlevnad än konventionell behandling med 2 Gy dagligen till slutdos 60 Gy [111]. En tendens till bättre behandlingseffekt har noterats vid hyperfraktionerade behandlingsupplägg [112] men de flesta studier av okonventionellt fraktionerad behandling vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer indikerar att kort behandlingstid snarare än många behandlingsfraktioner är att föredra. En metaanalys från 2012 på 10 studier i huvudsak utförda på 1990-talet fann en liten men signifikant fördel för accelererad eller hyperfraktionerad behandling [113] men bristen på moderna randomiserade studier där kemoterapi ingår gör att evidensen för accelererad behandling idag får betraktas som otillräcklig för att behandlingsprincipen skall kunna rekommenderas utanför kliniska studier. 

12.3.2.5 Kombinationsbehandling med kemoterapi

Vid strålbehandling av lokalt avancerad NSCLC föreligger problem med såväl bristande lokal kontroll som fjärrecidiv och behandlingen har därför kombinerats med sekventiell eller konkomitant cytostatika. För konkomitant radiokemoterapi har olika doseringsscheman för cytostatika använts, från daglig eller veckovis administrering till fulldosbehandling var tredje vecka. Kombinationsscheman med både sekventiell och konkomitant behandling har också använts. Verkningsmekanismen för sekventiell radiokemoterapi anses huvudsakligen vara att minska frekvensen av fjärrmetastser, medan konkomitant radiokemoterapi anses ge en bättre lokal kontroll [114]. 

Värdet av radiokemoterapi vid inoperabel icke småcellig lungcancer är fastställt i flera metaanalyser. I en äldre metaanalys där man huvudsakligen jämförde sekventiell radiokemoterapi med enbart radioterapi [115] rapporteras att risken för död reduceras med 13 % vid kombinationsbehandling (HR 0,87) vilket kan översättas till 4 % absolut överlevnadsvinst vid 2 år. I en metaanalys från the Cochrane collaboration där man huvudsakligen jämförde konkomitant radiokemoterapi med enbart radioterapi visade man att risken för död efter två års uppföljning reducerades med 7 % (RR 0,93) [116]. Slutligen visade en metaanalys, baserad på individuella patientdata, av platinumbaserad konkomitant radiokemoterapi jämfört med enbart radioterapi en minskad risk för död motsvarande 11 % (HR 0,89) vilket kan översättas till 4 % absolut överlevnadsvinst vid två år [117]. Således är överlevnadsvinsten för radiokemoterapi vid inoperabel icke småcellig lungcancer statistiskt signifikant men förhållandevis liten i absoluta tal. Denna vinst förefaller ske till ett pris av ökad risk för biverkningar framförallt i form av pneumonit.

12.3.2.5.1 Sekventiell vs konkomittant radiokemoterapi

I två senare metaanalyser jämfördes sekventiell radiokemoterapi med konkomitant radiokemoterapi [118, 119]. Här noteras att risken för död efter konkomitant radiokemoterapi är signifikant minskad jämfört med sekventiell radiokemoterapi (HR 0,84 respektive HR 0,74). Överlevnadsvinsten med konkomitant radiokemoterapi motsvarade 5,7 % vid 3 år respektive 10 % vid 2 år. Den lokoregionala kontrollen var bättre och någon skillnad i fjärrecidiv kunde ej konstateras. Dessa metaanalyser ger stöd för uppfattningen att konkomitant radiokemoterapi är något bättre än sekventiell behandling. Överlevnadsvinsten sker dock till priset av en ökad risk för symtomgivande esofagit [118]. Någon skillnad i lungtoxicitet kunde inte noteras. Notabelt är dock att metaanalysen huvudsakligen baseras på studier med slutdoser om 66 Gy eller mindre. Studier av doseskalerad accelererad radioterapi i kombination med cytostatika har inte inkluderats i dessa metaanalyser. 

12.3.2.5.2 Val av cytostatika

Vid metastaserande NSCLC är platinumbaserad cytostatikabehandling rutin i klinisk praxis. Även vid radiokemoterapi av lokalt avancerad lungcancer är erfarenheten störst med platinumbaserade regimer. I en tidigare nämnd metaanalys av radiokemoterapi vid lokalt avancerad lungcancer [117] sågs en signifikant överlevnadsvinst med platinuminnehållande behandling (HR 0,87; CI 0,87 – 0,99), medan endast en trend för förbättrad överlevnad noterades vid taxanbaserad radiokemoterapi (HR 0,88; CI 0,73 – 1,06). Dock ingick endast en studie av 216 patienter där taxaninnehållande kemoterapi administrerats. I samma metaanalys jämfördes betydelsen av frekvens av kemoterapiadministrering. Veckovis kemoterapi utföll med signifikant lägre risk för död (HR 0,91; CI 0,84 – 0,98), medan daglig eller månadsvis behandling endas visade en stark trend för överlevnadsvinster (HR 0,95; CI 0,85 – 1,08, respektive HR 0,92; CI 0,83 – 1,02). I samma metaanalys presenterades även två studier om sammanlagt 325 patienter där en direkt jämförelse mellan tät eller gles kemoterapi gjorts [120, 121]. En trend mot bättre överlevnad med tätare administrering av kemoterapi noterades men nådde ej statistisk signifikans (HR 0,91; KI 0,80 – 1,03).  Biologiska behandlingar i kombination med radioterapi är endast sparsamt studerade vid lokalt avancerad lungcancer. Bevacizumab, en monoklonal antikropp mot VEGF, är associerad med en förhöjd risk för transesofageala fistlar vid samtidig administrering med radioterapi [122] och bör inte ges konkomitant med strålbehandling. EGFR- och ALK-inhibitorer är möjliga att administrera tillsammans med strålterapi men effektdata jämfört med radiokemoterapi saknas ännu. Tillägg av immunterapi efter radiokemoterapi förefaller vara en lovande behandlingsstrategi. Ett års adjuvant behandling med PD-L1 hämmaren durvalumab förlänger PFS från 5,6 månader till 18,9 månader [123]och en signifikant förlängning av OS rapporterades nyligen. Adjuvant immunterapi med durvalumab är nu godkänt i Sverige och rekommenderas till alla patienter med ett PD-L1 uttryck >1 %. 

Mot bakgrund av detta och erfarenheterna från metastaserad lungcancer får platinumbaserad kemoterapi betraktas som mest väldokumenterad. Cisplatin i kombination med vinorelbin är mest använt i Sverige och är tillsammans med docetaxel väldokumenterade regimer även i kombination med radioterapi vid lokalt avancerad lungcancer. Pemetrexed är mindre studerat men har i en studie i kombination med cisplatin visat likvärdig effekt som etoposid och cisplatin  men med mindre biverkningar [124].  Vid kontraindikationer för cisplatin kan detta ersättas med karboplatin. Adjuvant immunterapi med durvalumab rekommenderas till patienter med PD-L1 >1 % som inte progredierat under den primära radiokemoterapin.

12.3.2.5.3 Subgruppsanalyser

Subgruppsanalyser av behandlingseffekt har inte varit helt samstämmiga. I tre metaanalyser [115, 117, 118] sågs inga skillnader i effekt för kliniskt stadium, histologi eller funktionsstatus. I den modernare metaanalysen [118] som också baserats på individuella patientdata, analyserades eventuella skillnader i behandlingseffekt beroende på kön, ålder, funktionsstatus, kliniskt stadium och histologi. Inte heller i denna analys noterades någon skillnad i utfall för någon patientgrupp. En signifikant vinst med konkomitant radiokemoterapi observerades således även för patienter äldre än 70 år. Sämre behandlingseffekt rapporteras i enstaka studier för patienter med viktnedgång> 5 %, nedsatt funktionsstatus motsvarande WHO PS 2, manligt kön, ålder> 60 år och stadium IIIB vs. lägre stadier [121, 125, 126] . Sammantaget finns ingen stark evidens för att undanhålla specifika undergrupper av patienter från kurativ radiokemoterapi, baserat på kliniskt tumörstadium, ålder eller funktionsstatus (för gruppen med PS 0–2). Har patienten en kombination av flera negativa prognostiska faktorer som PS 2, viktnedgång samt annan komorbiditet rekommenderas dock inte radiokemoterapi. 

12.3.2.6 Den svenska erfarenheten

Den svenska erfarenheten av kontrollerade prövningar vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer utgörs av tre studier. I RAKET, en randomiserad fas II-studie, jämfördes tre olika koncept för radiokemoterapi: sekventiell radiokemoterapi med accelererad strålbehandling (1,7 Gy x 2 dagl till 64,6 Gy) (arm a), eller två armar med induktionskemoterapi följt av konventionellt fraktionerad konkomitant radiokemoterapi till en slutdos 60 av Gy med daglig (arm b) eller veckovis (arm c) behandling med paklitaxel [127]. Medianöverlevnaden var 17,7 – 20,6 månader utan någon statistiskt signifikant skillnad mellan armarna. I SATELLIT, en mindre fas II-prövning, studerades induktionskemoterapi följt av radiokemoterapi med konventionellt fraktionerad strålbehandling till en slutdos av 68 Gy i kombination med cetuximab [128]. Medianöverlevnaden var 17 månader och toxiciteten mild. I RAKET-studien var tumörstadium IIIB och sämre funktionsstatus negativa prognosmarkörer, medan ålder, kön, histologi och viktnedgång ej utföll som prognostiska faktorer. I SATELLIT-studien föll även viktnedgång ut som negativ prognostisk faktor. PLANET-studien var en randomiserad fas II studie som jämförde konventionell med individuellt doseskalerad radiokemoterapi upp till maximalt 84 Gy. Den avbröts i förtid då en analys av toxiciteten visade på mer biverkningar och högre dödlighet i den doseskalerade armen [110]. 

12.3.2.7 Postoperativ strålbehandling

Postoperativ strålbehandling (PORT – post operative radiotherapy) för radikalt opererade patienter rekommenderas generellt inte. Dock finns det relativt starkt stöd i retrospektiva genomgångar, registerstudier, subgruppsanalyser och meta-analyser för att subgruppen med pN2-sjukdom sannolikt har nytta av tillägg med strålbehandling [129-132]. I väntan på resultat från pågående prospektiva studier behöver man förhålla sig till det och göra en individuell bedömning beroende på faktorer såsom periglandulär växt, multipla stationer eller hög andel patologiska körtlar relaterat till antalet kirurgiskt avlägsnade. Om man bestämmer sig för behandling kan den ges på samma sätt som vid övrig stadium III men med lägre slutdos (54–60 Gy). Targetvolymen bör då innefatta bronkstumpen, involverade stationer, ipsilaterala hilus och lägre paratracheal station (st 10–11 resp st 4), subkarinal station (st 7), och för vänstersidiga tumörer även aortapulmonella fönstret och paraaortalt (st 5 och st 6) [133, 134]. För icke radikalt opererade tumörer finns relativt starkt stöd från retrospektiva studier och registerstudier att överlevnaden förbättras oavsett N-stadium [135, 136] och rekommenderas postoperativ bestrålning enligt samma principer som övrig stadium III för denna grupp. Slutdosen vid R1-resektion (mikroskopisk sjukdom) kan vara något lägre (ex 60 Gy) medan R2-resektioner behandlas sedvanligt. Targetvolymen kan vid perifer R1-R2 och pN0 begränsas till icke radikalt område. Vid pN1 bör bronkstump och ipsilaterala hilus (st 10-11) inkluderas och vid central R1-R2 och/eller pN2 bör targetvolymen innefatta samma områden som för radikalt opererad sjukdom ovan. För samtliga fall av postoperativ strålbehandling bör man göra en postoperativ DT, spirometri och i vissa fall även en postoperativ PET/DT.

12.3.2.8 Preoperativ radiokemoterapi vid stadium IIIA/N2 NSCLC

Flera randomiserade studier har jämfört kirurgi och radiokemoterapi utan visad fördel för kirurgi [137-139]. Det har även gjorts studier där man jämfört preoperativ radiokemoterapi med preoperativ kemoterapi, även här utan vinst för radiokemoterapi [137, 140]. Dessa studier har ofta haft vida inklusionskriterier och är med något undantag utförda innan FDG-PET och MR-hjärna var obligat för stadieindelning. I flera studier har också postoperativ strålbehandling givits vilket har gjort resultaten svårtolkade. Det finns dock klar evidens att preoperativ radiokemoterapi ger högre respons i N2-körtlar jämfört enbart kemoterapi, samt att andelen patienter som kan opereras med R0 resektion ökar [137, 140]. Det finns en metaanalys som konkluderar att det finns N2 patienter som bör erhålla preoperativ radiokemoterapi och därefter genomgå kirurgi [141].

Trimodal behandling är inte något som kan rekommenderas för alla IIIA/N2 patienter. Aktuella patienter ska vara operabla (se preoperativ funktionsbedömning, sektion 9.2, ofta med tillägg av lungscintigrafi, åtminstone för patienter där pulmektomi är aktuellt), ha resektabla primärtumörer (T1-3) och ha ”minimal” N2 sjukdom, dvs singel N2 (<3cm). I Sverige har trimodal behandling framför allt använts i Lund med mycket låg behandlingsrelaterad mortalitet även vid pulmektomier [142] och goda överlevnadsdata för denna selekterade patientgrupp. Preoperativt erhåller patienten 2 Gy x 22–25 mot tumör och engagerade lymfkörtlar (som regel st 7 och st 4R+L) med start i samband med cytostatikakur 2 (platinumdublett). Vid preoperativ behandling av T4N0 ges omkring 2 Gy x 22 mot mediastinala körtelstationer och 2 Gy x 30 mot primärtumör. Radiokemoterapi påverkar ofta gasutbytet negativt och ergospirometri inkl DLCO, lungscintigrafi samt FDG-PET upprepas mot slutet av radioterapin. Under förutsättning att patienter fortsatt är operabel och inte progredierat i sin tumörsjukdom opereras patienten inom ca 4 veckor, innan en eventuell strålpneumonit tillstött. Om tumören mot förmodan progredierat lokalt och inte är resektabel fortsättes radioterapin upp till en slutdos om 60-68Gy.

12.3.3 Rekommendation

För patienter med NSCLC och tumörstadium I – II ej aktuella för kirurgi, ges radioterapi med kurativ intention 

  • Hypofraktionerad radioterapi (SBRT) bör användas i om detta är tekniskt möjligt med hänsyn taget till tumörstorlek och läge. Behandlingen fraktioneras lämpligen med 15 Gy x 3.
  • Adjuvant kemoterapi kan övervägas efter SBRT för patienter med T2-tumör
  • För patienter med NSCLC och tumörstadium III är konkomitant radiokemoterapi vetenskapligt väl underbyggt och den rekommenderade behandlingen. Behovet av ytterligare kliniska studier för att besvara grundläggande frågor om slutdos, fraktioneringsmönster och val av cytostatikaregim är dock fortsatt stort.
    Med stöd av befintlig vetenskaplig dokumentation och svensk klinisk erfarenhet rekommenderas:
  • Konventionellt fraktionerad strålbehandling med 2 Gy dagligen till en slutdos om 66-70 Gy
  • Konkomittant cytostatikabehandling med cisplatin i kombination med vinorelbin eller docetaxel doserat som maximalt tolererad dos givet var tredje vecka. Lämpligen ges en cykel innan start av radioterapi och två cykler under pågående strålbehandling 
  • Adjuvant immunterapi med durvalumab bör övervägas till patienter med ett PD-L1 uttyck överstigande 1 % som inte progredierat på primär radiokemoterapi. Behandlingen ges till progress, oacceptabel toxicitet eller högst i 12 månader.  

12.4 Strålbehandling av småcellig lungcancer

Småcellig lungcancer (SCLC) är en kemosensitiv sjukdom och cytostatikabehandling är basen för behandling. Tillägg av thorakal bestrålning ökar chansen till långtidsöverlevnad vid lokaliserad eller lokalt avancerad sjukdom. Profylaktisk helhjärnsbestrålning har givit överlevnadsvinster vid alla stadier av SCLC.

Tidigare indelades småcellig lungcancer i begränsad (limited; LD) och utbredd (extensive; ED) sjukdom. I den gällande TNM-klassifikationen, som skall tillämpas även vid SCLC, motsvarar detta i stort sett stadium I-III respektive stadium IV.

12.4.1 Stadium I-III (begränsad sjukdom, LD)

Cytostatika med platinum och etoposid i 4 cykler är standardbehandling. I en metaanalys publicerad 1992 gav tillägg av thorakal strålbehandling en överlevnadsvinst motsvarande 5 % vid 3 år [143], huvudsakligen genom att frekvensen av lokoregionala recidiv minskar. 

12.4.1.1 Timing

Radiokemoterapi kan ges konkomitant (cytostatika och strålbehandling samtidigt), sekventiellt (induktionskemoterapi följt av strålbehandling) eller alternerande. Bäst resultat har uppnåtts om strålbehandlingen ges tidigt i förloppet och konkomitant med cytostatika. Ett sådant behandlingsupplägg har även teoretiska fördelar med tidig sterilisering av potentiellt kemoresistenta tumörceller, undvikande av kemoterapiutlöst accelererad repopulation av tumörceller, samt utnyttjande av den radiosensiterande effekten av kemoterapin. I en metaanalys från 2004 såg man 5 % ökad 2-årsöverlevnad om strålbehandlingen inleddes senast 6 veckor efter kemoterapistart [144]. 

12.4.1.2 Stråldos

Det finns två publicerade randomiserade studier som har jämfört två dosnivåer [145-147]. Coy jämförde två förhållandevis låga doser, 25 och 37 Gy. Den högre dosen gav bättre överlevnad, ett dos-respons samband kunde visas. Den andra studien, CONVERT, jämförde 45 Gy med accelererad fraktionering med 66 Gy givet konventionellt, och man kunde inte se någon effektskillnad. Ytterligare en studie pågår som jämför 45 Gy på tre veckor med 70 Gy på 7 veckor (RTOG 0538). Dosen bör vara i intervallet 45 till 60 Gy, och 45 Gy givet med 1,5 Gy två gånger per dag är den mest accepterade standardregimen.

12.4.1.3 Fraktionering

Då SCLC ofta är en snabbt prolifererande tumör finns teoretiska fördelar med accelererad stråldosfraktionering. En randomiserad studie visade en ökning av 5-årsöverlevnaden motsvarande 10 % när strålbehandling till 45 Gy gavs med 1,5 Gy två gånger dagligen på tre veckor jämfört med samma totaldos given på fem veckor med en daglig fraktion [148]. Vid den accelererade behandlingen såg man dock en ökning av akut esofagit> grad 2 från 11 % till 27 %. En retrospektiv genomgång av 80 svenska patienter som fått 45 eller 60 Gy med accelererad fraktionering visade ingen skillnad i toxicitet [149]. En norsk studie har jämfört 1,5 Gy två gånger per dag till 45 Gy på 3 veckor med 2,8 Gy dagligen till 42 Gy på tre veckor [150]. Den accelererade armen gav längre medianöverlevnad och fler kompletta remissioner och det var ingen skillnad i toxicitet. Den pågående skandinaviska studien THORA jämför accelererad fraktionering till 45 Gy med 60 Gy.

12.4.1.4 Behandlingsvolym

Om tumörutbredningen har krympt av induktionskemoterapin kan strålbehandlingsvolymen anpassas så att aktuell tumörvolym bestrålas med erforderlig marginal. Detta gäller särskilt ut mot lungparenkym, medan dokumenterade lymfkörtelmetastaser bör inkluderas även om avsevärd minskning skett. I Sverige behandlas i allmänhet inte elektiva volymer längre men internationellt finns ingen klar konsensus huruvida de ska inkluderas [151]. Vad gäller definition av exakta behandlingsvolymer och marginaler hänvisas till avsnittet om icke-småcellig lungcancerstadium III ovan. 

12.4.1.5 Profylaktisk helhjärnsbestrålning (PCI)

Incidensen av hjärnmetastaser vid SCLC är mycket hög, vid stadium I-III >50 % vid 2 år utan profylaktisk behandling. En metaanalys vid begränsad sjukdom som publicerades 1999 visade en överlevnadsvinst motsvarande 5,4 % vid tre år med tillägg av PCI hos patienter som uppnått komplett eller näst intill komplett tumörremission [152]. PCI bör ej ges konkomitant med kemoterapi då risken för neurokognitiva biverkningar ökar. PCI rekommenderas till patienter i god partiell eller komplett tumörremission efter genomförd radiokemoterapi. För äldre patienter (> 80 år) eller patienter med cerebrovaskulär sjukdom finns en ökad biverkningsrisk, och man kan här välja att avstå från PCI. En stor randomiserad studie har undersökt två dosnivåer, 25 Gy i 10 fraktioner eller 36 Gy i 18–24 fraktioner [153]. Man fann ingen signifikant skillnad i överlevnad varför den lägre dosnivån rekommenderades. I Sverige har dosen 30 Gy i 15 fraktioner använts mest vilket ger en motsvarande biologisk effekt. 

12.4.2 Stadium IV (utbredd sjukdom, ED)

Standardbehandling är liksom vid begränsad sjukdom platinumbaserad kemoterapi (se avsnitt om Cytostatikabehandling). Thorakal strålbehandling har huvudsakligen givits i palliativt syfte.

12.4.2.1 Konsoliderande thorakal radioterapi

Patienter med spridd sjukdom som uppnått komplett remission distalt och god partiell eller komplett remission lokalt randomiserades i en studie till thorakal radioterapi eller uppföljning [154]. Den strålbehandlade gruppen hade signifikant längre 5-årsöverlevnad, 9,1 % mot 3,7 %. En modernare större fas III studie randomiserades patienter med något svar på kemoterapi till thorakal bestrålning till 30 Gy eller uppföljning [155]. Det var ingen skillnad avseende 1-års- överlevnad (primärt effektmått), däremot var 2-års överlevnad och lokal kontroll signifikant bättre i strålbehandlingsgruppen. Bäst effekt hade de med kvarvarande tumör i thorax efter kemoterapin. För patienter i utvalda fall där man också planerar PCI kan tillägg av thorakal bestrålning vara rimligt, i så fall till cirka 30 Gy i 10 fraktioner.

12.4.2.2 PCI

En stor randomiserad studie har visar en överlevnadsvinst hos patienter med utbredd sjukdom som fått PCI efter respons på kemoterapi [156]. Majoriteten av patienterna i denna studie fick en kortare fraktionering, 20 Gy i fem fraktioner, vilket är rimligt att använda i denna situation. Hos patienter med längre förväntad överlevnad kan 30 Gy givet på 15 fraktioner övervägas. I en randomiserad japansk studie där man använde MR vid inklusion och därefter systematiskt vid uppföljning kunde man inte se någon överlevnadsvinst med PCI [157]. 

12.4.3 Rekommendation

Med den befintliga vetenskapliga bakgrunden och med svensk klinisk erfarenhet i beaktande rekomenderas för stadium I-III:

  • Hyperfraktionerad accelererad strålbehandling med 1,5 Gy 2 ggr dagligen till en slutdos om 45–60 Gy 
  • Konkomittant cytostatikabehandling med platinum i kombination med etoposidgivet var tredje vecka.  Lämpligen ges en kur innan start av radioterapioch två kurer under pågående strålbehandling och minst en kur efteråt.
  • Profylaktisk hjärnbestrålning 2 Gy per fraktion till en slutdos 30 Gyalternativt 2,5 Gy till slutdos 25 Gy efter genomförd radiokemoterapi vid PR eller CR.

 

För stadium IV rekommenderas vid respons på kemoterapi:

  • Profylaktisk hjärnbestrålning med 4 Gy per fraktion till slutdos 20 Gy alternativt aktiv uppföljning med MRT hjärna var tredje månad.
  • Konsoliderande thorakal bestrålning till ca 30 Gy.

12.5 Palliativ strålbehandling

12.5.1 Primärtumör

Vid avancerad lungcancer ger thorakal strålbehandling god palliativ effekt på ett flertal symptom som hemoptys, hosta, smärta och vena cava superior-syndrom. I de flesta fall blir mer än hälften av patienterna signifikant förbättrade. Det finns ett flertal randomiserade studier som jämfört olika dosnivåer och som även studerat symtomlindring och livskvalitet [158]. Behandlingen kan ges med ett fåtal fraktioner, exempelvis 8 Gy x 2 eller med fler fraktioner till en något högre totaldos, exempelvis 30–39 Gy med 3 Gy per fraktion. Den högre dosnivån förefaller ge en viss överlevnadsvinst på kort sikt till ett pris av något högre frekvens av måttlig esophagit (ca 15–20 %). Symtompalliationen är jämförbar vid olika dosnivåer. Palliativ strålbehandling är enligt Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för lungcancer en högprioriterad behandling som är underanvänd i Sverige. 

Hos vissa patienter med enstaka metastaslokaler och mycket bra svar på kemoterapi kan tillägg av radioterapi övervägas. Individualiserat utnyttjande av sådana behandlingsmöjligheter kan förklara att man i en stor randomiserad studie (612 patienter) av palliativ kemoterapi såg en 5-årsöverlevnad hos 3 % av patienterna [159]. I Sverige pågår MARS-studien som undersöker huruvida tillägg av palliativ strålterapi mot primärtumören efter första linjens cytostatika kan förbättra livskvaliteten.

Rekommendation

För palliativ strålbehandling av symtomgivande primärtumör rekommenderas:

  • För patienter med gott allmäntillstånd rekommenderas palliativ strålbehandling med 3 Gy per fraktion till en slutdos om ca 36 Gy.
  • För patienter med påverkat allmäntillstånd eller stor extrathorakal tumörbörda och symtomgivande primärtumör rekommenderas i första hand behandling med 4 Gy per fraktion till en slutdos om 20 Gy.

 

12.5.2 Endoluminal strålbehandling (brachyterapi)

Lokal strålbehandling som levereras via behandlingskateter i luftvägarna nedsatt via bronkoskopi kan ha en god effekt vid hemoptys, hotande stenos och andra tumörrelaterade lokala problem. Metoden väljs företrädesvis hos patienter som tidigare fått extern strålbehandling eller inte förväntas tåla sådan. Det finns en randomiserad studie som jämför endoluminal och extern strålbehandling, där den senare metoden hade något bättre effekt [160]. Endoluminal behandling ges i lokalbedövning eller kort narkos i 1–3 fraktioner och ca 7-21 Gy i totaldos. Metoden är tillgänglig vid flertalet universitetssjukhus. 

12.5.3 Fjärrmetastaser

Symtomgivande hjärnmetastaser är vanligt förekommande både vid icke- småcellig och småcellig lungcancer. Palliativ strålbehandling har ofta en god symptomlindrande effekt, men påverkar sannolikt ej överlevnaden. Behandlingen kan ges med en kort fraktionering, exempelvis 4 Gy x 5, men 3 Gy x 10 är också ofta använt. Patienter med påverkat allmäntillstånd, hög ålder och många metastaser har sämre effekt av behandlingen. Man kan identifiera olika riskklasser och delvis förutsäga behandlingseffekt. Föreligger en solitär eller ett fåtal metastaser med högst 3 cm i diameter bör behandling ges med stereotaktisk teknik som har bättre effekt och mindre toxicitet än helhjärnsbestrålning. Sådan behandling kan ges med så kallad gammakniv eller linjäraccelerator och erbjuds på ett flertal sjukhus i Sverige. 

Smärtande skelettmetastaser kan behandlas med en engångsfraktion om ca 8 Gy med god effekt. Finns neurologisk påverkan, frakturrisk eller risk för spinal kompression bör behandlingen fraktioneras mer för att uppnå bättre tumörkrympning, Här kan en totaldos om 20 Gy fördelat 4–5 fraktioner rekommenderas. 

Andra metastaser som kan vara aktuella för strålbehandling är körtelpaket på halsen eller i axiller, hudmetastaser, symtomgivande binjuremetastaser eller enstaka levermetastaser, i de senare fallen kan stereotaktisk teknik övervägas. Stereotaktisk strålbehandling används även vid behandling av oligometastatisk sjukdom.