Gällande vårdprogram levercellscancer

Reviderad version 2015-06-16

7. Kategorisering av tumören

7.1 Sammanfattning av staging

  • Vid HCC krävs för adekvat prognostisk värdering och staging att hänsyn tas till tumörutbredning, leverfunktion och allmäntillstånd.
  • Tumörutbredningen beskrivs med storlek och antal samt förekomst av vaskulär invasion eller extrahepatisk spridning i enlighet med TNM-systemet, vilket används i registret.
  • DT av thorax samt DT eller MRT av buken bör genomföras för att diagnostisera eventuell extrahepatisk tumör och kunna ta ställning till behandling.
  • Leverfunktionen beskrivs med hjälp av Child-Pugh-skalan.
  • Allmäntillståndet anges som ”performance status” enligt ECOG.
  • Staging enligt BCLC är mest validerad, men en modifierad version av själva behandlingsalgoritmen med mer liberala behandlingskriterier används i Sverige.

7.2 Histopatologisk diagnostik och hantering av preparat

7.2.1 Sammanfattning av histopatologisk diagnostik av HCC

  • Förutom radiologiska metoder baseras diagnostiken av HCC på histopatologisk undersökning av biopsimaterial och operationspreparat.
  • Den histopatologiska undersökningen är avgörande för tumörkategorisering 
  • Vid histologisk undersökning av biopsimaterial från oklar leverfokalitet är kompletterande immunhistokemisk metodik ofta en förutsättning för att fastställa diagnos och utesluta diagnostiska alternativ. 
  • Den histologiska bedömningen av leverbiopsier med frågeställning HCC kräver en specialkunnig patolog och bör om möjligt centraliseras regionalt. 

Ett syfte är att uppnå en likartad histopatologisk rapportering av fynden vid leverbiopsi och leverresektion, för att möjliggöra jämförelse av klinisk praxis och utfall vid olika centra i Sverige. Ett likartat rapporteringsförfarande är önskvärt för att ge prognostisk information till kliniker och patienter, välja potentiella patienter för framtida studier av adjuvant behandling, generera korrekta data för cancerregistrering och epidemiologi, tillåta korrelation av resektat med preoperativ bildanalys och möjliggöra jämförelse av kirurgisk praxis vid olika kliniker. 

Faktorer som bestämmer prognosen och möjligheten för kurativ behandling vid HCC är: storlek, differentieringsgrad, kärlinväxt av tumören, metastaser till regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser. Spridning av HCC sker via portavensystemet (intrahepatisk) och levervenerna. Intrahepatisk venös disseminering kan vara omöjlig att skilja från multifokala tumörer. Lymfo-vaskulär spridning är också möjlig. 

7.2.2 Leverbiopsi

Ange indikation för provtagningen och i tillämpliga fall resultatet av leverprover, virusserologi, autoantikroppar, DT/ultraljud/MRT med mera. Nålbiopsierna bör vara minst 2 cm långa (fixeras i buffrad 4 % formaldehyd). Vid frågeställningen tumör eller oklar fokalitet bör minst två biopsier tas, en från fokaliteten och en från en förväntat tumörfri del av levern.

7.2.3 Hantera prover hos patologen

Längden på biopsin mäts. Tumörfrågeställningar bedöms lämpligen först i HTX-eosin innan specialfärgningar och immunhistokemi beställs. I utlåtandet beskrivs grundstruktur och bedömning av fibrosstadium, och eventuell inflammation. Dessa graderas enligt Batts och Ludwig eller Ishak et al., vid kronisk hepatit [142, 143]. Det är viktigt att utesluta eller verifiera om cirros föreligger inför ställningstagande till operation.

Tabell 5. PAD-svaret bör innehålla:

  • Biopsilängd, färg, ev. fragmentering.
  • Förekomst av fokal och perifokal vävnad.
  • Morfologisk beskrivning av fokalitet.
  • Resultat av ev. special- och immunhistokemiska färgningar.
  • Bedömning av icke-tumoröst leverparenkym.
  • Histopatologisk diagnos av fokalitet alternativt diskussion om sannolika differentialdiagnoser.   

För detaljerad information om histologin vid olika leversjukdomar hänvisas till Patologföreningens KVAST-dokument.

7.2.4 Histopatologisk undersökning av kirurgiska leverresektat och pTNM-klassificering

Grunden för pTNM av HCC är en noggrann utskärningsrutin (se tabell 6) och att relevanta parametrar fastställs vid den histopatologiska undersökningen och tydligt redovisas i PAD-utlåtandet (se tabell 7). Parametrar som avgör pTNM-klassificeringen vid HCC är största tumörstorlek (< eller > 5 cm), antal tumörhärdar (singulär eller multipla), förekomst av kärlinväxt (mikroskopisk och makroskopisk) samt eventuell invasion i närliggande organ (förutom gallblåsa) eller perforation av visceralt peritoneum (tabell 9). En singulär tumör, oberoende av storlek och utan påvisbar kärlinväxt, klassas som pT1-tumör och vid påvisad kärlinväxt (mikroskopisk såväl som makroskopisk) som lägst pT2. Multipla tumörer där ingen överstiger 5 cm i diameter stadieindelas även som pT2. Således kan även mikroskopisk intravasal tumörväxt påverka pT-stadium (tabell 9).

Tabell 6. Utskärningsanvisningar för kirurgiska leverpreparat

  • Väg och mät preparatet i tre dimensioner och om möjligt fotodokumentera. 
  • Notera eventuella suturmärkningar.
  • Måla kirurgisk resektionsrand och kapsel/perihepatisk vävnadsyta.
  • Skär igenom preparatet med cirka 0,5 cm tjocka snitt. Notera eventuell makroskopisk cirros och kärlinväxt. Mät tumörer (notera satelliter) och ange relation/avstånd till kapsel respektive resektionsränder (RR).
  • Tag bitar från tumör(er), RR samt makroskopiskt icke-tumorös levervävnad. Var noggrann med att ange relationen och minsta avstånd (i mm) till RR i beskrivningen. Tag bitar från eventuell RR av gallgång/kärl.
  • Använd gärna storsnitt som underlättar bedömningen av radikalitet.
  • Om inget tumörsuspekt område identifieras, tag representativa bitar från hela resektatet.

 

Tabell 7. Checklista för PAD-utlåtande av kirurgiska leverpreparat

  • Typ av resektat (t.ex. hemihepatektomi)
  • Tumörstorlek och antal identifierade tumörer 
  • Differentiering (grading) och histologiskt växtsätt
  • Minsta marginal (i mm) till resektionsytan
  • Genomväxt av leverkapsel, engagemang av intilliggande strukturer (som gallblåsa)
  • Makro- och mikrovaskulär kärlinvasion (portaven eller leverven)
  • Associerad cirros/fibros med eller utan dysplasi och annan leverpatologi (t.ex. hemokromatos, steatos)
  • Antal lymfkörtlar med cancer/antal undersökta pTNM

7.2.5 Mikroskopiska mönster och differentieringsgrader av HCC

Majoriteten av HCC har ett monomorft mönster men i en minoritet kan differentialdiagnostiken vara svår och immunhistokemi vara till hjälp. I tabell 8 redovisas användbara immunmarkörer [144, 145].

Huvudkaraktäristika för HCC är dess likhet med levervävnad och avsaknad av portazoner. Det finns flera olika histologiska mönster som trabekulära, pseudoglandulära och solida varianter. Hepatoida, klarcelliga och pleomorfa celltyper förekommer också. 

Fibrolamellär HCC förekommer hos barn och yngre vuxna och har histologiska och cytologiska särdrag och anses prognostiskt mer gynnsam.

Vad gäller differentieringsgrad som har prognostisk betydelse ([146, 147] kan i klinisk rutin en tregradig skala användas som baseras på cyto-arkitekturella mönster där lägst differentierat tumörområde avgör tumörens differentieringsgrad (högt, medelhögt eller lågt differentierad). HCC där tumörcellerna är så hepatocytlika att differentialdiagnostiken riktas mot dysplastiska noduli och adenom, klassas som högt differentierade. HCC som inte visar tydlig hepatocellulär karaktär klassas som lågt differentierade (se tabell 8 för hepatocellulära immunmarkörer).       

HCC är ofta heterogena vilket gör bedömningen av differentieringsgrad osäker i biopsimaterialet. De flesta HCC är till dominerande del medelhögt differentierade. Högt differentierad HCC förekommer oftast i tumörer < 2 cm (tidig HCC, se avsnitt 7.2.7.3). I de flesta tumörer > 3 cm förekommer högt differentierad komponent endast i tumörens periferi. 

Det finns ett morfologiskt spektrum mellan HCC och intrahepatiskt kolangiokarcinom som speglar att en betydande del av dessa tumörer har sitt ursprung från gemensamma progenitorceller. Medelhögt till lågt differentierad HCC med CK19-positivitet men som inte har morfologiska drag av kolangiokarcinom (HCC av s.k. progenitortyp) verkar ha sämre prognos (148)(Roskams T, 2006). Tumörer som visar blanddrag (”mixed”) av HCC och kolangiokarcinom TNM-indelas som intrahepatiska kolangiokarcinom enligt TNM-7. 

Immunhistokemi är till stor hjälp vid differentialdiagnostik mot primär lever-gallgångscancer [145]. Den normala levercellen innehåller keratinparet 8 och 18. Gallgångsepitel innehåller paren 7 och 19 samt 8 och 18. Som grund rekommenderas infärgning för CK7, CK19 och CK20. Denna undersökning kan kompletteras enligt tabell 8 på basen av histologi samt tillgänglig klinisk information.

Tabell 8. Immunhistokemiska markörer för primär levercancer och för metastaser till levern

Tumörtyp/            primaritet

Antikroppar/     utfall Kommentar
HCC

Hepato-cytantigen, AFP (positivt i cirka 1/3 av HCC), glypican-3 (positivt i cirka ¾ av HCC), polyklonalt CEA och CD10 för canaliculär infärgning).

Negativ hepato-cytantigen och AFP utesluter inte HCC. Positivitet för glypican-3 (Anatelli F et al 2008) är ett starkt stöd för HCC.

Fibrolamellär HCC

Hepato-cytantigen, CK18, CK7.

 

Övre gastrointestinal-kanalens/gallgång/ pankreas

CK7/CK19, CK20 (ofta negativ), Maspin (ofta positiv), CA19-9, mCEA.

HCC kan uttrycka CK7 i cirka 5–10 %.

Kolorektal tumör

CK20,   CK7(-), CDX2.

 
Lunga

TTF-1 oftast positiv, CK7. 

Positiv TTF-1 talar för ursprung i lunga men negativ utesluter det inte.

Bröst

ER, GCDFP15  CK7, PGR, Her2/neu.

 
Prostata PSA/PSAP  

Neuroendokrin tumör

CD56, NSE, kromogranin A, synapto-fysin.

 

 

7.2.6 Vaskulär invasion

Förekomst av vaskulär invasion är en viktig prognostisk faktor. Vid HCC är även mikrovaskulär invasion en parameter som påverkar pT-stadium. Det är dock ofta svårt eller omöjligt att avgöra om smärre tumörfoci runt huvudtumören representerar mikrovaskulär invasion eller inte. Vaskulär invasion kan misstänkas om tumörfoci ses inom en portazon på platsen för en portaven eller vid satelliter nära huvudtumören. Här kan man använda specialfärgningar för att påvisa kärlkomponenter som antikroppar för endotel (CD34) och kärlvägg (t.ex. glatt muskelactin, caldesmon eller elastinfärgning) för att bekräfta misstanke om intravasal tumörväxt. Satelllitnoduli har definierats som mikroskopiska noduli av HCC som separeras från huvudtumören av ett mellanliggande skikt av icke-tumoröst leverparenkym [149]. Såväl satelliter som intrahepatisk kärlinvasion där den enskilda tumören inte är mer än 5 cm medför att tumören klassas som pT2.

 

7.2.7 Differentialdiagnostik

7.2.7.1 Att skilja på levercellsadenom och högt differentierad HCC

Det kan vara mycket svårt eller omöjligt att på en leverbiopsi skilja mellan adenom och högt differentierad HCC. Följande karaktäristika utmärker HCC och förekommer inte i adenom:

  • Trabekelformationer tjockare än två cellager
  • Infiltration genom tumörkapseln eller att det växt ut icke-neoplastisk levervävnad (tunglika projektioner)
  • Mitoser (dock sällsynta även i HCC)
  • CD34 påvisar kraftig sinusoidal kapillärisering vid HCC. Ki-67 (Mib-1) färgar en del kärnor i HCC ”hot spots” men visar ingen eller mycket sparsam färgning i adenom.

Senare studier delar in adenomen beroende på rutin- och immunhistokemiska kriterier, och man har visat att adenom med betacatenin-mutation har risk för malign transformation [150].

7.2.7.2 Diagnostik av premaligna nodulära förändringar och utveckling till HCC

Bildövervakning av patienter med hög risk för att utveckla HCC har lett till upptäckt av ett ökande antal små nodulära förändringar hos patienter med cirros eller kronisk hepatit. Av dessa noduli (de < 1 cm) är en del benigna. Andra är maligna eller med malign potential och de kräver histologisk diagnostik för optimal klinisk handläggning om inte de radiologiska fynden är karaktäristiska för HCC. Så är ofta inte fallet med de mindre förändringarna, varför riktad leverbiopsi rekommenderas i oklara fall. 

Precancerösa noduli omfattar makroskopiska och mikroskopiska förändringar. Mikroskopiska förändringar < 1 mm i storlek klassificeras som dysplastiska foci, antingen stor- eller småcelliga. De storcelliga har mindre risk för cancerutveckling [151]. Makroskopiska premaligna lesioner motsvaras av noduli > 1 mm i storlek (ofta i klinisk vardag 5–10 mm) och kallas dysplastiska noduli (DNs). De utmärks av celldysplasi men uppfyller inte definitiva kriterier för malignitet. De subklassificeras som låggradiga (LGDNs) och höggradiga (HGDNs). 

7.2.7.3 Tidig HCC (”Small well-differentiated HCC of vaguely nodular type”)

Diagnosen tidig HCC ställs inte enbart på det cytoarkitektuella mönstret (atypi, cellträngsel, trabekeltjocklek, pseudoglandulärt mönster) utan också med stöd av retikelfärgning och immunfärgning med CK7 och CK19 för att bedöma stromainvasion [152]. Om duktuliproliferation påvisas är det inte fråga om tumörinvasion utan duktulär reaktion. CD34 visualiserar kapillärisering av sinusoiderna, och färgning för glatt muskulatur påvisar artärer som inte är förbundna med gallgångar som i en portazon i normal levervävnad (”unpaired arteries”). Dessa ”unpaired arteries” återspeglar neoangiogenes och är den mikroskopiska motsvarigheten till hypervaskulariseringen med ”wash-out” i portavenös fas i kontrastförstärkta bilder. Immunhistokemiska markörer för malign transformation, främst glypican-3 men även heat-shock protein 70 och glutaminsyntetas är stöd i diagnostiken [153].

Det stora antalet kriterier för att särskilja olika premaligna och tidigt maligna lesioner försvårar en allomfattande metod att ställa en säker diagnos. Stor vikt läggs vid stromainvasion, men att bedöma detta kräver erfarenhet och stromainvasionen kan vara fokal och förbises lätt i en leverbiopsi. De generella malignitetstecknen mitotisk aktivitet och cellulär atypi finns inte i någon högre grad i högt differentierad HCC. Avsaknad av en ”layered structure” som finns i övriga gastrointestinal-trakten försvårar ytterligare bedömningen av invasiv växt i tidig HCC.

7.3 Primära levertumörer ska klassificeras enligt TNM

Tabell 9. (På histopatologisk klassificering läggs p till framför TNM)

TNM, version 7

Kriterier
T0

Ingen påvisad primärtumör.

T1

Singulär oavsett storlek, inget kärl- eller gallvägsengagemang.

T2

Singulär med kärlinvasion eller multipla < 5 cm.

T3a

Multipla tumörer > 5 cm.

T3b

Singulär tumör eller multipla tumörer oavsett storlek som engagerar en större porta- eller leverven.

T4

Tumör(er) med direkt invasion i närliggande organ förutom gallblåsa eller med perforation av viscerala peritoneum.

Tx

Utbredning kan ej fastställas.

 

Regionala lymfkörtlar (N)

  • NX  Regionala lymfkörtlar ej bedömda 
  • N0   Inga regionala lymfkörtelmetastaser
  • N1   Regionala lymfkörtlar involverade 

 

Radikalitet* kan anges enligt:

  • R0   Makro- och mikroskopiskt radikala
  • R1   Mikroskopiskt icke-radikala
  • R2   Makroskopiskt icke-radikala (vanligen kirurgisk bedömning)

*Det finns inte tillräcklig evidens i litteraturen för att avgöra vad som utgör adekvat excisionsmarginal. Tills vidare rekommenderas ett avstånd till resektionsytan på 1 mm eller mer för att excisionen ska bedömas som radikal. Avståndet till närmaste resektionsytan bör anges i mm.

7.4 Staging vid HCC

Värdet av en stadieindelning ligger i att kunna prognostisera, välja behandling och utvärdera resultat. Vid HCC måste tre frågor klarläggas innan beslut kan tas:

  • tumörutbredning (tumördiameter, antal foci, kärlinvasion, metastaser)
  • allmäntillstånd (samsjuklighet, ”performance status”)
  • leverfunktion och förekomst av portal hypertension (albumin, INR, bilirubin, ascites, encefalopati).

Prognosen påverkas också av patientens initiala svar på behandlingen.

7.4.1 Tumörutbredning

Tumördiametern har i flera studier visat sig vara en viktig prognostisk faktor vid HCC. Detta förklaras till stor del av en korrelation mellan tumördiametern och förekomsten av mikrovaskulär invasion. Både största tumördiameter och total tumördiameter (summan av varje enskild tumörs största tumördiameter) anses ha betydelse. En prognostiskt gynnsam undergrupp representeras av singulära små tumörer < 2 cm. Dessa kallas i BCLC-klassifikationen för ”mycket tidig HCC”, en gräns som finns i TNM-system från UNOS och Japan.

Antalet tumörer tillräknas ett visst prognostiskt värde, men tros ha mindre betydelse då multipla små foci kan uppkomma simultant i en tumörbenägen cirroslever, vilket ibland påvisas” en passant” i leverexplantat. Antalet tumörer kan ibland vara svårbedömt på grund av att det exempelvis finns satelliter.

Förekomst av vaskulär invasion signalerar avancerad tumörsjukdom. Förmågan att invadera porta- eller levervener sammanhänger med förmågan att metastasera, och makroskopisk vaskulär invasion kontraindicerar levertransplantation. Betydelsen av makrovaskulär invasion när det gäller andra behandlingsalternativ är mer oklar. Mikrovaskulär invasion är ett histopatologiskt fynd som innebär en negativ prognostisk faktor. Riktlinjer saknas dock för hur mikrovaskulär invasion ska påverka behandlingsvalet. I obduktionsstudier sågs makroskopisk vaskulär invasion hos 40 %, och mikroskopisk vaskulär invasion hos 55 %, medan. gallvägsinvasion var ovanligt (3–4 %) [154, 155]

Fjärrmetastaser: Enligt obduktionsstudier [154] sågs metastaser framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett. I övriga organ sågs metastaser framför allt i binjurar, men även som peritoneal carcinos. Därför bör man genomföra DT av thorax samt DT eller MRT av buken för att utesluta extrahepatisk tumör och kunna ta ställning till olika behandlingsalternativ.

Cancerregistret fordrar att en tumör klassificeras med TNM enligt UICC/AJCC-riktlinjer. För närvarande används version 7 (tabell 9).

7.4.2 Allmäntillstånd

Allmäntillstånd och samsjuklighet kan avgöra behandlingsmöjligheterna. Allmäntillstånd (”performance status”) används därför också i vissa stagingsystem, som BCLC, vilket klassificerar både tidiga och avancerade stadier av HCC, kopplat till en rekommenderad behandling. För en standardiserad beskrivning av allmäntillståndet rekommenderas ECOG-/WHO-skalan (tabell 10).

För en standardiserad värdering av samsjukligheten hos patienter som ska genomgå kirurgi, rekommenderas ASA-systemet (American Society of Anesthesiologists klassifikationssystem (tabell 11). 

Tabell 10. Allmäntillstånd enligt ECOG/WHO 

Grad

Allmäntillstånd enligt ECOG/WHO

0

Klarar all normal aktivitet utan begränsning.

1

Klarar inte fysiskt krävande aktivitet men är uppegående och klarar lättare arbete.

2

Är uppegående och kan sköta sig själv men klarar inte att arbeta. Är uppe och i rörelse mer än 50 % av dygnets vakna timmar.

3

Kan endast delvis sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol mer än 50 % av dygnets vakna timmar.

4

Klarar inte någonting. Kan inte sköta sig själv. Är bunden till säng eller stol.

5 Död.

 

7.4.3 Samsjuklighet enligt ASA

Tabell 11. Samsjuklighet enligt ASA

ASA Samsjuklighet
1

En i övrigt frisk patient.

2

En patient med lindrig systemsjukdom.

3

En patient med allvarligt systemsjukdom.

4

En patient med svår systemsjukdom, som utgör ett ständigt hot mot livet.

5

En moribund patient, som inte förväntas överleva utan operationen.

7.4.4 Leverfunktion

7.4.4.1 Child-(Turcotte-)Pugh (CTP) 

För att värdera leverfunktion vid underliggande leversjukdom, används olika skattningsskalor, varibland Child-Turcotte-Pugh (CTP) skalan är vanligast. Child-Pugh delar in leverfunktionsnedsättningen i tre svårighetsgrader: A, B och C.

CTP är ett trubbigt instrument vid tidiga stadier av leverfunktionsnedsättning, och för att ta ställning till resektionskirurgi kan kompletterande information behövas. Tyvärr saknas enkla valida metoder, även om hyperbilirubinemi, portatryck och indocyaningrön-tester används. 

Tabell 12. Child-Pugh-skalan

Parameter                                  Poäng
  1 2 3

Bilirubin umol/l

< 35 35-51 > 51
PK < 1,7 1,7-2,2 > 2,2

Albumin g/l

> 35 28-35 < 28

Ascites

Ingen

Lättbehandlad

Måttlig/svår

Encefalopatigrad

Ingen

1 och 2 3 och 4

Child-Pugh A: 5–6 poäng

Child-Pugh B: 7–9 poäng

Child-Pugh C: > 9 poäng

 

7.4.4.2 Poängbedömning av ascites enligt CTP

    1. Kliniskt ingen ascites (kan finnas mindre mängd på ultraljud), inget behov av ascitesbehandling.
    2. Ascites som kan kontrolleras med saltrestriktion och diuretika.
    3. Refraktär ascites som kräver upprepade tappningar/TIPS (transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt).

7.4.4.3 Gradering av encefalopati enligt CTP 

    1. Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändring.
    2. Uttalad slöhet, sömnig men kontaktbar vid stimulering.
    3. Stuporös, men kontaktbar vid stimulering.
    4. Koma, okontaktbar vid smärtstimulering. Kramper kan förekomma.

7.4.4.4 MELD-skalan (Model Endstage Liver Disease) 

MELD-skalan användes ursprungligen för att ta ställning till transhepatisk intraportal shunt (TIPS,) men har visat sig ha prognostisk betydelse och används för att prioritera patienter på väntelistan inför levertransplantation. MELD väger in bilirubin, protrombintid (INR) och kreatinin i en formel

7.4.4.5 Tumörmarkörer och andra prognostiska faktorer 

Alfafetoprotein (AFP) är den mest använda tumörmarkören vid HCC. AFP är ett glycoprotein som uttrycks på embryonala karcinom och HCC. Då AFP har dålig sensitivitet (65 %) och inte heller är helt specifikt (82 %) vid cut-off på 10,9 ng/ml (kan bl.a. vara förhöjt vid ICC), rekommenderas det därför inte för diagnos. Däremot kan AFP vara en prognostisk faktor och kan ibland användas som en del i behandlingsutvärderingen.

Behandlingsrespons används som prognostisk faktor vid andra cancerformer och har på senare år även föreslagits som urvalsinstrument inför transplantation. Problemet vid HCC är dock att det saknas enhetliga kriterier för att bedöma responsen.  

Andra faktorer som i olika studier beskrivits korrelera med överlevnad vid HCC är differentieringsgrad, växtsätt, ålder, förekomst av cirros, underliggande leversjukdom samt förekomst av diabetes och obesitas. 

7.4.5 Stagingsystem vid HCC

Finessen med att använda stagingsystem är att kunna förutsäga prognos och välja lämplig behandling, samt att kunna jämföra behandlingsresultat mellan olika metoder och centra. För många cancertyper är TNM-systemet det mest använda och validerade staginginstrumentet. För HCC finns flera olika versioner: UICC, som används i svenska leverkirurgiregistret, UNOS, den amerikanska varianten, och ytterligare ett i Japan. Gemensamt för dessa är att ingen hänsyn tas till leverfunktionen, vilken för de här patienterna ofta kan vara direkt avgörande både för prognos och behandlingsmöjlighet. 

Okuda var det första stagingsystemet som kombinerade parametrar för både tumörsjukdom och leverfunktion. Det beskrevs 1985, då de flesta patienter diagnostiserades i avancerade stadier, och visade sig dåligt på att identifiera patienter med potentiellt botbara tumörer [154-156] CLIP togs fram för att förbättra stratifieringen av tidiga stadier och allmäntillstånd [155-158]. Flera länder utarbetade egna system, till exempel JIS i Japan och CUPI i Kina som kombinerar leverfunktionsparametrar med TNM, och GRETCH i Frankrike [159-161].

BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) som kom 1999 är ett validerat stagingsystem [69, 158, 162-165] som värderar tumörutbredning, leverfunktion och allmäntillstånd. BCLC är också en behandlingsalgoritm, där. BCLC delar in patienterna i fem grupper, varav grupp 0 och A är potentiellt botbara, grupp B och C lämpar sig för aktiv palliativ behandling, medan grupp D endast kan ges symtomlindrande behandling [165]

I Sverige används BCLC-principen, men där vi utvidgar behandlingsrekommendationer enligt nedan: 

  • för levertransplantation används UCSF-kriterier i stället för Milanokriterierna
  • inför resektion mäts inte portatryck överallt; patienter som bedöms resektabla/operabla accepteras om inte transplantation är aktuell
  • för TACE accepteras patienter med ECOG 1
  • för sorafenib accepteras patienter med ECOG 1 och Child-Pugh 7 poäng
  • patienter med Child-Pugh C är naturligtvis möjliga att levertransplantera förutsatt att tumörbördan är inom vedertagna kriterier samt att eventuell samsjuklighet inte är ett hinder.
En svensk modifierad behandlingsalgoritm

En svensk modifierad behandlingsalgoritm har utarbetats (figur 3). 

    1. Inför leverresektion värderas ev. portal hypertension genom indirekta tecken, t.ex. varicer vid gastroskopi och ibland portatrycksmätning.
    2. Levertransplantation
    3. Radiofrekvensablation eller andra lokala ablationsmetoder (ffa vid tumör < 3 cm och Child-Pugh A–B)
    4. Transarteriell kemoembolisering (eller liknande)
    5. University of California San Francisco (1 tumör < 6,5 cm eller max 3 tumörer < 4,5 cm, total diameter max 8 cm)

Sålunda är BCLC-staging användbart för att kunna jämföra resultat i studier och internationellt, medan den modifierade algoritmen ger mer korrekta riktlinjer för behandling i Sverige. Det finns dock alltid undantag, varför enskilda fall alltid ska bedömas och diskuteras utifrån sina individuella förutsättningar vid en multidisciplinär konferens. 

7.5 Behandlingsutvärdering

7.5.1 Radiologiskt svar enligt mRECIST 

HCC skiljer sig från många andra tumörformer i svaret på behandling. Efter såväl antiangiogenetisk behandling som TACE, och i viss mån efter lokalablativa åtgärder, ser man sällan regress av tumördiametern. I stället ses nekros av delar av tumören. EASL har sedan 2000 en utvärderingsmodell som tar hänsyn till detta, vilket vidareutvecklats i mRECIST. Man mäter då den viabla tumören – den vaskulariserade delen. Utvärderingen med mRECIST är i första hand framtagen för kliniska studier, men då man kunnat påvisa sambandet med överlevnad och behandlingseffekt (TTP, time to progression) finns anledning att även i klinisk vardag känna till de grundläggande utvärderingskriterierna [72].

Som targetlesioner räknas max fem lesioner, högst två per organ. Targetlesionen ska vara minst 1 cm i längsta diameter, välavgränsad och hypervaskulär med ”wash-out”. 

Malign portatrombos räknas som icke-välavgränsad lesion. Tillkomst av sådan definieras som progress. Ascites och pleuravätska räknas bara som tumörprogress om cytologi visar maligna celler.

Tabell 13. Definition av radiologiskt svar enligt mRECIST

   

Komplett regress

Komplett regress av arteriell uppladdning i tidigare diagnosticerad HCC. 

Partiell regress

Summan av targetdiametrar minskar med minst 30 %.

Stabil sjukdom

Inte tillräcklig minskning eller ökning för att klassas som progressiv sjukdom eller partiell respons.

Progressiv sjukdom

Summan av targetdiametrar ökar med minst 20 %, utifrån undersökningen med den minsta sjukdomsutbredningen. Nya lesioner räknas som progress under förutsättning att de är minst 1 cm och har ett typiskt laddnings-mönster alternativt växer minst 1 cm under uppföljningen. Malign portatrombos räknas som progress.